Sepsiste Sağkalım Dr. SİBEL TEMÜR SAKINMAZ Yeditepe Üniversitesi Anesteziyoloji ve Reanimasyon A.D.

Sepsiste Fizyopatoloji Balk , adapted from R Bone

SIRS = sistemik inflamatuar yanıt sendromu Sepsiste Tanımlar Sepsis SIRS Ciddi Septik Şok Nonspesifik nedenle oluşan klinik yanıt, tanıda 2 : T >38oC veya <36oC HR >90 atım/dak RR >20/dak WBC >12,000/mm3 veya <4,000/mm3 veya >10% band SIRS infeksiyona bağlı Sepsis ve organ yetmezliği Refrakter Hipotansiyon Hipoperfüzyon SIRS = sistemik inflamatuar yanıt sendromu Chest 1992;101:1644.

Sepsis : YBÜ’de major mortalite ABD’de ağır sepsis nedeni ile yılda 750,000 vaka mortalite ile sonuçlanıyor Mortalite 20% (recent decline) Ekonomik kayıp her yıl $17 billion Her yıl 1.5% artıyor ( Tanıda artış oranında olmasına rağmen mortalite devam ediyor)

Sepsiste Sağkalım Kampanyası Hedef: Sepsiste mortaliteyi 5 yılda 25% azaltmak European Society of Intensive Care Medicine, International Sepsis Forum, Society of Critical Care Medicine 2002 Critical Care Medicine March 2004 32(3):858-87. Critical Care Medicine 2008 36(1):296-327. Website: survivingsepsis . Org

Ana Noktalar Sıvı resüsitasyonu Antibiyotik kullanım öncesi kültür alınması Erken etkene yönelik antibiyotik başlanması ve odak kontrolü Vasopresör/İnotrop kullanımı, yeterli sıvı resüsitasyonu sonrası

Ana Noktalar Adrenal yetersizliğin değerlendirimi Stres doz kortikosteroid uygulaması Ciddi sepsiste; recombinant human activated protein C (xigris) ARDS; mekanik ventilasyonda düşük tidal volüm Sıkı glukoz kontrolü

Komplikasyonların Önlenmesi DVT için profilaksi Stres ülser profilaksisi Nosokomiyal pnömoninin önlenmesi (başın 45 derece elevasyonu) Ekstübasyonu kolaylaştırmak için sedasyonun günlük aralıklarla kesilmesi Uygun durumda antibiyotik spektrumunun daraltılması

Infeksiyon Kontrolü Antibiyotik kullanım öncesi kültür alınması Erken etkene yönelik antibiyotik başlanması ve odak kontrolü En yaygın sepsis kaynağı mikroorganizmayı hedef almalı Şüpheli alana yönelik terapi Endikasyonuna göre; drenaj, debridman , kaynağın çıkarılması

Sepsis SIRS Ciddi Septik Şok Drenaj Debridman Araç çıkarılması Kesin kontrol rezeksiyon amputasyon 62% 28% Antibiyotikler ve Odak Kontrolü Chest 2000;118(1):146 .

Sepsis SIRS Ciddi Septik Şok * Erken Hedefe Yönelik Terapi Antibiyotik ve Odak Kontrolü Erken Hedefe Yönelik Terapi (Early Goal-Directed Therapy-EGDT): O2 sunumu ve O2 tüketimi arasında denge oluşturacak şekilde kardiyak preload, afterload ve kontraktiliteyi düzenlemek Chest 1992;101:1644.

Erken Hedefe Yönelik Terapi Sıvı resüsitasyonu, pressör kullanımı ve transfüzyon; CVP, kan basıncı, idrar output, mixed venöz oksijen saturasyonu ve hematokrit kontrolünde uygulanmalı

