Metabolik Hastalıklara Yaklaşım Doç Dr. F. Tuba Eminoğlu Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD Metabolizma Hastalıkları BD 1

SUNUŞ PLANI Tanım ve sıklık Ne zaman metabolik hastalık düşünmeliyiz? Sınıflama Tanı ? Tedavi ? Tanım ve sıklık Ne zaman metabolik hastalık düşünmeliyiz? Sınıflama Klinik ve laboratuar bulguları Ayırıcı tanı, vaka örnekleri Metabolik tetkikler Tedavi Prognoz ? 2

Doğumsal Metabolizma Hastalıkları Bu hastalıklar ilk kez 1908 yılında Garrod tarafından tanımlanmıştır Tek tek ele alındığında her biri nadir gibi görünürlerse de, hepsi birlikte değerlendirildiğinde önemli bir grup oluştururlar 3

A X Gen Enzim B C G1 E2 G2 E3 (C3) G3 E1 E4 G4 Substrat A Gen Enzim B C D E X G1 E2 G2 E3 (C3) G3 E1 E4 G4 Kalıtsal metabolik hastalık modeli 1- Gerekli spesifik son ürün üretilemez Bozuk enzimin göstergesi olan prekürsörler birikir, toksik etki gösterebilirler Normal alterne yollarda aktivite artar normal metabolitler artar 4 4

Doğumsal Metabolizma Hastalıkları Ülkemizde akraba evliliği ve doğum oranı yüksek Genelde 1:10 000 sıklıkla görülen fenilketonüri ülkemizde 1:3000-4000, 1:60000 sıklıkla görülen biotinidaz eksikliği 1:11000 Vakaların birçoğuna tanı konulamamakta 5

Metabolik Hastalıkların Tanısı Neden Güçtür? İlk olarak benzer tablo yaratan ve daha sık gözlenen patolojilerin düşünülmesi Kalıtsal hastalıkların doğumu takiben bulgu vereceğinin düşünülmesi Tanı için metabolik yolaklarla ilgili geniş bilgiye ihtiyaç olduğunun düşünülmesi Otopsi bulgularıda genellikle nonspesifik olması

Metabolik hastalıkların ortaya çıkış şekilleri YD döneminde akut semptom ve bulgularla Daha geç olarak akut veya tekrarlayan semptomlarla (ataksi, kusma, asidoz, koma) Kronik ilerleyici nörolojik semptomlarla (hipotoni, kas güçsüzlüğü, gelişme geriliği) Bir organa özel devamlı semptom ve bulgularla (kardiomyopati, hepatomegali)

Kimlerde Metabolik Hastalıklar Düşünelim? 8

ÖYKÜ Gebelik Annenin sağlığı HELLP, AFLP Aile öyküsü Akrabalık Açıklanamayan yenidoğan ve süt çocuğu ölümü Benzer hastalık Özgeçmiş Tekrarlayan asidoz, hipoglisemi, akut ensefalopati atakları Bazı besinlere karşı tahammülsüzlük Kendine zarar verici davranışlar Psikiyatrik semptomlar Nöbet geçirme Hafif geçirilmesi gereken çocukluk çağı hastalıklarında ya da aşı sonrası irritabilite, konvülziyon, ataksi gözlenmesi Gelişme geriliğinin tipi Mental gerilik Kazanılmış becerilerin kaybı Hipotoni Konuşma gecikmesi 9

Doğumsal metabolik hastalıkların yenidoğan dönemi bulguları Konvülziyon Hipotoni Letarji, koma Hidrops fetalis Fasial dismorfizm Hepatomegali Katarakt Ani ölüm Beslenme güçlüğü Kusma Dehidratasyon Sepsis Özel koku Solunum güçlüğü Sarılık 10

Doğumsal metabolik hastalıkların süt çocukları ve çocuklardaki bulguları Kronik ilerleyici genel semptomlar Motor ve mental gerilik, davranış bozuklukları Hipotoni, hipertoni, opistotonus Özel koku, miyopati Mikrosefali, makrosefali, hidrosefali Akut ve tekrarlayan semptomlar Tekrarlayan kusma, letarji, koma, ataksi Hızlı soluk alıp verme, konvülziyon Ensefalopati 11

