Primer Ovaryan Yetersizlik Dr. Mehmet SAKINCI Akdeniz Üniversitesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD

Tanı Kriterleri < 40 yaş , ≥4 ay amenore, FSH 1 ay ara ile iki ölçümde >40 IU/L saptanması

Tanı konduktan yıllar sonra bile klinik tablo spontan olarak geri dönebilmektedir. %15-50’sinde ovulasyon, %5-10’unda spontan gebelik görülebilmektedir. Bu nedenle prematür ovarian failure, erken menopoz gibi terimler kullanılmamalıdır.

İatrojenik-indüklenmiş POY: cerrahi, radyoterapi, kemoterapi gibi iatrojenik etkenler nedeniyle Spontan POY: Kendiliğinden ve çoğu kez sebebi belli olmadan

Fonksiyonel Sınıflandırma Ovaryan foliküllerin tükenmesi Ovaryan folikül disfonksiyonu Kendiliğinden Azalmış Rezerve - Saf (46XY) gonadal dysgenesis - Thymic hypo/aplasia - Idiopathic Hızlanmış Atrezi - X-related (Turner synd) - FMR-1 gene mutation - Galactosemia - Toxins - Iatrogenic - Viral oophoritis - Ataxia telangiectasia - Idiopathic (%75-90) Steroidojenik enzime kusurları - 17  hidroksilaz eksikliği - 17-20 desmolaz eksikliği - Aromataz eksikliği Otoimmün - Lenfositik ooforit - Gonadotropin reseptör antikorları? Reseptör ve iletim defektleri - Anormal gonadotropin reseptörü - Anormal G protein sinyali Spesifik genetik kusurlar - Blepharophimosis-epicantus-ptosis sendromu - BMP 15 mutasyonu İdiopatik - Rezistan over sendromu The aetiology of POI is very diverse, including iatrogenic causes, infections, chromosomal and genetic causes. However, in the majority of cases no cause can be identified. These cases are therefore referred to as ‘idiopathic POI’, i.e. Karyotypically normal women with early follicular depletion. 18.09.2018 Nelson et al. Endocrinol Metab Clin North Am. 2003;32(3):613-37

Sıklık Yirmi yaş altında 10.000’de bir 30 yaş altında 1000’de bir 35 yaş altı 250’de bir 40 yaş altı 100’de bir

Etiyoloji İdiopatik: Çoğunun altında yatan neden henüz saptanamamış bile olsa genetik faktörlerdir. (%60-90) Genetik sebepler: karyotipik anomaliler, tek gen mutasyonları, X kromozom anormallikleri, kompleks multifaktoriyel poligenik faktörler. Ailesel yatkınlık (%20-25) Otoimmünite : %10-20

Klinik Bulgular Amenore (primer, sekonder amenore olabilir, çoğunlukla oligomenoreiktirler) Bu nedenle tanıları gecikebilmektedir. [Oligomenorenin diğer nedenleri ön planda düşünüldüğünden] Vakaların %25’i 5 yıl sonunda tanı alıyor Hipoestrojenizm bulguları ve menopozal semptomlar (vazomotor semptomlar, ürogenital atrofi) Psikiyatrik problemler Seksüel disfonksiyon Menopozun uzun dönem risklerinde artış (osteoporoz, kardiovasküler riskler, Alzheimer) İnfertilite

%15-50’sinde ovulasyon, %5-10’unda spontan gebelik görülebilmektedir. %4-31’inde aile öyküsü vardır. (Anne ve kız kardeş menopoz yaşı). İkizlerde beraber görülme sıklığı %30-50 Hastaların yaklaşık %20’sinde otoimmünite vardır. %25’inde otoimmün tiroidit-hipotiroidi, %4’ünde adrenal yetersizlik, %2.5’inde diabet vardır. %3.2’sinde asemptomatik otoimmün adrenal yetersizlik vardır. Anti-adrenal ve anti-21 hidroksilaz antikorları ölçülmesi gerekiyor. Bu antikolar pozitif gelirse hastanın %50 klinik adrenal yetersizlik geliştirme riski vardır. Bu yüzden bu hastalara yıllık ACTH stimülasyon testi yapmak gerekir.

Otoimmün polyglandüler sendromu olan hastaların %60’ında primer ovaryan yetersizlik vardır. Özellikle tip 1 ve tip 2 ile birlikteliği daha fazla. Steroid tedavisi bu olgularda fayda sağlayabilir. Türkiye’den yapılan çalışmalarda; primer ovaryan yetersizlik olgularının %50-72’sinde antitiroid antikorları pozitif bulunmuştur. Primer amenoreli olgularda %50, sekonder amenoresi olan olgularda %13 karyotip anomalisi vardır. En çok X kromozomu anomalileri (monozomy, mozaik, trisomi, delesyon, translokasyon…)

Hastaya Yaklaşım Öykü Aile öyküsü Laboratuar : FSH, LH, E2, sT4, TSH, Prolaktin Eğer FSH yüksekse tekrarlanmalı! Ek olarak: AMH, İnhibin B Otoantikorlar ve otoimmun poliglandüler sendrom (APS) açısından inceleme sT4, TSH, Tiroid otoantikorları (antitiroglobulin, antiTPO) 21-hidroksilaz enzimine karşı otoantikorlar (diğer antiadrenal antikorlar) Açlık kortizol düzeyi AKŞ/Açlık İnsülin Kalsiyum, Fosfor Ovaryan biyopsi ve Ovaryan antikorları çalışmanın bir faydası yok

