Baş Boyun Kanserlerinde Radyoimmünokemoterapi Dr Mustafa Esassolak Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi Kliniği

Baş Boyun Kanserlerinde Radyokemoterapi Sunum Akışı Bilgi: Endikasyon, tedavi seçimi, planlama Bilgi - bilgilendirme: Tedavi süreci, yan etkiler Motivasyon (ekipte), motivasyon aktarımı (hastaya) Deneyim, yakın takip, yoğun destek Bilgi - deneyim: Yanıt, yineleme, geç yan etkiler

Baş Boyun Kanserlerinde Kemoradyoterapi Tedavi Merkezi Yeterliliği Konsey oluşturabilecek deneyimli ekip Yeterli radyoterapi cihazlanması Hemşirelik hizmetleri

Baş Boyun Kanserlerinde Kemoradyoterapi Eşzamanlı Kemoterapi : Şema Seçimi KRT için 1, 22, 43.günlerde 100 mg/m2 cisplatin standart şemadır. Haftalık 40 mg/m2 cisplatin gittikçe artan şekilde kullanılmaktadır. Haftalık şema RTOG - EORTC çalışmalarında da randomizasyon kollarında standart tedavi olarak sıkça kullanılıyor

Baş Boyun Kanserlerinde Kemoradyoterapi Eşzamanlı Kemoterapi : Şema Seçimi Haftalık uygulamada cisplatin toksisitesi daha kolay izlenebilir, yönetilebilir - gerektiğinde kesilebilir veya carboplatine geçilebilir. Radyosensitizasyon için daha etkin - uzun dozlama süresi, RT ile daha fazla bir arada tümöre ulaşma şansı

Baş Boyun Kanserlerinde Kemoradyoterapi Eşzamanlı Kemoterapi : Şema Seçimi Eş zamanlı uygulamada RT ile birlikte kullanılan toplam cisplatin dozu için eşik değeri 200 mg/m2 dir. Toplam dozun 200 mg/m2’nin altında kaldığı çalışmalarda üstünlük gösterilememiştir. 21 günlük şemada 2 kür yeterli olabilir iken, haftalık uygulamada en az 5 hafta verilmesi gerekmektedir.

Baş Boyun Kanserlerinde Kemoradyoterapi Bilgi - Bilgilendirme Tedavi seyri ve yan etkilerin öngörülebilmesi Seyir - senaryonun; yaşayacak olduğu olası yan etkilerin açık – net - etkili fakat ürkütücü olmadan hastaya anlatılması Tedavi süresince yaşayabileceği zorlukların detaylarıyla önceden bildirilerek hastanın beklentilerini sınırlandırmasının sağlanması

Baş Boyun Kanserlerinde Kemoradyoterapi Bilgi - Bilgilendirme Beslenme emir ve önerileri: Enerji - protein içeriği yüksek, hiperkalorik ( 1:1.5 – 1:2 ) beslenme solüsyonları ile tedavi başından itibaren destek. Tedavi başında farklı tatların denetilmesi. Evde hazırlanmış içeriği zengin lapa - boza kıvamlı çorba – muhallebiler - meyve suları (ılık – serin – soğuk) Yoğun dondurma tüketimi, beslenme solüsyonları ve diğer besinlerin soğuk - ılık tüketilmesi önerisi

Baş Boyun Kanserlerinde Kemoradyoterapi Bilgi - Bilgilendirme İleri düzeyde beslenme zorluğu öngörülen, geniş sahalardan planlanacak radyoterapi söz konusu ise PEG (perkutan endoskopik gastrostomi) önerilir. PEG dehidratasyon riskinin yüksek olduğu iklimlerde, sıcak yaz aylarında özellikle ve bazen de kesinlikle önerilmelidir. Endoskop geçirilemeyen bazı hastalarda cerrahi gastrostomi önerilebilir (hipofarinks - özefagus üst uç).

