KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERİNDE POSTOPERATİF RADYOTERAPİ Prof. Dr. Mert Saynak Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi AD İstanbul, Aralık 2017 Akciğer Kanserleri Multidisipliner Eğitim Kursu

Postoperatif RT Endikasyonları, Teknik, Sonuçlar, Yan Etkiler  PORT Metaanalizi Çalışma Süreç H. Sayısı Evre Belçika 1966-1977 202 T1-3 N0 LCSG 773 1978-1985 230 T1-3 N0-2 CAMS 1981-1995 317 II-III Lille 1985-1991 163 T2 N0 EORTC 08861 1986-199 106 T1-2 N1-2 MRC LU11 1986-1993 308 GETCB 05CB88 1988-1994 189 I-III Slovenya 1988-1992 74 T1-3 N2 539 Genel Sağkalım 2 yılda %7 azalma Ölüm riskinde %21 artış. Kaçında lokal kontrol daha iyi. Uzatmıyım birçok toplantıda dinlediniz muhtemelen. Çalışma Süreç H. Sayısı Evre Italya (Trodella) 1989-1997 104 T1-2 N0 Kore 1989-1998 111 IIIA PORT Meta-analysis Trialists Group, Lancet, 1998 PORT Meta-analysis Trialists Group. Cochrane Database Syst Rev, 2005 Akciğer Kanserleri Multidisipliner Eğitim Kursu

PORT Metaanalizi Radyoterapi Detayları Ölüm Sebebi Postoperatif RT Endikasyonları, Teknik, Sonuçlar, Yan Etkiler  PORT Metaanalizi Radyoterapi Detayları Ölüm Sebebi Bazıları orta hatta bazıları %90 izodoza PORT Meta-analysis Trialists Group. Lancet, 1998 Saynak M/Marks LB. Semin Radiat Oncol, 2010 Akciğer Kanserleri Multidisipliner Eğitim Kursu

Postoperatif RT Endikasyonları, Teknik, Sonuçlar, Yan Etkiler  Postoperative Radiotherapy for Stage II or III Non–Small-Cell Lung Cancer Using the Surveillance, Epidemiology, and End Results Database 1988-2002 yılları arasında tedavi edilmiş Lobektomi ya da pnömonektomi yapılmış 7465 evre II-III hasta Adjuvan KT kullanımı ??? RT detayları ??? N0 ve N1 hastalıkta PORT’nin sağkalıma olumsuz etkisi var N2 hastalık PORT + Yalnız Cerrahi Lokal kontrol ? Bir kısmı 3 boyutlu ama genellikle geniş alanlar. Lally BE ve ark. J Clin Oncol, 2006 Akciğer Kanserleri Multidisipliner Eğitim Kursu

Konvansiyonel RT/Geniş Radyoterapi Sahaları Postoperatif RT Endikasyonları, Teknik, Sonuçlar, Yan Etkiler  Konvansiyonel RT/Geniş Radyoterapi Sahaları (T3N2M0, LUL lobectomy) Van Houtte P, 1980 Akciğer Kanserleri Multidisipliner Eğitim Kursu

Postoperatif RT Endikasyonları, Teknik, Sonuçlar, Yan Etkiler  N0-1 hastalarda küçük RT alanları lokal bölgesel nükslerin %75’ini kapsıyor Geniş mediastinal alanlarından RT, %15’e varan mortaliteye sebep olabiliyor (≥7%) Matematik model. Bronşiyal güdük ve hilus. Miles EF/Marks LB. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2007 Akciğer Kanserleri Multidisipliner Eğitim Kursu

Trodella ve ark. Radiother Oncol, 2002 Postoperatif RT Endikasyonları, Teknik, Sonuçlar, Yan Etkiler  BT planlama kullanılan iki çalışmada, PORT lokal kontrol ve genel sağkalıma katkı sağladı Evre I hastalar için radyoterapi önermiyorum. Lobectomy, Bilobectomy, Pneumonectomy Trodella ve ark. Radiother Oncol, 2002 Mayer R ve ark. Chest, 1997 Akciğer Kanserleri Multidisipliner Eğitim Kursu