Doğumsal metabolik hastalıkların süt çocukları ve çocuklardaki bulguları-2 Özgül bir organı ilgilendiren semptomlar Kardiyomiyopati Dismorfik görünüm Gözde lens, retina bozuklukları, katarakt Organomegali Nedeni açıklanamayan karaciğer hastalığı Renal semptomlar Saç, tırnak ve deride değişiklikler İskelet değişiklikleri 12

Fizik inceleme Hipotoni, hipertoni Koma Sarılık Gelişme geriliği Katarakt, glokom, lens subluksasyonu Dismorfizm, atipik yüz, kaba yüz görünümü Sebore, fotosensitif cilt lezyonu İskelet anomalisi Miyopati, ataksi Tromboembolik olay, gangren Apne, respiratuvar distres

Sınıflama 1.İntoksikasyon tablosu 2.Enerji eksikliği tablosu 3.Hücre içi metabolizma bozuklukları

1.İntoksikasyon tipi hastalıklar Üre döngüsü hastalıkları Organik asidemiler (metilmalonik, propiyonik, izovalerik asidemi) Aminoasidopatiler (PKU, MSUD, homosistinüri, tirozinemi) Yağ asidi oksidasyon defektleri (Özellikle uzun zincirli yağ asidi oksidasyon defektleri) Galaktozemi Herediter fruktoz intoleransı Başlangıçta hastanın sağlıklı göründüğü semptomsuz dönem Toksik metabolitlerin birikimi (saatler/aylar) Akut/kronik intoksikasyon tablosu, tekrarlayan metabolik ataklar Kusma, letarji, koma, karaciğer yetersizliği Asidoz, ketozis, hiperamonyemi, hipoglisemi 15

FENİLKETONÜRİ Fenilalanin hidroksilaz enzimi aktivitesinin yokluğu sonucu gelişen, erken dönemde tedavi edilmediğinde ağır motor ve mental gerilik ile karakterize, OR geçişli bir hastalık İlk kez 1934' de tanımlanmış, 1963 'da Guthrie testi ile taramaları başlamış Klasik FKÜ’ de FA hidroksilaz aktivitesi yok veya çok az

Fenilalanin metabolizması Tirozin Hidroksilaz Fenil laktik asit, Fenil pürivik asit, Fenil asetik asit İdrarda fare sidiği, küf kokusu H4 biopterin H2 biopterin O2 H2O Diyet proteini Doku Melanin Epinefrin Tiroksin CO2+H2O

Gen 12. Kromozomda (q22-q24.1) yer alır. Her yıl ülkemizde 250-300 çocuk hasta doğuyor Her 20-25 kişiden biri taşıyıcı

Fenil pürivik asit, fenil laktik asit, fenil asetik asit hastanın kan, idrar ve diğer vücut sıvılarında birikir. Bunların beyin dokusunda diğer aminoasitlerin transportunu bozarak dismyelinizasyona neden olduğu düşünülmektedir Tedavi edilmezse seratonin, dopamin ve norepinefrin sentezi bozulmaktadır

Hiperfenilalaninemi nedenleri A) Primer 1. Fenilketonüri, a) Klasik FKÜ (Enzim < %1, kan FA düzeyi >20 mg/dl), b) Orta derecede FKÜ (Enzim %1, kan FA düzeyi 15-20 mg/dl), c) Hafif FKÜ (Enzim > %5, kan FA düzeyi < 15 mg/dl), 2. Hafif hiperfenilalaninemi (FKÜ olmadan hiperfenilalaninemi), 3. Tetrahidrobiopterin metabolizması bozuklukları Dihidropteridin redüktaz, GTP siklohidrolaz I, Pterin-4-8-karbinolamin dehidrataz, 6-pirovoyltetrahidropterin sentaz defekti,

Hiperfenilalaninemi nedenleri B) Sekonder 1- YD döneminde geçici tironinemi ile, 2- Galaktozemide, 3- Tirozinemide, 4- Prematürede geçici, 5- Karaciğer yetersizliği, 6- İlaçlara bağlı (methotrexate vb), 7- Şiddetli inflamatuvar cevap

Fenilketonüri Kliniği Mikrosefali Konvülsiyon Egzamatöz lezyonlar Saç, deri, göz renginin açık oluşu Mental Retardasyon IQ50 İdrarda küf kokusu Otistik davranışlar Hiperkinetik