Baş Boyun Kanserlerinde Kemoradyoterapi Bilgi - Bilgilendirme Tedavi sırasında analjezik - antienflamatuar kullanımı konusunda ön konuşma - bilgilendirme Yeşil - kırmızı reçete gerekebileceği bilgilendirmesi Analjezik kullanımı gerekliliğinin sorgulanmaması, gerekliliği bilgilendirmesi Lokal analjezi (gargaralara eklenerek) bilgisi

Baş Boyun Kanserlerinde Kemoradyoterapi Bilgi - Bilgilendirme Tampone tuzlu - karbonatlı gargara Sukralfatın gargara yapılarak süzdürülmesi Sukralfat + citanest karışımıın gargara yapılarak süzdürülmesi

Baş Boyun Kanserlerinde Kemoradyoterapi Bilgi - Bilgilendirme Kemoterapi şema ve zamanlamasına ait bilgi Kemoterapi öncesi kan analizleri - zamanlaması Kemoterapi günü önce kemoterapi alacağı bilgisi

Baş Boyun Kanserlerinde Kemoradyoterapi Bilgi - Bilgilendirme Kemoterapi öncesi hidrasyon gerekliliği Antiemetik kullanımının detaylı tarifi Oral aprepitant, ıv 5HT3 (palanosetron olmalı), oral 5HT3 kullanımı detaylı olarak tekrarlanır. Bulantı hissi - kusma tanımlanıp - öğretilerek beslenmeyi etkilediğinde başvuru alarmı uyarısı

Baş Boyun Kanserlerinde Kemoradyoterapi Bilgi - Bilgilendirme Hastanın kendine ait veya her an ulaşabileceği aynı terazide her günkü çıplak tartısını günlük olarak kaydetmesi gerektiği bilgisi

Baş Boyun Kanserlerinde Kemoradyoterapi Motivasyon - Motivasyon Aktarımı Tedaviyi yönlendirip hastayla iletişimi kuran ekibin, özellikle primer doktorun motivasyonu Bilgi ve deneyimi destekleyici ekip motivasyonu Ekibin hastalara ayırabileceği zaman miktarı

Baş Boyun Kanserlerinde Kemoradyoterapi Motivasyon - Motivasyon Aktarımı Tedavi öncesi yapılan bilgilendirme konuşması ve motivasyon aktarımı, hastayı motive edecek tekrarlayan görüşmelerle devam ettirilir. Tedavi öncesi yapılan bu uzun süreli görüşme hastanın sürece katkısı ve uyumu ile ilgili en önemli etkenlerdendir.

Baş Boyun Kanserlerinde Kemoradyoterapi Motivasyon - Motivasyon Aktarımı Hastanın motivasyonunda kür şansının varlığı çıkış noktası olarak kullanılır. Uzun - etkili bir görüşme ile tedavi sürecindeki zorlukların yoğun destekle göğüslenebileceği anlatılıp, kür şansı tekrar - tekrar hatırlatılarak, hastanın motivasyonu sağlanmaya çalışılır.

Baş Boyun Kanserlerinde Kemoradyoterapi Deneyim – Takip – Destek Beslenme Sık - detaylı sorgulama (normal beslenme ve beslenme solüsyonların kullanımının denetimi: sayı - hacim - enerji vs) Haftada en az 2 gün kilo takibi (tedavi seyrinde-toleransı belirlemede çok önemli) Farklı tat ve aromalarla ikna Dondurma tüketimi - soğuk tüketim önerisi

Baş Boyun Kanserlerinde Kemoradyoterapi Deneyim – Takip – Destek Analjezik – Antienflamatuar Antienflamatuar ve analjeziklerin önerilen kullanım ritmi - dozu denetlenir. Beslenmeyi etkileyecek düzeyde oral alımın azalması ya da sıfırlanmasına izin vermeyecek doz - analjezi seviyesi (yeşil - kırmızı reçete) sağlanır. Beslenme anı dışında ağrısı olmadığını ifade eden hastaların analjezik kullanımına ikna edilmesi.