Postoperatif RT Endikasyonları, Teknik, Sonuçlar, Yan Etkiler  RT DOZUNUN ETKİSİ 1998-2006 National Cancer Database 3430 evre II-IIIA hasta Toplam doz/ sağkalımla ilişkili 45-54Gy 45-54Gy >54Gy + PORT %38 %27.6 - PORT %27.8 p değeri 0.001 0.784 No RT >54 Gy Bias 54 Gy verilen hastalar daha riskli hastalığa mı sahip ? R0 mı Corso CD ve ark. Journ Thorac, 2015 Akciğer Kanserleri Multidisipliner Eğitim Kursu

Postoperatif RT Endikasyonları, Teknik, Sonuçlar, Yan Etkiler Evidence supporting contemporary post-operative radiation therapy(PORT) using linear accelerators in N2 lung cancer PORT ve No-PORT 1368 ve 1360 hasta 1026 hasta KT almış Prospektif ve retrospektif çalışmalar dahil edilmiş Lokal Bölgesel Nükssüz Sağkalım Hastalıksız Sağkalım Patel SH ve ark. Radiother Oncol, 2014 Akciğer Kanserleri Multidisipliner Eğitim Kursu

Genel Sağkalım İki çalışmada 3D>2D Postoperatif RT Endikasyonları, Teknik, Sonuçlar, Yan Etkiler  Evidence supporting contemporary post-operative radiation therapy(PORT) using linear accelerators in N2 lung cancer PORT ve No-PORT 1368 ve 1360 hasta Genel Sağkalım Prospektif ve retrospektif çalışmalar dahil edilmiş. İki retrospektif çalışmada 3d 2d planlamaya göre lokal nüks ve genel sağkalımda avantaja sahip. Birinde eğilim birinde istatistiksel olarak anlamlı. İki çalışmada 3D>2D Patel SH ve ark. Radiother Oncol, 2014 Akciğer Kanserleri Multidisipliner Eğitim Kursu

(Neo) Adjuvan Kemoterapi Uygulanan Hastalarda PORT Postoperatif RT Endikasyonları, Teknik, Sonuçlar, Yan Etkiler  (Neo) Adjuvan Kemoterapi Uygulanan Hastalarda PORT Lokal tedavinin sağkalıma katkısı Akciğer Kanseri This is what we call a data –free zone So , you cannot be “wrong” in the sense that no one knows what is “correct” Do you use (recommend) concurrent chemotherapy together with radiotherapy (for example if surgical margin microscopically positive)? No.  too risky.  There is basically no data to show that this is safe.  The PORT studies show that PORT can be very toxic (with 6% RT-related mortality), so i do not advise concurrent chemo.   There are a few review papers that say that you should do concurrent RT/CT for pos margin, but there is NO data that am aware of.  I had this discussion with an expert panel at ASTRO where this was being recommended, and I fought to have it removed when those recommending it could not show any data to support it.  Evre IB’den itibaren (≥ 4 cm tümör) adjuvan KT standart Sistemik tedavi etkinliğinde artış Saynak M /Marks LB. Semin Radiat Oncol, 2010 Akciğer Kanserleri Multidisipliner Eğitim Kursu

ANITA Çalışması Adjuvant Navelbine International Trialist Association Postoperatif RT Endikasyonları, Teknik, Sonuçlar, Yan Etkiler  ANITA Çalışması Adjuvant Navelbine International Trialist Association Evre IB-IIIA Adjuvan Navelbin-Sisplatin ya da Takip 1062 Hasta 5 yıllık genel sağkalım P değeri Douillard ve ark. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2008 Akciğer Kanserleri Multidisipliner Eğitim Kursu