Tetrahidrobiopterin Eksikliği Tedavi L-DOPA Tetrahidrobiopterin Folinik asit Fenilalanin diyet(DHPR eksikliği)

Maternal Fenilketonüri Mental motor retardasyon ( %92) Mikrosefali ( % 73) Konjenital kalp hastalığı ( %12) İntrauterin gelişme geriliği ( %40) Spontan abortus ( %24)

Maternal Fenilketonüri Ösafagus atrezisi Karakteristik yüz görünümü Epikantal katlantılar Orta yüz defektleri Uzun filtrum İnce üst dudak

Tedavi Diyetle alınan fenilalaninin azaltılması: Serum FA seviyesi, 3 - 5 mg/dl arasında tutulmalıdır İlk yaş için fenilalanin ihtiyacı 60-90 mg/kg, daha sonra 35-40 mg/kg dır Milupa- PKU 1 (0-1 y), PKU 2 (1-8 y), PKU 3 (Adolesan) Lofenelac, (80 mg FA/ 100 gr) Phenyldon, (20 mg FA /100 gr) FKÜ’ li çocuk yenidoğan döneminde tanımlanır ve FA’ den fakir diyet ile beslenirse normal myelinizasyon ve beyin gelişimi sağlanabilir

Akçaağaç şurubu idrarı hastalığı “MSUD” Yaşamın ilk günleri semptomsuz 4-5. günlerde beslenme güçlüğü Ağırlaşarak komaya giriş Opistotonus ile birlikte generalize hipertonik epizotlar, yumruk sıkma pedal çevirme “Pastırma çemeni” kokusu DNPH testi pozitif (ketoasitlerin varlığı) Tanı: Plazmada dallı zincirli amino asitlerde (valin, lösin, izolösin) artış

a-keto-3-metil-valerik asit MSUD de Dallı Zincirli AA Diyet proteni, Doku proteini yıkımı LÖSİN İZOLÖSİN VALİN Doku proteini sentezi a-ketoizo- caproik asit a-keto-3-metil-valerik asit a-ketoizo valerik asit Asetil-CoA + Asetoasetat + Propiyonil-CoA Propiyonil-CoA Süksinil-CoA Tiamin MSUD de Dallı Zincirli AA Metabolizması DZ’li AA a-keto asitler DZ’li a-ketoasit Dehidrogenaz kompleksi

Akçaağacı şurubu idrar hastalığı: komada

Tirozinemi Tip I Klinik I- Akut (%77): Yenidoğan, süt çocuğunda ilk haftada kusma, ishal Büyümede duraklama Karaciğer yetmezliği: hipoproteinemi, hiperbilurubinemi koagulasyon bozukluğu, hipoglisemi.   Hipofosfatemik rikets % 50 nörolojik krizler  II- Subakut  III-Kronik : Karaciğer yetersizliği Renal tübüler bozukluk D vitaminine rezistan rikets Hepatoma  Tedavi: Tirozin ve fenilalaninden kısıtlı diyet Karaciğer transplantasyonu NTBC: 2-(2nitro-trifloromethyl-benzoyl)-1,3cyclohexanedione (Toksik metabolit birikimini önler)

Organik Asidemiler Yaşamın 1-4. günlerinde beslenme güçlüğü Saatler günler içinde koma Dehidrate, asidotik, hipotermik hasta Gövdede hipotoni, ekstremitelerde hipertoni, yüksek amplitüdlü tremor Hiperamonyemi, anyon açığında artış, ketonemi Özel koku (terli ayak!) Nötropeni, trombositopeni (sepsis ayırıcı tanısı!) Tanı: İdrarda organik asit analizi (GCMS), açil karnitinler (tandem MS)

Vaka: 3 günlük kız hasta Hastanede normal spontan doğum, asfiksi öyküsü yok, emme iyi, 2. gün taburcu 3. gün emmeme, kusma, uyuklama hali, solunum sıkıntısı Fizik muayene: Hipotoni, miyokloniler, ensefalopati ÖN TANI: Sepsis Lab: Metabolik asidoz (pH<7.3), artmış anyon açığı, ketonüri, hiperamonyemi, nötropeni, trombositopeni, hipoglisemi

