PKOS Olgularında Gonadotropinlerle Ovulasyon İndüksiyonu Prof. Dr. Cavidan Gülerman SBU Ankara Dr. Zekai Tahir Burak EAH 15. Ulusal Türk Jinekoloji ve Obstetrik Kongresi 25. Avrupa Jinekoloji ve Obstetrik Kongresi 17-21 Mayıs 2017 1

PKOS’ta Ovulasyon İndüksiyonu Seçenekleri Farmakolojik tedaviler öncesi hayat tarzı değişiklikleri önerilmeli (diyet, egzersiz) Farmakolojik tedavide ilk seçenek: Oral ajanlar - Clomiphene Citrate (CC), Aromataz İnhibitörü (AI) İkinci seçenek: Gonadotropinler ile ovulasyon indüksiyonu veya Ovarian drilling (vakaların %50’sinde etkili) En son seçenek: IVF

Obez PKOS – Kilo Kaybı Vücut ağırlığında %5-10 azalma İnsülin seviyeleri ↓ Ovarian androjen üretimi ↓ Sirküle eden serbest testosteron ↓ Metabolik ve endokrin profilde iyileşme Reprodüktif fonksiyon ve sonuçlarda iyileşme Kiddy 1992 Clark 1995 Jacubowicz 1997

Kilo Kaybının Olumlu Etkileri - 2014 12 haftalık aktif diyet ve egzersiz programı ile %44 Sadece kilo vermesi tavsiye edilen grupta %14’lük gebelik oranı elde edilmiştir

Kilo Kaybının Olumlu Etkileri - 2015

Clomiphene Citrate (CC) Zayıf estrojenik etkili, SERM Hipotalamus-hipofiz aksında E2’nin (-) feedback etkisini bloke ederek GnRH sekresyonunu aktive eder Endojen FSH düzeyini >%50 artırır Anovulatuar kadınlarda: GnRH puls amplitüdünü ↑ Normal siklusu olan kadınlarda: LH ve FSH puls frekansı ↑

Clomiphene Citrate (CC) Siklusun 2, 3, 4 veya 5. gününde başlanması farklılık oluşturmuyor Doz: 50-150 mg/gün, 5 gün Ovulasyon: 100 mg → %66 150 mg → %8 6 ovulatuar siklus öneriliyor Son dozdan 5 gün sonra başlayarak bir hafta süreyle koitus önerilir USG ile takipte folikül çapı 18-25 mm ise: hCG Dickey, Hum Reprod 1997 Wu, 1989

CC Ovulasyon : %73 Gebelik oranı : %36 Abortus oranı : %21 Multipl gebelik oranı : %10 Tek canlı doğum oranı : %25 Ucuz Kullanımı kolay Monitorizasyon gerekmez Monofoliküler gelişim 6 ovulatuar siklusa rağmen gebelik Ø 150 mg/gün doza rağmen ovulasyon Ø Ovulasyon var, ancak endometrial kalınlık 7 mm ↓ ise Başka tedaviye geç

CC Direnci Free Androgen Index (FAI) ↑ BMI ↑ LH ↑ İnsülin ↑ Maksimum doza rağmen (150 mg/gün) ovulasyonun olmaması (%15-40) Total testosteron (nmol/L) Free Androgen Index (FAI) ↑ BMI ↑ LH ↑ İnsülin ↑ FAI = x 100 SHBG (nmol/L)

6 siklus CC, ovulasyon (+), ancak gebelik Ø CC Başarısızlığı 6 siklus CC, ovulasyon (+), ancak gebelik Ø Nedenleri: Anti-estrojen etki Servikal mukus Endometrium Yüksek LH

CC Sikluslarını Ultrasonografi ile Monitorize Edelim mi? 3 siklus CC Grup I (n=105) USG monitorizasyonu + hCG Grup II (n=150) USG monitorizasyonu Ø, hCG Ø USG + hCG USG, hCG Ø Kümülatif konsepsiyon oranı %48 %34,7 Canlı doğum %35,6 %26,7 Multipl gebelik 1 Konig, Hamburg 2009

