Hipotalamo-hipofizer hedef organ aksları ve Diabetes İnsipidus Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı

Hipotalamik hormonlar ve hipofiz fonksiyonlarına etkileri Hipotalamus FSH ve LH Büyüme Hormonu TSH Prolaktin ACTH Ön Hipofiz

Büyüme Hormonu UYARI: Egzersiz, stres, açlık, uyku Hipotalamus Hipofiz BH Karaciğer ve diğer hücreler

Prolaktin UYARI: Emzirme, stres, uyku Hipotalamus Hipofiz Östrojenler Meme dokusu ve diğer hücreler

Hipotalamo-hipofizer-tiroid aksı UYARI Hipotalamus Hipofiz Tiroid

Hipotalamo-hipofizer-adrenal aks UYARI: Stres Hipotalamus Hipofiz Adrenal Kortizol

Hipotalamo-hipofizer-gonadal aks Hipotalamus Hipotalamus Hipofiz Hipofiz Testis Over Leydig h Sertoli h İnhibin Östradiol Testosteron İnhibin

Arka hipofiz hormonları UYARI: Plazma ozmolalitesinde artma UYARI: Emzirme, serviksin gerilmesi Hipotalamus Hipotalamus Hipofiz Hipofiz Oksitosin Plazma ozmolalitesinde azalma Meme bezi ve uterusun cevabı

Arginin vazopressin Ozmoregülasyon ve sıvı dengesi ile ilişkili. Ozmolalitedeki % 1’ lik artış AVP salgılanmasını uyarır. Serum ozmolalitesi 292 mOsm/kg (N: 287 mOsm/kg ) üzerinde ise susama mekanizması harekete geçer.

AVP salınımı - Plazma ozmolalitesi - Hemodinamik değişiklikler (%10 kayıp) - Çeşitli fizyolojik koşullar (bulantı, intrasellüler hipoglisemi, akut hipoksi, asidoz, postür vs) -Birçok ilaç ve maddeden etkilenir. AVP, etkisini V1, V2, V3 (V1b)’e bağlanarak gösterir. -V1 reseptörleri: Damar düz kasları, karaciğer, trombositler Uyarılma ile vazokonstrüksiyon, glikojenoliz, trombosit agregasyonu olur -V3 reseptörleri: Hipofiz ön lobunda ACTH salgılayan hücrelerde. Bu reseptörlerin vazopressin ile aktivasyonu ACTH salgılanmasını artırır. -V2 reseptörleri: Böbrek distal tübüllerinde ve toplayıcı kanal hücrelerinde .

Diabetes İnsipidus Yetersiz AVP sekresyonu (santral veya nörojenik) ya da AVP’ye renal cevabın yetersizliği sonucu (nefrojenik) gelişir Poliüri-polidipsi ve hipotonik idrar çıkımıyla ortaya çıkan bir hastalıktır Santral Dİ her iki cinsde eşit oranda ve her yaşta görülür; komplet form, parsiyal forma göre daha nadirdir İdrar ozmolalitesi <250 mosmol/kg

POLİÜRİ Günlük idrar miktarının 2,5-3 litreden fazla olmasıdır. Ozmotik poliüride idrar dansitesi 1010 civarındadır ve idrar erimiş maddelerden zengindir. Su poliürisinde idrar dansitesi 1010’un altındadır ve su erimiş içeriğe oranla daha fazladır.

DM-Glikozüri KBY (kompanse dönem) ABY (poliürik faz) OSMOTİK POLİÜRİ SU POLİÜRİSİ DM-Glikozüri KBY (kompanse dönem) ABY (poliürik faz) Diüretik kullanımı Diabetes insipidus Ağır metaller Amfoterisin Metoksifluoran Hiperkalsemi Hipokalemi Esansiyel polidipsi