Nörolojik distres, intoksikasyon tipi tablo Klinik ve laboratuar bulgular  DMH ayırıcı tanısı Özgün testler: Plazmada amino asitler: Glisin artışı İdrarda organik asitler (GC/MS): Propiyonik asit metabolitleri Plazma açil karnitinler (MS/MS): C3-karnitin artışı Enzimatik analizi: Propiyonil-KoA karboksilaz eksikliği

Üre Döngüsü Bozuklukları Protein metabolizması sonucu oluşan amonyak üre siklusu ile vücuttan atılır. Üre siklusu ile ilgili 5 hastalık sözkonusudur. Bunlar, Karbamil fosfat sentataz eksikliği, Ornitin transkarbamilaz eksikliği, Argininosüksinat sentetaz eksikliği (Sitrüllinemi), Arginonüksinat liyaz eksikliği (Argininosüksinik asidüri), Arginaz eksikliği (Argininemi)

Üre Döngüsü Bozuklukları Doğumdan sonra semptomsuz dönem Beslenme sorunu, bilinç değişikliği Kısa süreli hipertonik dönem Bunu hipotonik koma izler Hiperamonyemi, respiratuar alkaloz Ayırıcı tanı “Organik asidemilerle yapılmalı”

Vaka Miadında doğmuş erkek hasta DA: 3150gr Anne baba akrabalığı mevcut 2. Gününde emmeme , kusma 5. günde uyku hali, emmeme ve tekrarlayan kusma Acil serviste letarjik, nöbet Ön tanı: sepsis + menenjit, Antibiyotik başlanıyor Kan gazında respiratuar alkaloz, amonyak düzeyi 600 µmol/l  hiperamonyemi olasıı üre döngüsü bozukluğu Protein kısıtlanıyor. Yüksek kalorili İV sıvı desteği, Arginin ve Na-Benzoat tedavisi peritoneal diyaliz başlanıyor

Vaka Tanı:Argininosüksinik asitüri (Argininosüksinat liyaz eksikliği) Acil çalışılan tetkiklerinde Tandem Mass Spektrometresi: Metiyonin, sitrullin ve Arjininosüksinik asit düzeylerinde artış İdrar organik asitdeğerlendirmesi: Orotik asit:2.7mmol/molkrea(ND:0) İdrar kromatografisi : argininosüksinat’ta artış Tanı:Argininosüksinik asitüri (Argininosüksinat liyaz eksikliği)

Galaktoz metabolizması Gal-1-P UDPGal UDPG ATP ADP G-1-P Glikojen Galaktokinaz Galaktoz-1-P uridil transferaz Galaktoz metabolizması

Galaktoz Metabolizması Bozuklukları Galaktokinaz eksikliği: Metabolize olamayan galaktoz, galaktitole dönüşür Bu gözde lensde birikerek katarakta, beyinde ise psödotümör serebriye neden olur

Klasik galaktozemi (Galaktoz-1-fosfat üridiltransferaz eksikliği) Anoreksi, kusma, tartı kaybı Sepsise benzer tablo (E coli sepsisi) Hepatomegali, sarılık,katarakt İdrar: redüktan madde (+), galaktozüri, proteinüri Kesin tanı: Eritrositlerde enzim analizi Tedavi: Galaktozsuz diyet Anne sütü kontrendike İyi tedaviye rağmen uzun dönemde nörolojik sorun olabilir

Herediter Fruktoz İntoleransı: (Fruktoz-1,6-bifosfat aldolaz enzim eksikliği ) Fruktoz - 1- P böbrek, karaciğer gibi dokularda birikmesi Semptomlar fruktoz verilme yaşı, miktarı ve süresi ile ilişkili Anne sütü aldığı sürece görülmez. Fruktoz ile teması takiben, kusma, beslenme bozukluğu Meyveden kaçınma öyküsü Diş çürüğünün bulunmaması Akut semptomlar: Terleme, takipne, bulantı, kusma, konvülsiyon, oligüri, anüri, şok, koma

Kronik semptomlar: Kusma, beslenme bozukluğu, İshal, gelişme geriliği, rikets, Karın şişliği, sarılık, hemoraji, hematemez, melana hepatomegali, splenomegali, ödem, asit

Tanı İdrarda redüktan maddenin (+) olması, İdrarda şeker kromatoğrafisinde fruktoz bölgesinde artış olması, Enzimatik analiz Tedavi Diyetten çay şekeri (sukroz) ve meyve şekeri (fruktoz, sorbitol) çıkarılır