Erken Hedefe Yönelik Terapi CVP Santral venöz basınç MAP Ortalama arteryal basınç ScvO2: santral venöz oksijen saturasyonu BACK-UP SLIDE: This slide shows specifically how the monitored parameters in EGDT were maintained. “The protocol was as follows: A 500-ml bolus of crystalloid was given every 30 minutes to achieve a central venous pressure of 8 to 12 mm Hg. If the mean arterial pressure was less than 65 mm Hg, vasopressors were given to maintain a mean arterial pressure of at least 65 mm Hg. If the mean arterial pressure was greater than 90 mm Hg, vasodilators were given until it was 90 mm Hg or below. If the central venous oxygen saturation was less than 70 percent, red cells were transfused to achieve a hematocrit of at least 30 percent. After the central venous pressure, mean arterial pressure, and hematocrit were thus optimized, if the central venous oxygen saturation was less than 70 percent, dobutamine administration was started at a dose of 2.5 µg per kilogram of body weight per minute, a dose that was increased by 2.5 µg per kilogram per minute every 30 minutes until the central venous oxygen saturation was 70 percent or higher or until a maximal dose of 20 µg per kilogram per minute was given. Dobutamine was decreased in dose or discontinued if the mean arterial pressure was less than 65 mm Hg or if the heart rate was above 120 beats per minute. To decrease oxygen consumption, patients in whom hemodynamic optimization could not be achieved received mechanical ventilation and sedatives.” (p. 1370) NEJM 2001;345:1368-77.

EGDT Sonuçları: 28 Günlük Mortalite 60 49.2% P = 0.01* 50 40 33.3% Sudden CV Collapse 30 21% 10% p=0.02 Mortalite 20 MODS Cause of in-hospital death: --Sudden Cardiovascular collapse Standard Tx= 25/119 (21%) EGDT 12/117 (10.3%) --MODS Standard Tx 26/119(21.8%) EGDT 19/117 (16.2%) P. 1374 10 22% 16% P=0.27 Standard Therapy N=133 EGDT N=130 NEJM 2001;345:1368-77.

Sıvı Resüsitasyonu Kristaloidler ve kolloidler; intravasküler volümü düzenlemede aynı oranda etkindir.

Kaplan-Meier Estimates of the Probability of Survival Figure 1. Kaplan-Meier Estimates of the Probability of Survival. P=0.96 for the comparison between patients assigned to receive albumin and those assigned to receive saline. The SAFE Study Investigators, N Engl J Med 2004;350:2247-2256

Relative Risk of Death from Any Cause among All the Patients and among the Patients in the Six Predefined Subgroups Figure 2. Relative Risk of Death from Any Cause among All the Patients and among the Patients in the Six Predefined Subgroups. The size of each symbol indicates the relative number of events in the given group. The horizontal bars represent the confidence intervals (CI). ARDS denotes the acute respiratory distress syndrome. The SAFE Study Investigators, N Engl J Med 2004;350:2247-2256

Septik Şokta Hangi Pressör? Birçok non-randomize çalışma ve küçük grup prospektif randomize çalışma septik şokta dopamin ve norepinefrin kullanımını karşılaştırarak norepinefrinin survide daha etkili olduğunu ve kullanımını öneriyor

Results of a prospective observational study Claude, Critical Care Med 2000;28:2758

Norepinefrin ile yeterli kardiyak output sağlanamadığında, mixed venöz oksijen saturasyonu düşükse, dobutamin eklenebilir Vazopressin , septik şokta katekolamine refrakter hipotansiyonda tedaviye eklenecek önemli bir ajandır.

VASOPRESSIN DEFICIENCY OCCURS IN SHOCK 1 hour after hemorrhagic shock Normal

Vazopressin ? Septik şoktaki hastalarda pressör etkilerine sensitivite artmıştır Vazopressin, katekolamine dirençli şokta adrenerjik ajanların potansiyelizasyonunu sağlıyarak vasküler tonusu düzenler Düşük doz vazopressin septik hastalarda idrar outputunu ve kreatinin klirensini artırır

Sepsis SIRS Ciddi Septik Şok Erken Hedefe Yönelik Terapi Antibiyotik ve Odak Kontrol İnsulin ve sıkı glukoz kontrolü * Chest 1992;101:1644.

Glukoz Kontrolü Sepsiste stres hiperglisemi yaygındır Glukoz pro-inflamatuar etkiye sahiptir Sepsiste insulin rezistansı yaygındır Insulin anti-inflamatuar etkili (olası NOS aracılığı ile) Hem insuline ait etki hem de kan glukozunun düşürülmesi yararlı bulunmuştur

Randomization Conventional Intensive >215 mg/dL >110 mg/dL Blood glucose level when insulin infusion was started Infusion adjusted to maintain blood glucose >215 mg/dL 180 to 200 mg/dL (10.0 and 11.1 mmol/L) >110 mg/dL 80 to 110 mg/dL (4.4 to 6.1 mmol/L) The maximal dose of insulin was arbitrarily set at 50 IU/hr When the patient left the ICU,a conventional approach was adopted (maintenance of blood glucose at a level between 180-200 mg per deciliter). Patients were randomized on admission to the ICU. 39 % Received insulin 99% Received Insulin van den Berghe G, et al. NEJM 2001;345:1359-1367.