5 yıllık medyan sağkalım süresi: 45.2 vs 40.7 ay, p=0.014 5 yıllık GS: Postoperatif RT Endikasyonları, Teknik, Sonuçlar, Yan Etkiler  Postoperative Radiotherapy for Pathologic N2 Non–Small-Cell Lung Cancer Treated With Adjuvant Chemotherapy: A Review of the National Cancer Data Base 2006-2010 Toplam 4973 N2 hasta (PORT n=1850; no PORT n=2633) Lobektomi, CS (-), KT, ≥45 Gy, Medyan takip süresi 22 ay PORT 5 yılda %4 sağkalım avantajı 5 yıllık medyan sağkalım süresi: 45.2 vs 40.7 ay, p=0.014 5 yıllık GS: %39.3 vs %34.8, p=0.027 2015 de 2004-2006 yılında tedavi edilmiş hasta. Sadece adjuvan KT. Ulusal kanser veri tabanı. PORT Robinson CG ve ark. J Clin Oncol, 2015 Akciğer Kanserleri Multidisipliner Eğitim Kursu

İndüksiyon KT → Cerrahi → Post-op RT ??? Postoperatif RT Endikasyonları, Teknik, Sonuçlar, Yan Etkiler  11 Çalışma (2387 hasta) İndüksiyon KT → Cerrahi → Post-op RT ??? Modern RT (Linear hızlandırıcı) Lokal Kontrol (RR=0.31, p=0.02) Genel Sağkalım (RR=0.76, p=0.03) Doz-volüm parametreleri ? Beam quality ??? We hypothesized that modern PORT techniques provide a decrease in LR of 20%, leading to a 13% increase in OS for patients with stage III-N2 NSCLC. Randomize çalışma ? Billiet C et al. Radiother Oncol, 2013 Akciğer Kanserleri Multidisipliner Eğitim Kursu

Işın kalitesi ? (Enerji, penumbra, sağlam doku koruması) Postoperatif RT Endikasyonları, Teknik, Sonuçlar, Yan Etkiler  Lokal Kontrol Genel Sağkalım Co60 Co60-Linac Linac P=0.0002 P=0.02 Işın kalitesi ? (Enerji ? Penumbra ???). Linac la yapılan 4 çalışmanın 3’ünde konformal RT kullanılmış Işın kalitesi ? (Enerji, penumbra, sağlam doku koruması) 3D Konformal RT ??? Billiet C et al. Radiother Oncol, 2013 Akciğer Kanserleri Multidisipliner Eğitim Kursu

Lokal nüks oranlarını veren 4 randomize çalışmada Postoperatif RT Endikasyonları, Teknik, Sonuçlar, Yan Etkiler  Lokal nüks oranlarını veren 4 randomize çalışmada Evre III hastalarda KT→ Cerrahi İlk nüks yeri olarak lokal nüks 5 yılda %30 5 yıllık genel sağkalımda %13 artış KT→ Cerrahi → RT İlk nüks yeri olarak lokal nüks 5 yılda %10 Crude oranlar Billiet C et al. Radiother Oncol, 2013 Akciğer Kanserleri Multidisipliner Eğitim Kursu

Postoperatif RT Endikasyonları, Teknik, Sonuçlar, Yan Etkiler Hasta akışı yavaş olduğu için erken kapatılmış Çin çalışması. Eş zamanlı kemoterapi/ randomize çalışma. Erken kapatılmış ve sonuçları bildirilmiş. Shen WY ve ark. Radiat Oncol, 2014 Akciğer Kanserleri Multidisipliner Eğitim Kursu

LUNG ART Faz III Çalışması Postoperatif RT Endikasyonları, Teknik, Sonuçlar, Yan Etkiler  LUNG ART Faz III Çalışması (IFCT O5O3-UK group) Trial registry: NCT00410683 R Kontrol PORT (Konformal 54 Gy) 5 yıllık genel sağkalım. KT alan hastalar gruplarda dengeli dağılmış. Evre IIIA. Gustave Roussy önderliğinde çok merkezli çalışma Ana sonlanım noktası: DFS, hastalıksız sağkalımda %10 iyileşme göstermek 700 hasta hedeflenmiş http://www.ifct.fr/images/stories/Protocoles/DocsPratiques/IFCT-0503 LungArt/Protocole_LungART_v8.pdf Akciğer Kanserleri Multidisipliner Eğitim Kursu