Homosistinüri (Sistatyonin b-sentaz eksikliği) Marfanoid görünüm, arknodaktili Mental retardasyon Konvülsiyon Lens ektopisi Tromboembolik olay Osteoporoz Skolyoz, iskelet deformitesi Tanı : Kanda homosistin, homosistein , homosistinüri, Kesin tanı: Enzim analizi Metionin Folik asit B12 vitamini Homosistein B6 vitamini Sistein

Biyotinidaz Eksikliği Biyotin suda eriyen bir vitamin(vitamin H) Pirüvat karboksilaz Propiyonil Co-A Karboksilaz Kofaktör Metilkrotonil Co-A Karboksilaz Asetil Co-A Karboksilaz Biyotinidaz eksikliğinde bu dört enzimin görev aldığı yağ asidi sentezi, aminoasit katabolizması ve glikoneogenez basamakları çalışmaz

Biyotinidaz Eksikliği Eksikliğin derecesine göre semptomların çıkış zamanı ve ağırlığı değişir SSS, cilt, deri, immün sistem ve görme ile ilgili semptom ve bulgular Ani bebek ölümü, durdurulamayan konvülsiyonlar, asidoz, döküntü, alopesi, deride soyulmalar, büyüme geriliği,optik sinir atrofisi, kronik fungal enfeksiyonlar Tedavi: Biyotin

2.Enerji Eksikliği Tablosu Enerji üretimi ve kullanımı ile ilgili biyokimyasal reaksiyonlarda bozukluk Yoğun enerji tüketen dört ana organ (karaciğer, kalp ve iskelet kası, beyin) en çok etkilenir

2. Enerji eksikliğine bağlı metabolik hastalıklar Bu tip hastalıklarda semptomsuz dönem yoktur, bebekler doğumdan hemen sonra semptomatik olabilir Azalmış açlık toleransının ön planda olduğu hastalıklar Glukoz hemostazında bozukluk (GDH, glikoneogenez defektleri) Glikojen depolarının kullanıldığı durumlarda alternatif substratların sentezlenemediği durumlar (Yağ asidi oksidasyon defektleri, ketogenez, ketoliz defektleri) Mitokondrial enerji metabolizmasındaki bozukluklar PDH kompleksindeki defektler Solunum zinciri defektleri Alternatif Enerji Kaynaklarında Bozukluklar Kreatin Eksikliği Sendromları 48

Enerji Eksikliği Tablosu: Klinik Bulgular Hipoglisemi Hipotoni Miyopati, kardiyomiyopati Laktik asidoz Gelişme geriliği Kardiyak yetersizlik Dolaşım kollapsı Ani bebek ölümü (SIDS)

Glikojen depo hastalıkları (hipertrigliseridemi) Hipoglisemi, asidoz, ketozis, hiperürisemi laktik asidemi, hepatomegali Glikojen depo hastalıkları (hipertrigliseridemi) Glukoneogenez bozuklukları

Tip Özel ismi Eksik enzim Tutulan doku Belirgin bulgular Ia von Gierke Glukoz-6-fosfataz Karaciğer, böbrek Hepatomegali, hipoglisemi, laktik asidoz, hiperlipidemi Ib Glukoz-6-fosfat translokaz Karaciğer, lökosit Tip Ia gibi, ek olarak nötropeni, sık enfeksiyon II Pompe Asit alfa glukozidaz Generalize Kardiyomiyopati, hipotoni III Forbe, Cori Dal koparıcı enzim Karaciğer, kas Hepatomegali, hipoglisemi, miyopati IV Anderson Dallandırıcı enzim Karaciğer Hepatosplenomegali, siroz V McArdle Fosforilaz Kas Kas güçsüzlüğü VI Her’s Hepatomegali, hipoglisemi VII Tauri Fosfofruktokinaz Kas güçsüzlüğü, miyoglobinüri VIII Fosforilaz aktivasyonu bozuk Hepatomegali, MSS tutulumu IX Fosforilaz B kinaz X cAMP’ye bağlı protein kinaz Hepatomegali, hipoglisemi, güçsüzlük

Glukoneogenez Bozuklukları  Fruktoz-1,6-difosfataz Açlıkta/fruktozla ketotik hipoglisemi, konvülsiyon Laktik asidemi, hepatik disfonksiyon Ürik asit yüksekliği Gliserolüri Fruktoz tolerans testi patolojik  Pirüvat karboksilaz (PC)  Fosfoenolpirüvat karboksikinaz (PEPCK)