ICU Mortality was reduced by 42% In-Hospital Mortality was reduced by 34% p < 0.04 (adjusted) p = 0.01 Mortality (%) “ P values were determined with the use of the chi-square test. For the primary outcome variable (death during intensive care), the P value has been corrected for the repeated interim analyses, according to the method of Lan and DeMets; the unadjusted P value is 0.005. Sequential interim analyses were not performed for the other variables, and nominal (unadjusted) P values are given for these comparisons.” p. 1362 N=783 N=765 N=783 N=765 Conventional Intensive NEJM 2001;345:1359-1367

Diğer dramatik etkiler; bakteremide %46 azalma, diyaliz gerektiren ARY’de % 41 azalma , kan transfüzyonunda % 50 azalma, kritik hastalık polinöropatisinde % 40 azalma Bakteriyemili hastalarda mortalite % 29.5’ten %12.5’a düşüyor, MOYS riski azalıyor.

Effect of Intensive Insulin Therapy on Morbidity In MICU Patients Figure 3. Effect of Intensive Insulin Therapy on Morbidity. The effect of intensive insulin therapy on time to weaning from mechanical ventilation, time to discharge from the intensive care unit (ICU), and time to discharge from the hospital is shown for all patients (intention-to-treat analysis, Panel A) and for the subgroup of 767 patients staying in the ICU for three or more days (Panel B). P values for the comparison between the two groups were calculated by proportional-hazards regression analysis with censoring for early deaths. Circles represent patients. Van den Berghe, G. et al. N Engl J Med 2006;354:449-461

Tight Glucose Control in the MICU: Effect on Mortality Figure 4. Kaplan-Meier Curves for In-Hospital Survival. The effect of intensive insulin treatment on the time from admission to the intensive care unit (ICU) until death is shown for the intention-to-treat group (Panel A) and the subgroup of patients staying in the ICU for three or more days (Panel B). Patients discharged alive from the hospital were considered survivors. P values calculated by the log-rank test were 0.40 for the intention-to-treat group and 0.02 for the subgroup staying in the ICU for three or more days. P values calculated by proportional-hazards regression analysis were 0.30 and 0.02, respectively. Van den Berghe, G. et al. N Engl J Med 2006;354:449-461

Fizyolojik denge kurulduktan sonra Kan şekeri < 150 mg/dL Devamlı insülin ve glukoz infüzyonu veya beslenme (enteral tercih edilir) Kan şekeri takibi Başlangıçta her 30–60 dakikada Denge sağlandıktan sonra her 4 saatte The SSC recommendation uses a less stringent glucose threshold then that used by van den Berghe et al., recommending glucose be maintained < 150 mg/dl. Many hospitals may have difficulty securing the intense bedside resources needed to maintain levels between 80 and 110. Finney et al. also demonstrated improved outcome in critically ill patients when glucose was maintained at 110-145 mg/dl (JAMA 2003; 290:2041-2047) It is important that patients who are receiving continuous infusion insulin also be receiving glucose in some form, either TPN, enteral or peripheral glucose infusion. Enteral nutrition is the preferred method of glucose delivery. The initial monitoring will need to be more intense requiring 30–60 minute monitoring. After glucose stabilization is achieved monitoring may be extended to 4 hours.

Sepsis SIRS Ciddi Septik Şok * Xigris (Drotrecogin) Erken Hedefe Yönelik Terapi Antibiyotik ve Odak Kontrol Insulin ve sıkı glukoz kontrolü Chest 1992;101:1644.