R1-R2 Rezeksiyonda PORT 5 Yıllık Genel Sağkalım Postoperatif RT Endikasyonları, Teknik, Sonuçlar, Yan Etkiler  R1-R2 Rezeksiyonda PORT 5 Yıllık Genel Sağkalım 2003-2011 yılları arasında lobektomi/pnömonektomi yapılmış Tümü R1-R2 rezeksiyon 1207 hasta (%35,6) RT almış 1758 hasta KT almış 1892 hasta R1(%55,7) 129 hasta R2 (%3,8) 1374 hasta R1 or R2 Tüm N0 p=0.04 %23,7 vs 32,4 %25,6 vs 41,4 N1 N2 5 yıllık genel sağkalım. KT alan hastalar gruplarda dengeli dağılmış. Τhere are few studies that determine safe margins of excision. In 2000 Kara et al. showed that a bronchial resection margin of 1.5 cm in length from the macroscopic tumor will provide tumor-free margins in 93% of NSCLC cases. Necessary to achieve clear margins above the maximum tumor diameter for lesions less than 2 cm and limits at least 2 cm for tumors greater than 2 cm. 3395 hasta %25,6 vs 28,1 %18,7 vs 28 National Cancer Data Base. Wang ve ark, JCO 2015 Akciğer Kanserleri Multidisipliner Eğitim Kursu

Kelsey CR/Marks LB. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006 Postoperatif RT Endikasyonları, Teknik, Sonuçlar, Yan Etkiler  Patterns of failure after resection of non-small-cell lung cancer: implications for postoperative radiation therapy volumes Department of Radiation Oncology, Duke University Medical Center, Durham, NC Lokal bölgesel nüks gelişmiş 61 hastanın analizi En sık nüks bölgesi bronş güdüğü %44 Wedge rezeksiyon yapılan hastalarda daha fazla Nüks etmiş hastalık incelendiğinde, N0 hastalarda mediastinal nüks N1-2 hastalardan daha az değil ama supraklavikuler nüks daha az Postoperative nereyi ışınlayalım. Marks ve Kelsey. T1-4 N0-2 Kelsey CR/Marks LB. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006 Akciğer Kanserleri Multidisipliner Eğitim Kursu

Kelsey CR/Marks LB. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006 Postoperatif RT Endikasyonları, Teknik, Sonuçlar, Yan Etkiler  Radyoterapi Sahası Lymphatic mapping studies show direct drainage from some pulmonary segments into mediastinal lymph nodes, bypassing intrapulmonary and hilar lymph nodes. These “skip” lymph node metastases occur more frequently for upper-lobe primaries (38%) compared with lower-lobe primaries (20%). Kontralateral mediasten rutin olarak dışlanır. Sol alt lob hariç. Kelsey CR/Marks LB. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006 Akciğer Kanserleri Multidisipliner Eğitim Kursu

Postoperatif RT Endikasyonları, Teknik, Sonuçlar, Yan Etkiler Lung Adjuvant Radiotherapy Trial Investigators Group All lymph nodes should be outlined using a “mediastinal window” setting. rCTV in the mediastinum (resected Clinical Tumour Volume). This corresponds to lymph nodes involved according to the pathological report of the lymph node exploration. The bronchial stump, the homolateral hilar node region as well as the eventual extension to mediastinal pleura adjacent to the completely resected tumour bed will always be included in the rCTV. CTV in the mediastinum (Clinical Target Volume). In the CTV, will be included the rCTV plus a margin for micro-extensions of nodal disease, which is 1.0 cm (CTV=rCTV+1 cm). We recommend the vertebral body to be excluded from the CTV. The upper and lower lymph node station to the involved lymph node regions should be included in the CTV, in case of sampling. The volumes delineated for the CTV (CTV=rCTV+1cm) should not exceed the maximal upper and lower limits as shown in the following table. All the lymph nodes that lie between two noncontiguous node stations that are involved will be included in the CTV. Because of the frequent involvement of sub-carinal (LN7) and homolateral paratracheal nodes (LN4) on surgical series, these stations will always be systematically included in the CTV. LUNG ADJUVANT RADIOTHERAPY TRIAL INVESTIGATORS GROUP Akciğer Kanserleri Multidisipliner Eğitim Kursu