MCAD (Orta zincirli yağ asitleri -oksidasyonu bozukluğu) Enfeksiyon/uzamış açlığı takiben metabolik dekompansasyon Hipoketotik hipoglisemi Reye benzeri tablo Kardiyomiyopati SIDS / Ani ölüm nedeni olabilir (kardiyak aritmi) Açlık serumunda serbest yağ asitleri , B-OHbütirat 

Mitokondriyal Enerji Metabolizması Solunum zinciri bozuklukları Mitokondrinin başlıca işlevi ATP oluşturmak Solunum zincirinde elektronları oksijen molekülüne taşıyan 70 farklı polipeptit= başlıca beş protein kompleksi Çoğu otozomal ressesif veya X’e bağlı geçiş gösteren (nükleer genom ile kodlanmış) Mitokondriyal DNA’daki defektler maternal geçişli

Kompleks I. NADH dehidrogenaz. (25 polipeptit) Kompleks II Kompleks I NADH dehidrogenaz (25 polipeptit) Kompleks II Süksinat dehidrogenaz (4 polipeptit) Koenzim Q Kompleks III Sitokrom bc1 kompleksi (10 polipeptit) Kompleks IV Sitokrom C oksidaz (13 polipeptit) Kompleks V ATP sentetaz, ATPaz (14 polipeptit)

Mitokondriyal Hastalıklar Başlangıç Süt çocuğu İnfantil COX, ensefalopati, Leigh Çocuk MELAS, MERRF, Leigh, miyopati, kardiyomiyopati, Kearns-Sayre Erişkin Santral sinir sistemi bulguları, PEO

3.Hücre içi metabolizma bozuklukları Kompleks moleküllerin sentezi ya da katabolizmasındaki bozukluk sonucu gelişen metabolik hastalıklar Lizozomal hastalıklar Peroksizomal hastalıklar Konjenital glikolizasyon bozuklukları Alfa-1 antitripsin eksiklikleri gibi

Hücre İçi Metabolizma Bozuklukları Kompleks moleküllerin hücre içi sentez ve yıkımındaki bozukluklar Metabolik dengesizlik olmaksızın depolanma Lizozomal depo hastalıkları Gaucher hastalığı, Niemann-Pick Mukopolisakkaridozlar Semptomlar kalıcı, ilerleyici Protein yükleme, araya giren enfeksiyonlar seyri etkilemez

Mukopolisakkaridozlar Kaba yüz görünümü Mental, motor retardasyon Korneal opasite Eklem kontraktürleri Kemik displazisi Hepatosplenomegali Sağırlık Tanı: İdrarda dermatan, keratan, heparan sulfat Enzimatik tanı Tip I, II ve VI’da enzim replasman tedavisi

SİSTİNOZİS Membran transport bozukluğu Fotofobi; korneada sistin kristalleri Renal Fanconi Sendromu Generalize amino asidüri Glukozüri, fosfatüri Raşitizm Polidipsi (2-5 litre/gün), poliüri Tartı kaybı Kronik böbrek yetersizliği Tanı: Lökositte sistin düzeyi Tedavi: Sisteamin

Yenidoğan Tarama Testleri Her yenidoğana uygulanması gereken = seçici olmayan testler Taranacak hastalıkların Kesin ve etkin tedavisi olmalı Tarama testi kolay ve ucuz olmalı Toplumda hastalık sıklığı yüksek olmalı

Genişletilmiş Yenidoğan taraması 1. Genel Tarama Yenidoğan Tarama Programı Fenilketonüri Hipotiroidi Biyotinidaz eksikliği Genişletilmiş Yenidoğan taraması Tandem MS 2. Selektif tarama

Genişletilmiş YD Taramasıyla Taranabilen Hastalıklar Yağ asidi oksidasyonu bozuklukları Karnitin bozuklukları MCAD, LCAD, SCAT vb. ALTIN STANDART Üre döngüsü bozuklukları Amino asit metabolizması bozuklukları PKU, tirozinemi, MSUD Organik asidemiler Propiyonik-, izovalerik- asidemi