Polidipsi ve Hipotonik Poliürinin Etyolojik Nedenleri Santral (Nörojenik) Diabetes İnsipidus -Konjenital= Konjenital malformasyonlar; otozomal dominant: AVP-nörofizin gen mutasyonları -İlaç/toksinlere bağlı= Etanol, difenilhidantoin, yılan ısırması -Granülomatoz= Histiyositozis, sarkoidoz -Neoplastik= Kranyofaringioma, meningioma, germinoma, hipofiz tümörleri veya metastazları -İnfeksiyöz= Menenjit, ensefalit -İnflamatuvar/otoimmun= Lenfositik infundibulonörohipofizit -Travma= Beyin cerrahisi sonrası, sap kesisi -Vasküler= Serebral hemoraji veya infarkt Artmış AVP Metabolizması -Gebelik Primer Polidipsi -Psikojenik= Şizofreni -Dipsojenik= Susama hissi eşiğinin düşmesi, santral Dİ’a benzer lezyonların varlığı Nefrojenik Diabetes İnsipidus -Konjenital= X’e bağlı ressesif: AVP V2 reseptör gen mutasyonları; otozomal ressesif: Akuaporin-2 su kanalları gen mutasyonları -İlaçlara bağlı= Demeklosiklin, lityum, sisplatin, metoksifluran -Hiperkalsemi -Hipokalemi -İnfiltratif lezyonlar= Sarkoidoz, amiloidoz -Vasküler= Orak hücreli anemi Osmoreseptör disfonksiyonu -Granülomatoz= Histiositozis, sarkoidoz -Neoplastik= Kranyofaringioma, pinealoma, meningioma, metastazlar -Vasküler= Ön kominikan arter anevrizması/ligasyonu, intrahipotalamik hemoraji -Diğer= Hidrosefalus, travma ventriküler/suprasellar kist, dejeneratif hastalıklar, idiyopatik

Klinik Bulgular Poliüri >3 L/g, Polidipsi ve Susama Noktüri ve Nokturnal Enürezis Hipernatremik Dehidratasyon Anoreksi, Konstipasyon Hipertermi, Terlemede azalma Altta yatan hastalığa bağlı semptomlar

Komplikasyonlar Hipernatremik dehidratasyon Nörolojik sekel Büyüme geriliği Hidronefroz (aşırı idrar çıkımına bağlı)

Teşhis İyi bir hikaye ve fizik muayene, İdrarda dansite, sodyum, ozmolalite, Serum elektrolitleri, plazma ozmolalitesi, 24 saatlik idrar miktarı, Su kısıtlama testi, Desmopressin testi.

Hastanın, - serum sodyumu > 145 mmol/L, - idrar sodyumu < 20 mmol/L, - plazma ozmolalitesi > 295 mOsm/kg - idrar ozmolalitesi < 300 mOsm/kg ise Dİ var demektir. Desmopressin (DDAVP- AVP analoğu) testi yapılır. Cevap varsa santral Dİ, yoksa nefrojenik Dİ söz konusu demektir. Etyolojiye yönelik hipofiz, hipotalamus MR, BT, hipofiz hormonları da bakılmalıdır.

Hipofiz-hipotalamus cerrahisini takiben de akut başlangıçlı geçici veya kalıcı Dİ gelişebilir. Cerrahiyi takiben üç fazlı bir durum gözlenir: Cerrahiden hemen sonra Dİ gelişir ve birkaç gün sürebilir. Bunu ani bir antidiürez atağı izler. Bu 2-14 gün sürebilir. Hasarlı arka hipofizden depo AVP salınmasına bağlıdır. Dikkat edilmezse hiponatremiye yol açar. Nörohipofizdeki kalıcı hasara bağlı kalıcı Dİ gelişebilir.

Su Kısıtlama Testi Yapılışı Kısıtlamanın başlangıç süresi Dİ’un ciddiyetine bağlıdır; rutinde hastadan akşam yemeği sonrasında ağızdan hiçbir şey almaması söylenirken daha ciddi poliüri ve polidipsisi olan vakalarda bu uzun bir süre olacağı için su kısıtlamasına sabahın erken saatinde (06.00) başlanmalıdır Saat başı hasta tartılır, kan basıncı ve nabzı ölçülür, idrar hacmi ve ozmolalitesine bakılır; iki saatte bir serum sodyum konsantrasyonu ve ozmolalitesi ölçülür Vücut ağırlığının %3’ünün kaybında, hastada ortostatik hipotansiyon bulguları oluştuğunda, idrar ozmolalitesi plato yaptığında (peş peşe en az 3 ölçümde %10’dan az değişim gösterdiğinde) veya serum sodyumu >145 mmol/L olduğunda test sonlandırılmalıdır Plazma ozmolalitesi yükseldiğinde, özellikle 300 mOsm/kg H2O üzerine çıktığında plazma AVP düzeyi ölçülmelidir Eğer serum sodyum düzeyi <146 mmol/L veya plazma ozmolalitesi <300 mOsm/kg H2O ise, bu hedef değerlere ulaşmak için hipertonik salin infuzyonu (%3 NaCl, 1-2 saatte 0.1 ml/kg/dk şeklinde verilir) düşünülebilir AVP (5 ü) veya dDAVP (1 µg) sc yapılır ve idrar ozmolalitesi ile hacmi, 2 ssat daha takip edilir