Radyoterapi Sahası: Selektif Elektif Yaklaşım Postoperatif RT Endikasyonları, Teknik, Sonuçlar, Yan Etkiler  Radyoterapi Sahası: Selektif Elektif Yaklaşım ≥ 50 Gy PORT uygulanan 151 hasta, %63 lobektomi, Medyan 67 ay takip Alan dışı nüks %2 Sağ üst bilobektomi yapılmış T2N2, 4R +; 10R, 4R, 7, 3A negatif Sol alt lobektomi yapılmış T2N2, Patolojik incelemede 10L, 4L, 7, 5, 6 pozitif Kepka L ve ark. Radiother Oncol, 2013 Akciğer Kanserleri Multidisipliner Eğitim Kursu

Neoadjuvan Kemoterapi Cerrahi ypN2 ya da R1/R2 Rezeksiyon Postoperatif RT Endikasyonları, Teknik, Sonuçlar, Yan Etkiler  Neoadjuvan Kemoterapi Cerrahi PORT/Sol Akciğer ypN2 ya da R1/R2 Rezeksiyon 150 hasta PORT/No-PORT PORT grubunda özellikle alan dışı nüksler daha çok kontrlateral mediastende ve bunlar da daha çok sol taraf tümörlerinin Billiet C ve ark. J Thorac Oncol. 2016 Akciğer Kanserleri Multidisipliner Eğitim Kursu

Radyoterapi Sahası 250 hastanın 54’ünde lokal bölgesel nüks ilk olay Postoperatif RT Endikasyonları, Teknik, Sonuçlar, Yan Etkiler  Radyoterapi Sahası 250 hastanın 54’ünde lokal bölgesel nüks ilk olay 48 hastada nüks önerilen CTV hacmi içerisinde Sol tarafta en sık: 4R, 7, 4L, 6, 10L, and 5. Sağ tarafta en sık: 2R, 10R, 4R, and 7 Çin. %89. Sıklık sırası ? 2005-2011 tarihleri arasında opere olmuş T1-3, 250 NSCLC tanılı hastanın analizi Feng ve ark. , Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2014 Akciğer Kanserleri Multidisipliner Eğitim Kursu

80 R1 rezeksiyon yapılmış (≥54Gy RT) hasta (37 ECE+ and 43 ECE−) Postoperatif RT Endikasyonları, Teknik, Sonuçlar, Yan Etkiler  Patterns of failure after postoperative radiotherapy for incompletely resected (R1) non-small cell lung cancer: Implications for radiation target volume design 80 R1 rezeksiyon yapılmış (≥54Gy RT) hasta (37 ECE+ and 43 ECE−) İzole Nodal Nüks Ekstra-kapsüler uzanım Alan-içi Nüks ECE pozitif tamamı → N2 → 17 hasta KT %15 %8 Alan-dışı Ekstranodal R1 → 20 N0 → 7 hasta KT %16.5 15 N1 %11.5 Eğer R1 rezeksiyon yapılmış hastalarda hiç elektif ışınlama yapılmazsa izole nodal nüks ihtimali artıyor. Bronşiyal güdük + tutulu lenf noduna RT 8 N2 ECE (-) %62.2 ve %40.4 2-3 yıllık genel sağkalım %56.1 ve %36.3 ECE (+) %48.9 ve %31.4 Olszyna-Serementa M/Kepka L. Lung Cancer, 2013 Akciğer Kanserleri Multidisipliner Eğitim Kursu

Güncel teknik ve teknolojilerle, PORT’ye bağlı Postoperatif RT Endikasyonları, Teknik, Sonuçlar, Yan Etkiler  Güncel teknik ve teknolojilerle, PORT’ye bağlı kardiyopulmoner toksisite azalmıştır Spirometri testleri yapılmış. Kepka da N1 hastalık doğru? Akciğer Kanserleri Multidisipliner Eğitim Kursu

BT temelli tedavi planlaması Postoperatif RT Endikasyonları, Teknik, Sonuçlar, Yan Etkiler  BT temelli tedavi planlaması In-room görüntüleme/lokalizasyon Batın kompresyon 4-D Radyoterapi Konformal planlamada alt loblar için:   »Non-axial treatment beam orientations» Interplay effect. Kranyokaudal . Düşük doz radyasyon banyosu. IMRT/VMAT teknikleri RTOG 0617 Toksisite Hayat kalitesi Wang K/Marks LB. Radiot and Oncol, 2017 Saynak M ve ark. Semin Radiat Oncol, 2010 Akciğer Kanserleri Multidisipliner Eğitim Kursu