DKMH‘ ın Laboratuvar Bulguları Metabolik Asidoz, Hiperamonemi, Respiratuvar alkaloz, Hipoglisemi, Ketozis, Latik asidoz, Piruvat artışı, Anemi, Lökopeni, Trombositopeni,

Acil Tetkikler İdrar (koku, aseton, redüktan madde, idrar tarama testleri, pH) Kan Tam kan sayımı, kan gazları, pH Elektrolitler, anyon açığı, kalsiyum, glukoz Amonyak, laktat Karaciğer enzimleri (SGOT, SGPT) Üre, ürik asit, kreatinin Kreatin kinaz, Alkali fosfataz 3-OH bütirat, asetoasetat, karnitin BOS Laktik asit Diğer Bakteriyolojik inceleme, akciğer grafisi Lomber ponksiyon, EEG, EKG Kraniyal ultrasonografi

Özel testler Sülfit testi, redüktan madde, FeCl3 Dinitrofenilhidrazin Karnitin açil karnitin analizi Aminoasit analizi Organik asit

Anormal idrar veya vücut sıvısı kokusu Koku Hastalık Fare benzeri FKU Çemen kokusu MSUD Terli ayak İzovalerik asidemi, GA II Erkek kedi idrarı 3-metilkrotonilglisinüri Multipl karboksilaz defekti Lahana Tirozinemi tip I Bozulmuş balık Trimetilaminüri Dimetilglisinüri Anormalidrar kokusu: kurutulmuş filre kağıdından veya oda sıcaklığında ağzı birkaç dakika kapalı tutulmuş bir tüpün açılarak 67

Anormal idrar rengi Renk Hastalık Kahverengi, siyah Alkaptonüri Miyoglobinüri Kırmızı Porfiri Mavi, yeşil Hartnup hastalığı İndikanüri 68

Renal Fankoni Yapan Metabolik Hastalıklar Lowe Sendromu Sistinozis Tirozinemi Tip I Galaktozemi Herediter Früktoz İntöleransı Solunum zincir bozuklukları (Kompleks IV veya mtDNA delesyonları) Fankoni-Bickel Sendromu ( GLUT-2 defekti)

Acil tedavi yaklaşımı Tanı bilinmeden uygulanan tedavi (1. basamak) Laboratuar sonuçlarına göre tedavi (2. basamak) Özgün metabolik tetkik sonuçlarına göre tedavi (3.basamak) Spesifik tedavi için altta yatan hastalığın bilinmesi gerekir. Çoğu metabolik hastalıkta ilk başlangıç akut dekompansasyon şeklindedir. Prognozla semptomların başlaması ile spesifik tedavinin başlaması arasında geçen süre ters orantılıdır. Bu nedenle spesifik tanı testlerine başlarken, tanıyı bilmeden tedaviye başlamak gerekir.Çok iyi laboratuar donanımı olan organize metabolik merkezlerde bile ilk semptomlarla son tanı arasında geçen süre birkaç saatten, birkaç güne hatta daha uzun zamana uzayabilir.Bu da tedavide belirsizliğe yol açabilir. Genel bir kural olarak metbolik hastalığa spesifik tüm laboratuar sonuçlarının 24 saat içerisinde alınması gereklidir. 70

1. Basamak: Acil Tedavi Potansiyel toksik maddelerin alımı kesilmeli Protein, yağ, galaktoz, fruktoz Periferik yolda %10’luk glukoz infüzyonu 150 ml/kg/gün dozunda ~ 10 mg/kg/dk glukoz ~ 60 kcal/kg/gün Metabolik krizde dehidratasyon sıktır, aşırı hidrasyon nadiren problemdir

Tedavide 1. Basamak Bu şekilde bir tedavi azalmış açlık toleransı ile giden hastalıklar için genellikle yeterlidir Glikojen depo hastalıkları, glukoneogenez bozuklukları, yağ asidi oksidasyonu bozuklukları, galaktozemi, fruktoz intoleransı, tirozinemi tip I Patofizyolojik mekanizma hepatik glikoz yapım hızına eşdeğer bir glikoz desteği (7-8mg/kg/dk yenidoğanlar için) ile düzelir ancak bu hastalıkların daha nadir görülmesi ve prognozlarının kötü olması nedeniyle yüksek glikoz infuzyonuyla tedaviye başlanıp, kan gazlarının ve laktik asit düzeylerinin sık kontrol edilmesi daha doğru bir yaklaşımdır.