Aktif Protein C Protein C: 1. Pıhtılaşma faktörlerini inaktive eder,trombin oluşumunu sınırlar 2. İnflamatuar sitokinleri inaktive eder

PROWESS Çalışma Modeli 1690 Patients : Known or suspected infection > 3 of the SIRS criteria > 1 acute (< 24hr in duration) organ failures Primary Endpoint: All-Cause Mortality at 28 days Placebo 96 hr infusion + standard treatment Drotrecogin (xigris) 24 mcg/kg/hr 96 hour infusion RANDOMIZED NEJM 2001;344:699-709

6.1%  in absolute mortality 28 Day All-Cause Mortality p=0.0054 In the ESSENCE trial, the primary endpoint was the composite of death, myocardial infarction, or recurrent angina at 14 days of follow-up. At 14 days, the risk of death, myocardial infarction, or recurrent angina was significantly lower in the patients assigned to enoxaparin vs. those assigned to unfractionated heparin (16.6 % vs. 19.8%, p=0.019). This benefits of enoxaparin were sustained at 30 days and as shown here were sustained at one year (32% vs. 35.7%, p=0.019) The ESSENCE trial demonstrated that antithrombotic therapy with subcutaneous enoxaparin plus aspirin was more effective than UFH plus aspirin in reducing the incidence of ischemic events in patients with unstable angina or non-ST myocardial infarction in the acute phase. NEJM 2001;344:699-709 41

Drotrecogin alfa ve yan etkiler

Sepsis SIRS Ciddi Septik Şok * Steroid Drotrecogin Erken Hedefe Yönelik Terapi Antibiyotik ve Odak Kontrolü Insulin ve sıkı glukoz kontrolü Chest 1992;101:1644.

Septik Şokta Adrenal Yetersizlik Adrenal fonksiyonun kritik hastalarda değerlendiriminde tam bir fikir birliği yok Genel kabul edilen random olarak kortizolün 25’in altında olması Bu düşük seviyeler için random kortizol ve rezerv ACTH stim test tarama yapılır Hipoalbuminemide total kortizolün kullanımı serbest kortizole göre adrenal yetersiziliği daha belirgileştirir.

Sepsiste Stres Doz Kortikosteroid Baseline kortizol veya ACTH stimulasyon değeri belirlenmeli yerine ; sıvı resüsitasyonu ve inotrop yanıtı yetersizse stimulasyon testi yapılmaksızın steroid başlanmalı Stres doz steroid (hydrocortisone 200-300mg +/- fludrocortisone 50 mcg) Düzey yeterli ise sonlandır

Low Dose Steroid Treatment in Septic Shock: 28 Day Mortality (Non-responders vs. Responders) Patients with Relative Adrenal Insuffiency (ACTH Test Non-responders) (77%) Patients Without Relative Adrenal Insufficiency (ACTH Test Responders) (23%) p = 0.04 p = 0.96 28-day Mortality N=114 N=115 N=36 N=34 ACTH Test Responders contained a total N of 70, this is 23% of the total study population (N=299). Responder placebo patients = 34 ( 18 deaths at 28 days, 53% mortality) and intervention patients = 36 ( 22 deaths at 28 days, 61% mortality). ACTH Test Non-responders contained a total N of 229 which is 77% of the total study population (N=299). Non-responder placebo patients = 115 (73 deaths at 28 days, 63% mortality), intervention patients = 114 (60 deaths at 28 days, 53% mortality) Placebo = 149 patients Intervention = 150 patients P value for entire study population = 0.09 Notes information from p. 868. Low-dose Steroids Placebo Annane D, et. al. JAMA 2002;288(7):862.

SEPSİSTE SURVİ Sıvı resüsitasyonu Antibiyotik öncesi uygun kültür örneklemesi Erken etkene uygun antibiyotik ve odak kontrolü Sıvı resüsitasyonu optimizasyonu sonrası vazopressör/inotrop

SEPSISTE SURVİ Adrenal yetersizliğin değerlendirilmesi Stres doz kortikosteroidkullanımı Ciddi sepsiste recombinant human activated protein C (xigris) Sıkı glukoz kontrolü için insulin drip ARDS’de mekanik ventilasyonda düşük tidal volüm (6cc/kg)

KOMPLİKASYONLARIN ÖNLENMESİ Stres ülser ve DVT profilaksi Antibiyotik spektrumunu daraltmak VAP’i önlemek: 45 derece elevasyon Mekanik ventilasyondan erken ayrılmayı kolaylaştırmak için : sedasyona ara verilmesi