Küçültülen Alanlar Güdük, hilus ve bir kısım mediasten 45 Gy Postoperatif RT Endikasyonları, Teknik, Sonuçlar, Yan Etkiler  Küçültülen Alanlar Güdük, hilus ve bir kısım mediasten 45 Gy Riskli Bölge 50-54 Gy (54-60 Gy) Cerrahi Sınır (+), R1 rezeksiyon ve/veya ECE 54-60 Gy (60-66 Gy) R1-R2 rezeksiyonda ardışık ya da eş zamanlı. we recommend a dose of 45 Gy. A slightly higher dose (eg, 54-60 Gy) can be directed at the most-at-risk site, if such a site can be determined based on anatomic considerations (eg, the ipsilateral hilum and aortopulmonary (AP) window for patients with a left upper-lobe lesion). As the perceived risk of local/regional failure increases (eg, close margins), it is reasonable to more routinely use a higher dose (eg, 54-60 Gy or even 60-66 Gy) for positive margins. R2 rezeksiyon 60-66 Gy Saynak M ve ark. Semin Radiat Oncol, 2010 (ASTRO) evidence-based clinical practice guideline, 2015 NCCN Clinical Practice Guideline, 2017 Akciğer Kanserleri Multidisipliner Eğitim Kursu

Konvansiyonel fraksiyonasyon Postoperatif RT Endikasyonları, Teknik, Sonuçlar, Yan Etkiler  ≥6 MV Enerji Konvansiyonel fraksiyonasyon ALARA Mümkün olduğunca düşük kalp ve akciğer dozları Postoperative IMRT for mesothelioma has been associated with a high rate of lethal pneumonitis (8– 46%) (35–37), and extreme care should be used to limit lung irradiation in these cases (see next section). Saynak M ve ark. Semin Radiat Oncol, 2010 Marks LB ve ark. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010 İskemik kalp hastalığı için eşik doz yok Gagliardi G ve ark. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010 Akciğer Kanserleri Multidisipliner Eğitim Kursu

Postoperatif RT Endikasyonları, Teknik, Sonuçlar, Yan Etkiler Allen A. ve ark. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys, 2006 Mezotelyoma serisi Marks LB ve ark. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010 Akciğer Kanserleri Multidisipliner Eğitim Kursu

Kardiyak ve Pulmoner Rehabilitasyon Postoperatif RT Endikasyonları, Teknik, Sonuçlar, Yan Etkiler  Kardiyak ve Pulmoner Rehabilitasyon TAKİP Kardiyoloji ile iş birliği. Kanserli hastalar tam cevap elde edilince 10 yıldan sonra onkolojik takipten çıkıyorlar. Tedaviye bağlı kalp hastalığını takip etme şansı olmayabilir. Akciğer Kanserleri Multidisipliner Eğitim Kursu

Postoperatif RT Endikasyonları, Teknik, Sonuçlar, Yan Etkiler  Mikroskobik ya da makroskopik cerrahi sınır pozitifliğinde ve/veya patolojik N2 hastalıkta, lokal/bölgesel nüks ihtimali adjuvan/neoadjuvan kemoterapiye rağmen yüksektir. PORT, bu hastalarda lokal nüks riskini azaltır ve sağkalıma katkı sağlayabilir. Bronş güdüğü, hilus ve mediasten en sık lokal bölgesel nüks yerleridir. Tüm mediasten RT’si değil, primer tümör ve tutulu lenf nod(ları)unun yerine göre «selective elective yaklaşım» kullanılır. Toksisiteyi arttırmamak için konvansiyonel fraksiyon dozlarının kullanılması önerilir. Modern PORT, ciddi toksisite artışı olmadan uygulanabilmektedir. Akciğer Kanserleri Multidisipliner Eğitim Kursu

Teşekkürler