Ovulasyon oranı daha yüksek (%64 vs %22) klinik gebelik oranı aynı (%13 vs %15)

Aromataz İnhibitörleri (Letrozol, Anastrozol) Non-steroidal: Androstenediondan estrojene dönüşümü bloke eder Estrojen reseptörlerini bloke etmez Endometrium veya servikal mukus üzerine olumsuz etki Ø Daha az multipl foliküler gelişim şansı

Letrozol Adetin 2-5. günü arasında başlanır Kısa tedavi: Letrozol 5 mg/gün, 5 gün Uzun tedavi: Letrozol 2,5 mg/gün, 10 gün Uzun protokol ile; Ovulasyon hızı benzer (%62 vs %68) Matür folikül sayısı daha fazla Gebelik hızı daha fazla (%12 vs %17, p=0,03) Abortus oranları benzer hCG günü endometrial kalınlık benzer Mitwaly & Casper, 2001

AI vs CC Cochrane – 2014 CC’ye göre canlı doğum oranları daha fazla görülüyor Ancak kanıt kalitesi düşük LOD ile kıyaslandığında farklılık yok

AI – Letrozol 1. basamak tedavisinde en az CC kadar etkindir. Obez olgularda ya da CC dirençli olgularda kullanımı düşünülebilir. Ancak ovulasyon indüksiyonu için kullanımı onaylanmamıştır. Etkinlik ve güvenliği daha fazla çalışmalarla gösterilmelidir.

PKOS - Gonadotropinler

PKOS’lu Hastada Ovulasyon İndüksiyonu Amaç Yetersiz stimülasyondan kaçınma Aşırı stimülasyondan kaçınma İptal oranlarının minimize edilmesi OHSS riskinin minimize edilmesi

PKOS – Gonadotropinler Tedavi Zorlukları Aşırı over yanıt eğilimi FSH uyarısına artmış duyarlılık Gonadotropin doz değişimlerine hassasiyet Tedavi direnci Günlük enjeksiyon Pahalı Doz ayarlama ve monitorizasyon Çoğul gebelik riski (multifoliküler gelişim) OHSS riski

Gonadotropin Tedavisini Etkileyen Faktörler Obezite Gonadotropin dozu ↑ Siklus iptali ↑ Ovulasyon oranı ↓ Abortus riski ↑ Hiperinsülinemi Gebelik ↓ Mulders, Hum Reprod, 2003

PKOS - Gonadotropin Tedavisi - Protokoller Konvansiyonel Low-Dose Step Up Step Down Sequential (Ardışık) Bireyselleştirilmiş Gemzel, 1966 Kamrawa, 1982 Mizunuma, 1991 Hugues, 1996

Konvansiyonel (Standart) Step-up Protokol Başlama dozu 150 IU/gün FSH Eşik FSH değerinin çok üstünde FSH seviyeleri Uzun FSH penceresi oluşturur Multifoliküler gelişim Komplikasyon oranı yüksek Çoğul gebelik %36 OHSS %14 Düşük doz protokoller (başlangıç dozu: 37,5-75 IU/gün) tercih edilmelidir 5-7 10-14 15-22 Fauser, BCJM, 1993 Balasch J, et al. J Assist Reprod Genet 2000 Calaf Alsina J, et al. BJOG 2003 Hayden CJ, et al. Fertil Steril 1999

Low-Dose Step-up Protokol Amaç Overlerin monofoliküler gelişim ile cevap verdiği eşik FSH düzeyini yakalamak Avantajları Multipl gebeliğin önlenmesi OHSS’nin önlenmesi Dezavantajı Tedavi süresi uzun Daha fazla gonadotropin? Yüksek LH’nın olumsuz etkileri?