Baş Boyun Kanserlerinde Kemoradyoterapi Deneyim – Takip – Destek Tedavinin devamlılığı - devamsızlık Kemoterapiler öncesi kan analizleri takibi Kemoterapi öncesi hidrasyon hatırlatmaları Kemoterapi ve sonrasındaki antiemetik takibi, bulantı - kusma varlığı, beslenmeye etkisi

Baş Boyun Kanserlerinde Kemoradyoterapi Deneyim – Takip – Destek Hastanın genel görünümü - durumu Motivasyonu – endişeleri - istekliliği Yorgunluk – halsizlik – bıkkınlık bulguları Tüm bunlar denetlenirken, bilgilendirme - motivasyon için başlangıçta yapılan genel görüşmenin minyatür hali bıkmaksızın sıkça tekrarlanır.

Baş Boyun Kanserlerinde Kemoradyoterapi Deneyim – Takip – Destek Tolerans yetersizliği - genel durum bozukluğu; tedaviye ara verme kararı, kemoterapiyi öteleme -dozu azaltma - ara verme kararı Böbrek - kemik iliği - karaciğer fonksiyon bozukluğu; kemoterapiyi öteleme, dozu azaltma, kullanılan ilacı değiştirme, sonlandırma kararı Gerekli durumda uzun süreli iv sıvı – elektrolit –kalori – antiemetik – kortizon desteği sağlanır.

Baş Boyun Kanserlerinde Kemoradyoterapi Yanıt - Yineleme - Geç Yan Etkiler Radyokemoterapi sonrası izlem özel deneyim gerektirir. Yanıt değerlendirmesi; endoskopi dahil olmak üzere radyolojik bilgi birikimi ve deneyimi gerektirir.

Baş Boyun Kanserlerinde Kemoradyoterapi Yanıt - Yineleme - Geç Yan Etkiler Radyokemoterapiye bağlı geç yan etkilerin yönetimi yakın - etkin izlem - sorgulamayı, yoğun deneyimi ve yerinde - gerekli müdahaleler için yönlendirmeleri gerektirir.

Kemoradyoterapi Akut Toksisitede Artış Akut yan etkiler: Derece ≥3 Mukozit p<0.01 Dermatit p<0.05 RT (n=140) Lökopeni KRT (n=130) Bulantı/kusma Ağız Kuruluğu ns 10 20 30 40 50 60 Patients (%) Hastalar % Wendt TG, et al. J Clin Oncol 1998;16:1318–1324

Kemoradyoterapi Postoperatif Eşzamanlı RT – KT Tedavi Uyumu Cisplatinli kemoterapiyi alabilen hastaların sayısı kürler ilerledikçe azalmaktadır % 88 Kür sayısı % 66 % 49 KT ye uyum sağlayan hastalar (%) Bernier J, et al. N Engl J Med 2004;350:1945–1952

Kemoradyoterapi Subakut - Geç Toksisite Üç çalışmada KRT alan 230 hastanın analizi (RTOG 91-11, 97-03, 99-14) % 10 % 12 % 27 % 13 % 43 10 20 30 40 50 Hastalar (%) Herhangi geç toksisite RT sonrası 2 yıldan fazla beslenme tüpüne bağımlılık Farinks disfonksiyonu Larinks disfonksiyonu Ölüm Machtay M, et al. J Clin Oncol 2008;26: 3582-3589

Radyoterapi ile eşzamanlı verilen kemoterapi yerine kullanıldığında daha az toksik fakat benzer etkinlik gösterebilecek tedavi (daha düşük toksisite ile eşit etkinlik) yada Radyokemoterapi ile birlikte kullanıldığında toksisiteyi arttırmaksızın daha yüksek etkinlik sağlayabilecek tedavi (eşit toksisite ile daha yüksek etkinlik)

Cetuximab + RT : Faz III çalışma Evre III ve IV non-metastatik SHBBK Lokal İleri Evre BBK de Cetuximab + RT : Faz III çalışma RT (n=213) Evre III ve IV non-metastatik SHBBK (n=424) R Cetuximab + RT (n=211) Cetuximab RT den bir hafta önce 400 mg/m2 ardından RT ile birlikte 250 mg/m2 2.– 8.haftalar Stratifikasyon KPS Nodal tutulum Tumor evresi RT rejimi Bonner J, et al. N Engl J Med 2006;354:567–578