Hastaya Yaklaşım Kromozom analizi Karyotip (Başlangıç yaşının ileri olması veya önceden çocuğu olması kromozom anomalisini ekarte ettirmez, bu yüzden hastaların hepsine yapılması lazım) FMR1 gen mutasyonu ( Ailede POY / Frajil X öyküsü, mental retardasyon )

Frajil X mental retardasyon 1 (FMR1): %6 Üçlü CGG tekrarları 41-55 orta… Primer Ovaryan Yetersizlik riskini arttırır? 55-200 premutasyon…FXPOI (primer ovaryan yetersizlik) FXTAS (tremor-ataxia sendromu)… >200 Tam mutasyon… Frajil X sendromu İzole spontan 46XX primer ovaryan yetersizliğin %2’si Ailesel spontan 46XX primer ovaryan yetersizliğin %14’ü

Otoimmün Lenfositik Ooforit “%4” Luteinize kistler içeren belirgin olarak büyümüş overler (PCOS benzeri fakat androjen eksik) Teka’da yoğun lenfositik infiltrasyon Primordial foliküller korunur İlk olarak Addison Hastlığı ile birlikte tanımlandı Tipik olarak (bazan yıllar sonra), Addison Hastalığı gelişir. Fertil Steril 2005 Bakolov et all Autoimmunity was first postulated as a cause of primary hypogonadism when it was noted that some women with adrenal insufficiency also had ovarian insufficiency. These women include many with the type I and type II syndromes of polyglandular autoimmune failure, which are associated with autoantibodies to multiple endocrine and other organs. There is strong histologic evidence that premature ovarian failure, when it occurs in association with adrenal autoimmunity, is a specific entity mediated by an intense lymphocytic infiltration of thecal cells. In this disorder, primordial follicles are spared, so theoretically ovarian function might be restored if a safe and effective immunosuppressive regimen could be developed. The frequency of autoimmune POF among women with primary hypogonadism who do not have coexisting adrenal failure is not known.

Otoimmün Lenfositik Ooforit Adrenal korteks otoantikorları Otoimmün poliendokrinopati sendrom tip 1’in bir parçası olarak görülebilir Primordial foliküller korunur Reversible olduğu düşünülebilir. Steroid hormon salan hücre otoimmünitesi over ve adrenal 18.09.2018

Hasta ile İletişim Hastaya durumunun menopozdan farklı olduğu, yumurtalık aktivitesinin (%15-50) ve gebeliğin (%5-10) mümkün olabileceği açıklanmalıdır. Erken menopoz değil, primer ovaryan yetersizlik denilmelidir. Hastayla yüzyüze görüşülmeli, yeterli vakit ayrılmalı, duygudurumuna dikkat edilmeli, gerekirse psikiyatri, endokrin ve genetik bölümlerine konsülte edilmeli

Tedavi Siklik HRT: Semptomların düzelmesi [vazomotor semptomlar ve ürogenital atrofi semptomları] ve kemik mineral yoğunluğunun-kemik gücünün korunmasını sağlar, kardiyovasküler profilakside rolü olabilir. Doğal menopozun ortalama yaşı olan 50 yaşına kadar hormon tedavisi devam ettirilmelidir. Transdermal veya oral verilebilir Kontrasepsiyon sağlamaz, gebe kalınırsa kesilir

Turner sendromlulara 12 yaşında tek başına düşük doz estrojen 2 yıllığına verilir. Meme gelişiminin optimize edilmesi ve normal fizyolojinin taklidi için tek başına verilir. Sonra siklik HRT Growth hormon başlanır. Turner sendromunda da oosit donasyonu ve gebelik olabilir. Ama kardiak komplikasyonlardan dolayı gebelikleri riskli (aort koarktasyonu ve diseksiyonu)

Takip Hormonal değerlendirme, tiroid ve adrenal otoantikorları, diabet taramaları yıllık takip edilmeli Adrenal otoantikorlar pozitif ise yıllık ACTH stimulasyon testi yapılmalı 2 yılda bir KMD yapılmalı (Panay N, 2009)

İnfertilite Tedavisi Oosit donasyonu Siklik HRT DHEA Ovulasyon indüksiyonu öncesinde veya sırasında estrojen, KOK, steroid kullanımı, GnRH agonist veya antagonist kullanımı Otoimmün olgularda kortikosteroid tedavisi

Gelecekteki Yaklaşımlar Spesifik LH inhibitörü Karyotipi normal spontan primer ovaryan yetersizliği olan hastaların %75’inde overlerinde potansiyel olarak fonksiyon görebilecek folliküller vardır. foliküler dönemde kronik olarak yüksek seyreden LH dominant folikül başta olmak üzere foliküllerde uygunsuz luteinizasyona yol açmaktadır. Uygunsuz luteinizasyon ovulasyonu bozmaktadır. Gonadotropin reseptör duyarlılaştırıcısı Nelson et al. Fertil Steril. 2010 October ; 94(5): 1769–1774.

Sabrınız için Teşekkürler