Gonadotropin başlanması Menses 3. günde stimülasyon başlanması için uygun şartlar: USG: Foliküller 10mm den küçük E2: 50 pg/ml den az LH: 10 mIU/ml den az Endometrium : 6 mm altında

Low-Dose Step-up Protokolü 37,5-50 IU/gün 56,25-75 IU/gün 84-112,5 IU/gün 116-168 IU/gün 1. gün 14. gün 21. gün 28. gün 35. gün Başlangıç dozu: 37.5-50 IU Rec FSH (en yüksek doz: 225 IU/gün) Dominant folikül olana kadar dozu her seferinde %50 artır. 35. günde hala yanıt yoksa siklus iptal PKOS’ta optimal artış aralığı hakkında çalışma az hCG uygulanır: 1 folikül ≥18 mm 2-3 folikül ≥16 mm Siklus iptali: Ovaryan cevap yok OHSS ve çoğul gebelik 4’ten fazla >14 mm folikül Serum E2 >1000-2000 pg

PKOS – Gonadotropinler Başlangıç dozu 37,5-50 IU/gündür 1. siklus için 14 günlük sabit doz ile aşırı uyarılma önlenir Doz artışları FSH dozunun %50’sini geçmemelidir Tedavi süresi 6 siklusu geçmemelidir OHSS ve çoğul gebelikleri azaltmak için sıkı monitorizasyon gerekir Siklus iptal olasılığı tedavi öncesinde hasta ile konuşulmalıdır İptal: %13,5 Ovarian aşırı cevap Spontan ovulasyon Consensus on infertility treatment related to PCOS, Hum Reprod, 2008

Konvansiyonel vs. LD Step-up LDSU (%) Ovulasyon 89 79 Monofoliküler Gelişim 27 70 Gebelik / Siklus 17-23 21 Çoğul Gebelik 23-28 6-10 Abortus 17-28 OHSS 9 1,4-2,8 Low-Dose Step-Up protokol Çoğul gebelik ve OHSS’nin önlenmesinde en uygun gonadotropin protokolü Sagle, 1991 Homburg, 1995 Hamilton-Fairley & Franks, 1990 Balasch, 2001

Step-down Protokolü Amaç FSH’nın normal fizyolojik mekanizmalarını taklit etmek Başlangıçtaki yüksek FSH seviyeleri multifoliküler gelişimi uyarabilir Dominant folikül seçildikten sonra yükselen estrojen FSH’yı düşürür, diğer foliküller atreziye uğrar hCG D1-4 D5-7 >10 mm folikül +3 gün

Step-down Protokolü Dominant folikül >10 mm olduğunda doz 112,5 IU/gün’e azaltılır. 3 gün 112,5 IU sonrası, doz 75 IU’ye düşülür ve hCG gününe kadar aynı dozda devam edilir. Stimülasyon süresi daha kısa Total gonadotropin dozu daha az Multifoliküler gelişim daha yüksek OHSS daha yüksek FSH başlangıç dozunu belirlemek zor hCG D1-4 D5-7 >10 mm folikül +3 gün

Low-Dose Step-up PKOS’ta ovulasyon indüksiyonunde low-dose protokolü kullanılmalıdır Step-up, step-down’a göre daha güvenli ve daha etkindir OHSS oranları daha ↓ Monofoliküler siklus oranları ↑ Ovulasyon oranları ↑ Küçük başlangıç dozları kullanılmalı ve 14 gün doz değişimi yapılması önerilmemektedir Christin-Maitre & Hugues, 2003

Low-Dose Step-up + Step-down (Ardışık) Protokol Önde giden folikül >14 mm olduğunda doz yarıya düşürülür.