Lokal - bölgesel kontrol Lokal - bölgesel kontrol (%) Cetuximab + RT Lokal - bölgesel kontrol 100 HR = 0.68 (95% CI: 0.52 - 0.89) p=0.005 80 60 24 ay Lokal - bölgesel kontrol (%) 15 ay 40 Cetux + RT RT 20 10 20 30 40 50 60 70 Zaman (ay) Bonner J, et al. N Engl J Med 2006;354:567–578

Cetuximab + RT Sağkalım 100 HR = 0.74 (95% CI: 0.57– 0.97) p=0.03 80 60 49 ay Sağkalım (%) 29 ay Cetux + RT 40 RT 20 10 20 30 40 50 60 70 Zaman (ay) Bonner J, et al. N Engl J Med 2006;354:567–578

Bonner J, et al. Lancet Oncol 2009

Bonner J. Et al Lancet Oncol 2010: 11; 21 - 28

Yalnız RT (n=213)

R RTOG 0522: Faz III çalışma KRT vs KRT + Cetuximab Akselere RT + cisplatin 100 mg/m2 2 kür Evre III - IV orofarinks, hipofarinks, larinks (n=945) R Akselere RT + cisplatin 100 mg/m2 2 kür + cetuximab RT den 1 hafta önce 400 mg/m2, RT ile beraber 250 mg/m2/hafta, 2–8. haftalar

RTOG 0522: Faz III çalışma KRT vs KRT + Cetuximab JCO 2014 Progresyonsuz sağkalım (p=0.66) Genel sağkalım (p=0.17) Toksik ölüm oranları (p=0.81) FARKSIZ

RTOG 0522: Faz III çalışma KRT vs KRT + Cetuximab JCO 2014 Derece III - IV mukozit oranları; %45 vs %35 (p=0.003) Derece III - IV cilt reaksiyonları %40 vs %17 (p<0.0001) CETUXİMAB KOLUNDA FAZLA

p16 (+) Orofarinks Karsinomlu olgular Cetuximab (c) Rtog 1016 p16 (+) Orofarinks Karsinomlu olgular RT+Cisplatin R 985 olgu Faz III RT+C RTOG 1016, devam ediyor ancak hasta alımı tamamlanmış, yeni katılımcı kabul edilmiyor. SON GÜNCELLEME MAYIS 2017 GÖRÜNÜYOR HENÜZ ÖN SONUÇ YAYINLAMAMIŞLAR. Hasta alımı tamamlanmış olup; sonuçları beklenmekte.

Hasta aLIMI TAMAMLANMIŞ 2020 de SONUÇLAR VERİLECEK CETUXİMAB Postoperatif Yüksek Riskli Olgular Cerrahi sınır (+) Lenf nodunda ekstrakapsüler yayılım (+) RTOG-1216 R IMRT+Cisplatin 40 mg/m2 haftalık IMRT+Dosetaxel 15 mg/m2 haftalık IMRT+Dosetaxel 15 mg/m2 haftalık +Cetuximab Çalışma NCT01810913 numarası ile kayıtlı mart 2016’da hasta alımını tamamlamış. SON GÜNCELLEME MAYIS 2017 DE YAPILMIŞ . Ancak sonuç vermemiş, takipler devam ediyor. Hasta aLIMI TAMAMLANMIŞ 2020 de SONUÇLAR VERİLECEK

R Cetuximab (c) Rtog-0920 POSTOPERATİF ORTA RİSKLİ OLGULAR Cerrahi sınır (-) Lenf nodunda ekstrakapsüler yayılım (-) IMRT R 700 olgu – Faz III NCT00956007 çalışma numarası ile kayıtlı, hasta alımı devam ediyor, son modifikasyon MAYIS 2017 DE GÜNCELLEME yapılmış. AĞUSTOS 2021’DE İLK SONUÇLARIN VERİLMESİ PLANLANIYOR IMRT+C Hasta alımı devam ediyor

PANİTUMUMAB (P) CONCERT-I Faz II R CONCERT-II Faz II R RT+P KRT KRT+P SONUÇ: Her iki çalışmada da Panitumumab etkisiz

R LAPATİNİB (L) RTOG TRYHARD - Faz II Randomize KRT+L HPV (-) 180 olgu KRT+Plasebo NCT01711658 numarası ile kayıtlı 2013’de hasta alımına başlanılmış, SON GÜNCELLEME TEMMUZ 2017’DE YAPILMIŞ. HASTA ALIMINA KAPATILMIŞ. İLK SONUÇLARIN 2020’DE VERİLMESİ, KESİN SONUÇLARIN 2023’DE VERİLMESİ PLANLANIYOR. HASTA ALIMI TAMAMLANMIŞ SONUCU 2020 DEN SONRA.