Su Kısıtlama Testi Yorumlanması AVP/dDAVP sonrası idrar konsantrasyonunun >%50 artışı nörojenik Dİ ile, idrar konsantrasyonundaki artışın <%10 olması ise nefrojenik Dİ veya primer polidipsi ile uyumludur AVP sonrası idrar ozmolalitesi %10-50 arasında artanlarda ve nefrojenik Dİ ile primer polidipsi arasında ayırıcı tanıya gidiş için en iyi yöntem dehidratasyon periyodunu takiben ölçülen plazma AVP düzeylerini kullanmak ve/veya bazal koşullarda hipertonik salin infüzyonu yaparak plazma AVP düzeyleri ile idrar ozmolalitesi arasındaki ilişkiye bakmaktır

SUSUZLUK TESTİNİN YORUMU İdrar ozmolalitesi (mosm/kg) Dehidratasyondan Desmopressinden Tanı sonra sonra > 750 > 750 Normal < 300 > 750 SDİ < 300 < 300 NDİ 300-750 < 750 Parsiyel SDİ, NDİ, PP SDİ : Santral Diabetes İnsipidus NDİ : Nefrojenik Diabetes İnsipidus PP : Primer Polidipsi

POLİÜRİK SENDROMLARDA TANI TESTLERİ Nörojenik Dİ Nefrojenik Psikojenik polidipsi Plazma ozmolalitesi Yüksek Düşük İdrar ozmolalitesi Susuzluk testinde idrar ozmolalitesi Değişiklik yok Yükselir AVP sonrası idrar ozmolalitesi Plazma AVP Normal veya Yüksek

Diabetes İnsipidusda Tedavi Amaç, noktüri olmaksızın normal sosyal yaşantıya fırsat veren, normal günlük idrar çıkışıyla giden normal su dengesinin sağlanması. Desmopressin (Minirin, Desmovital) (Ampul, Nazal solusyon, Nazal sprey) Nazal sprey: başlama : 5 µg gece, 5 -20 µg/gün 1-2 dozda Oral tablet: 0.1 mg tablet = 2.5- 5 µg nazal sprey başlama : 0.05 mg, 0.1 -0.8 mg / gün bölünmüş doz (en yüksek 1.2 mg/g) Diğer ilaçlar: Klorpropamid, Karbamazepin , Klofibrat, Tiyazid diuretik veya NSAİD Nefrojenik diabetes insipidusda: Diüretikler (hidroklorotiazid), indometazin, amilorid

Santral DI Desmopresin asetat: Vazopresinin sentetik analoğu – Nazal sprey: 1 puff: 10 μg – Oral tablet: 0.1 mg Nefrojenik DI – Tuz kısıtlaması – Diüretik kullanımı – Kısmi duyarlılığı olanlarda yüksek dozlarda desmopresin asetat

Uygunsuz ADH Sendromu (SIADH) • Plazma hipoozmolalitesine (<280 mOsm/kg) rağmen idrar osmolalitesinin beklenenden yüksek olması (>100 mOsm/ kg) ve yüksek ADH düzeyi ile karakterize tablodur • Hasta övolemiktir • Renal, adrenal ve tiroid yetmezliğinin ekarte edilmiş olması gereklidir

Uygunsuz ADH Sendromunda Etiyoloji • Malign akciğer tümörleri (Bronkojenik Ca) • Benign akciğer hastalıkları (Tüberküloz) • Duodenum, pankreas, beyin, prostat, timus kanserleri • SSS travma ve enfeksiyonları • İlaçlar (Klofibrat, klorpropamid, tiyazid, karbamazepin) • Endokrin hastalıklar (adrenal ytm, hipotiroidi,ön hipofiz hastalıkları) • HIV enfeksiyonu

-Urine less than maximally dilute SIADH is best defined by the classic Bartter Schwartz criteria -Hyponatremia with corresponding hypo-osmolality -Continued renal excretion of sodium (urine sodium concentration≥40 mmol/L is consistent with SIADH) -Urine less than maximally dilute -Absence of clinical evidence of volume depletion -Absence of other causes of hyponatremia -Correction of hyponatremia by fluid restriction

Altta yatan hastalığın tedavisi esastır • Sıvı kısıtlaması • Diüretik tdv (Furosemid) • Diğer – Hipertonik salin (%3) solüsyonu – Demoklosiklin – Lityum karbonat