Low Dose Step-up vs Step-down 14 gün 7 gün Dominant folikül ≥10 mm 5-7 gün 3 gün hCG’ye kadar

1. seçenek: FSH vs CC Toplam 3 siklusa kadar Doz artışları 25 IU CC: 50-150 mg/gün, 5 gün Rec FSH: başlangıç dozu 50 IU/gün Doz artışları 25 IU hCG: folikül çapı ≥17 mm Siklus iptali: ≥3, 15 mm folikül hCG günü ve ertesi gün koitus Fsh da ohss ye bağlı siklus iptali %6.6 FSH’da OHSS’ye bağlı siklus iptali %6,6 CC daha ucuz, tedavi daha uygun FSH ileri yaştaki PKOS’lu kadınlarda birinci seçenek olabilir

PKOS - Gonadotropin Tedavisi CC direncinde ovulasyon induksiyonunda hMG vs FSH kullanımında fark var mı? 14 RKÇ içeren metaanalizde, Rekombinant FSH vs üriner GN (pürifiye FSH veya yüksek pürifiye FSH) hMG vs pürifiye FSH Canlı doğum, klinik gebelik ve OHSS oranları açısından anlamlı bir fark yoktur.

Restores IR / Inofolic® İnositol 3 gr/gün, 4 hafta önce başlıyor / vit B8, intracellular second messenger Restores IR / Inofolic® Morgante G, et al. Fertil Steril 2011 36

KOH + IUI’da GnRH Analogları Avantajları PKOS’ta bazal LH’yı baskılar, abortus ↓ Erken luteinizasyonu engeller Foliküler senkronizasyonu sağlar Dezavantajları Tedavi süresi uzar Gonadotropin dozu, maliyet ↑ OHSS, çoğul gebelik riski ↑ Ovulasyon indüksiyonunda GnRH analogları önerilmez

KOH + IUI’da GnRH Antagonistleri Siklus FSH + Antagonist (n=114) FSH (n=158) p r-FSH süresi (gün) 9,2 9,7 NS Folikül >16 mm 3,08 3,02 Antagonist (gün) 3,5 - Erken luteinizasyon %1,4 %10,4 <0,001 Kümülatif gebelik %53,8 %30,8 <0,05 Antagonistler erken LH yükselmesini engeller, prematür luteinizasyon ↓ Erken luteinizasyon saptanan hastaların hiçbirinde gebelik yok 2RCT’de canlı doğum, klinik gebelik, abortus oranları değişmemiş GnRH antagonistleri erken luteinizasyonu engelleyip gebelik oranlarını olumlu yönde etkileyebilir Allegra, Hum Reprod, 2007

Siklus İptalini Gerektiren Durumlar Kesin olarak belirlenmiş kriterler yok E2 >1000-2000 pg/ml İkiden çok >16 mm folikül Dominant folikül (>16 mm’lik) yoksa Prematür luteinizasyon (LH >10 IU/ml, progesteron >1,5 ng)

PKOS-IUI Yapalım mı?

Tedavi ajanlarına göre: PKOS-IUI Yapalım mı? Tedavi ajanlarına göre:

PKOS’ta Ovulasyon İndüksiyonu – Prensipler PKOS’lu hastaya ilk tedavi yaklaşımı hastanın kilosunun azaltılması ve hayat stilinde değişiklik yapmaktır Medikal tedavinin ilk basamağı CC CC rezistan olgularda aromataz inhibitörleri kullanılabilir İnsülin duyarlaştırıcı ajanlar, insülin rezistansı olanlarda adjuvan olarak kullanılabilir

PKOS’ta Ovulasyon İndüksiyonu – Prensipler İkinci basamak tedavi FSH ile KOH uygulanmasıdır, Low-Dose Step-up rejimleri, konvansiyonel Step-up ve Step-down rejimlerine tercih edilmelidir GnRH antagonistleri erken luteinizasyonu engelleyip gebelik oranlarını olumlu yönde etkileyebilir 4-6 siklus KOH tedavisi sonrası cevap alınamadı ise → YÜT LOD son yıllarda başarılı sonuçlar veren bir diğer alternatif yöntemdir

Teşekkürler...