Tedavide 1. Basamak Enerji Kısıtlaması Gerektiren Metabolizma Bozuklukları PDHC eksikliğinde glukoz desteği kısıtlanır  glukoz 2-3 mg/kg/dk ~ 3 g/kg/gün  yağ 2-3 g/kg/gün Solunum zinciri hastalıklarında  glukoz 10-15 g/kg/gün

Tedavide 2. Basamak Hedef:Tedavinin temel laboratuar incelemelerine göre adapte edilmesi Laboratuar sonuçları ve klinik bulgular İntoksikasyon tipi bir metabolik hastalık düşündürüyorsa; -Anabolik önlemler alınıp, detoksifikasyon işlemleri başlatılmalıdır -Tedavi sürecinde anabolizma çok önemlidir. Bu amaçla glikoz desteği daha da artırılır. -Gerekli enerjiyi sağlamak için genellikle santral damar yolu açmak gerekir

Tedavide 2. Basamak İntoksikasyon tablosunda anabolizmanın sağlanması Santral yoldan glukoz tedavisi  glukoz 15-20 g/kg/gün, ~ 60-100 kcal/kg/gün İnsülin desteği (kan şekeri monitorizasyonu) 0.05 Ü/kg/st (1Ü/8g) Yağ asidi oksidasyonu tanısı dışlanana kadar yağ verilmemeli  yağ 3g/kg/gün

Tedavide 2. Basamak Detoksifikasyon uygulamaları en çok hiperamonyemide önemlidir. Amonyak mümkün olduğunca hızlı vücuttan uzaklaştırılmalıdır. L-Arginin arginaz eksikliği dışında tüm üre döngüsü hastalıklarında esansiyel bir aminoasittir Alternatif nitrojen atılımı sağlayan Na benzoat ve/veya Na fenilbütirat Nörolojik hasar esas olarak hiperamonyeminin ağırlığı ve süresi ile ilişkilidir. Dikkat: kesin tanı bilinmeden başlanırlarsa organik asidemilerde teorik olarak inramitokondrial koenzim A deplesyon riski vardır.

Tedavide 2. Basamak Amonyak düzeyi 400mol /L’yi aşarsa veya konservatif tedavi ile düşmezse ekstrakorporal detoksifikasyon gerekebilir !!! Bu durumda genellikle multiorgan yetmezliği vardır ve alternatif yolların çalışarak konjugasyon ve ekskresyon yapabilmesi için sağlam bir karaciğer ve böbreğe ihtiyaç vardır.

Tedavide 2. Basamak Organik asidemilerde karnitine bağlanan organik asitlerin idrarla atılımı sonucu ikincil karnitin eksikliği geliştiği için karnitin (100-300mg/kg/gün) desteği yapılmalıdır Organik asidemi şüphesinde kofaktör tedavisi denenebilir. Metilmalonik asidemilerde hidroksikobalamin Holokarboksilaz sentaz ve biotinidaz eksikliğinde biotin GA tip 1 ve 2 de riboflavin MSUD’ da tiamin Konjenital laktik asidemi ? Tiamin (pürivat dehidrogenaz enzim kompleksi kofaktörü) Riboflavin (Kompleks I’in kofaktörü) Biotin (Pürivat karboksilazın kofaktörü) Koenzim Q Sekonder karnitin eksikliği için karnitin

Tedavide 3. Basamak Spesifik metabolik testlerin sonuçlarına göre spesifik tedavi: Metabolizma departmanının önerileri ! Enerji desteği Mümkün olan en kısa sürede enteral beslenmeye geçilmesi Protein başlanması ve miktarının ayarlanması, özel ürünler,mamalar.... Diğer ilaç ve uygulamalar Anabolizma gerektiren hastalıklarda (Grup 1) glikoz insülin desteğine devam edilmelidir. Yağ asidi oksidasyon defekti dışlanır dışlanmaz protein katabolizmasında olan hastalara (üre döngüsü hastalıkları, organik asidemiler, aminoasidopatiler) kalorik desteği arttırmak amacı ile 2-3 g/kg /gün yağ eklenmeidir.

METABOLİK HASTALIK OLABİLİR Mİ?... Bu konsultasyonla hem alınacak kan miktarı azaltılacak hem de sonucu çabuklaşırmış olacağız. 80