R LAPATİNİB (L) POSTOPERATİF YÜKSEK RİSKLİ OLGULAR Cerrahi sınır yakın-pozitif Lenf nodunda ekstrakapsüler yayılım KRT+L R Postop 688 olgu Faz III KRT+Plasebo SONUÇ: Lapatinib etkisiz .

ZALUTUMUMAB (Z) DAHANCA 9 KRT Küratif 619 olgu - FazIII R KRT+Z SONUÇ: Zalutumumab etkisiz

pembrolizumab (Keytruda) POSTOPERATİF YÜKSEK RİSKLİ OLGULAR Cerrahi sınır yakın-pozitif Lenf nodunda ekstrakapsüler yayılım Haftalık Cisplatin+6 haftada 60-66 Gy RT+Cerrahiden 1 hafta önce ve sonrasında 3 haftada bir toplam 7 kür Pembrolizumab Postop 80 olgu Faz II Ocak 2016’da başlatılmış, Haziran 2018’de hasta alımına kapatılması planlanıyor..

Orta-Yüksek risk Lokal-Bölgesel İleri Evre 120 Hasta Nivolumab (Optivo=N) RTOG NCT02764593 RT+N+Haftalık C Orta-Yüksek risk Lokal-Bölgesel İleri Evre 120 Hasta RT+N+Cetuximab R RT+N+21 günde bir C RT+N Mayıs 2016’da başlamış, hasta alımı devam ediyor. Mart 2019’da tamamlanması planlanmakta.

Nivolumab+/-IPILIMUMAB Dana farber cancer InstItute Postop oral kavite SCC tanısı almış olgular FazII RT+Nivolumab R RT+Nivolumab +İpilimumab Ekim 2016’da başlatılmış, hasta alımının Nisan 2024’de tamamlanması planlanıyor.

Nivolumab+/-IPILIMUMAB CheckMate 651 Rekürren/Metastatik Baş Boyun SCC tanılı 490 olgunun dahil edilmesi planlanıyor-Faz III Nivolumab+Ipilimumab R Herhangi bir rutinde kullanılan KT Ağustos 2016’da başlatılmış, Mart 2020’de tamamlanması planlanıyor.

Nivolumab+/-IPILIMUMAB CheckMate 714 Rekürren/Metastatik Baş Boyun SCC tanılı 400 olgunun dahil edilmesi planlanıyor-Faz III Nivolumab+Ipilimumab R Nivolumab+Plasebo Eylül 2016’da başlatılmış, Ekim 2020’de tamamlanması planlanıyor.

Nivolumab (OPdivo) pembrolizumab (Keytruda) Rekürrent - metastatik olgulardaki faz II – III sonuçları, lokal – bölgesel ileri, küratif tedavi alacak olgular için yol açıçı görünüyor 1.Nivolumab için NCT02764593 numarası ile orta ve yüksek risk lokal ileri evre baş boyun kanserlerinde normal kt ye nivolumab eklenmesinin yararını araştıran çalışma devam ediyor. Çalışma kolunda cisplatine ekleniyor. 2.Pembrolizumab için NCT02641093 numarası ile rezeke baş boyun kanserlerinde adjuvan ciplatin+RT tedavisine eklenmesinin etkisi araştırılıyor. Çalışma aralık 2015’de başlatılmış. Devam ediyor. Data alımının 2018 de tamamlanması, çalışmanın sonuçları için değerlendirmenin 2021’de yapılması planlanıyor. İlaç firması sponsorlu muhtemelen olumlu gelirse endikasyon alacağı çalışma olur… 3