Hormonal Kontraseptiflerin Yan Etki ve Yönetimi Prof. Dr. Nuray Bozkurt Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum A.B.D.

Hormonel Kontraseptifler Kombine oral kontraseptifler Minipills (Sadece progestin) Acil Kontraseptif Yöntemler Enjekte Edilebilir Kontraseptifler İmplant Vajinal halka Transdermal yama LNG RİA

Tanımları Düşük doz OKS: <50µg Ethinyl Estradiol 1.jenerasyon: 50µg Ethinyl Estradiol ve fazlasını içerenler 2. jenerasyon: 20,30,35µg Ethinyl Estradiol ve levonorgestrel, norgestimate gibi norethindrone ailesinin bir üyesini içerenler 3.jenerasyon: 20,30,35µg Ethinyl Estradiol ve desogrestel veya gestodene içerenler 4.jenerasyon:drospirenone,dionegest veya nomegestrol asetat içerenler Yeni progesteronların androjenik aktiviteleri daha düşüktür ve etinil estradiolle birlikte kullanımda estrojen dominant bir etki izlenir.

Yan Etki Hafif yan etkiler; ilk 3 Ay kanama değişiklikleri, bulantı, kilo artışı, duygu durum değişiklikleri, memelerde hassasiyet ve başağrısı görülebilir. Bulantı olursa yatma zamanı almak ve 20 mcg EE, estrofazik yaklaşım, yemeklerle almak Kanama için aynı zamanda alınmasını sağlamak, 3 ayda geçmezse EE dozu yükseltmek ve progesteronu değiştirmek Uzamış kullanımda 4-7 gün çekilme kanaması sağlamak Kilo alımı ve duygu durum değişiklikleri plasebodan farksız Danışmanlık verilmelidir. Ciddi yan etkiler; VTE veya arteriyal tromboz semptomları varlığında acilen değerlendirilmelidir. Başağrıs başlangıçta olabilir. Ancak yeni başlayan veya kötüleşem migren atağı, şiddetli başağrısı, nörolojik semptomlar varsa ilaç kesilmeli ve uygun tedavi başlanmalıdır.

Düşük doz OKS, bulantı, dismenore, memelerde hassasiyet gibi minör yan etkiler ilaç ve plasebo grubunda aynı Kilo alımı diyet kısıtlamasına cevap verir, bazı olgularda seks steroidlerine karşı anabolik etki olduğundan tek yol ilacın kesilmesidir. Kloazma düşük doz OKS kullanılır ise oldukça azdır. İlaç kesilirse bir miktar geri dönebilir. Beyazlatıcı ilaçların etkisi olabilir. Vit A zararsız artış, B vitamini, folik asid ve askorbik asid azalma, yeterli diyet alanlarda takviye gereksizdir.

Başağrısı Yeni başlayan başağrısı %10 Progestin dozu veya formulasyon etkili değil 35 yaş üstü ilk siklus daha yüksek (Loder 2005) >40 y, 28 günlük plasebo günlerde ağrı varsa 10 mcg etinil estradiol Devamlı kullanım (168 gün) şiddetli başağrısını azaltabilir (Sulak 2007) OKS değiştirmek, diüretik almak, multivitamin ETKİSİZ

Meme hassasiyeti, 18 aydan sonra azalır, formulasyon farksız Kafein ve tuz kısıtlaması En sık norelgestromin/ etinil estradiol kontraseptive patch (Ortho-Evra)

Kilo alımı hormonal kontraseptiflerin yan etkisi olarak düşünülmektedir. 49 çalışma, 52 farklı çift doğum kontrol methodu karşılatırılmış. Kilo alımı konusunda kesin bir sonuç ortaya konamamıştır.

Depresyon Riski 1976-2010 yılları arasında hormonal kontraseptif kullanımı olan hastalardaki depresif bozukluklar değerlendirilmiştir OKS kullanımı ile depresyon ilişkisi arasında kesin bir ilişki bulunmamıştır Hormonal kontraseptifin kesin yan etkisi değildir Hastanın kişisel özellikleri, mod değişikliklerinin değerlendirilmesi OKSlerin depresyona predispozisyonunu değerlendirmede önemlidir, ilacın yan etkisine hasta bazlı karar vermek gerekmektedir

Psikolojik ve Davranışsal Etkiler 462 hasta üzerinde yapılan çift kör çalışmada 6 aylık OKS kullanımı plasebo ile karşılaştırılmıştır: Duygulanımda değişim, baş ağrısı, bulantı, meme ağrısı, abdominal şişkinlik, bel ağrısı, kilo alımı ve libidoda azalma değerlendirilmiş; semptomların insidansında farklılık bulunmamıştır Çoğu çalışma progesteronun disforik etkisini belirtmektedir. Yapılan iki çalışmada progesteron/estrojen oranı progesteron lehine arttıkça negatif mod oluşumu artmaktadır Düşük progesteron yüksek estrojen içerikli OKS ise negatif moda sahip hastalarda olumlu etki yaratmaktadır Contraception Sarita Sonalkar, MD, MPH, Courtney A Schreiber, MD, MPH, and Kurt T Barnhart 2014

Depresyon Triptofan sentezi Piridoksin tedavisi işe yarayabilir OKS kesilmelidir

Metabolik Etkiler Kardiyovasküler Karbonhidrat metabolizması Lipid Venöz tromboembolizm Trombofililer Myokard enfarktüs Arterial tromboz ve Serebrovasküler olay Karbonhidrat metabolizması Lipid Karaciğer Kanser

Lipid Metabolizması Östrojen komponenti VLDL ve HDL’yi artırırken LDL’yi düşürür.(1) EE ve LNG+EE, LDL’nin yapısını daha yoğun ve az atherojenik olarak değiştirdiği ve sadece LNG tedavisine göre daha az kolesterol, arteriyal proteoglikanlarla daha az reaktif apolipoprotein E yapıları ortaya çıkardığı görülmüştür.(2) Daha yeni bir çalışmada sadece EE’nin aterosklerozu %67, EE+LNG’nin %28 oranında azalttığı görülmüştür. Yani LNG gibi androjenik progestinler EE’nin aterogenezis üzerindeki inhibitör etkisini antagonize etmekte.(3) 1-Sitruk-Ware R. New progestagens for contraceptive use. Hum Reprod Update. 2006;12:169–78. 2-Manning JM, Edwards IJ, Wagner WD, Wagner JD, Adams MR,Parks JS. Effects of contraceptive estrogen and progestin on the atherogenic potential of plasma LDLs in cynomolgus monkeys.Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997; 3-Adams MR, Anthony MS, Manning JM, Golden DL, Parks JS. Low-dose contraceptive estrogen-progestin and coronary artery atherosclerosis of monkeys. Obstet Gynecol. 2000;96:250–5.

Lipid Metabolizması DNG içeren OKS’ler LNG içerenlere oranla lipid profili üzerinde daha iyi sonuçlar ortaya koyduğu göstermiştir. (Wiegratz et al. ,1998) EE Drospirenone kombinasyonu 12 ayda HDL’de belirgin artış , LDL’de ise küçük bir azalma ile sonuçlanmıştır.(1) Postmenapozal kadınlarda estradiol valerate ve dienogest, E2 hormon tedavisinin komponenti olarak lipid profili üzerinde iyi sonuçlar vermiştir.(2) Minipilllerin çok küçük metabolik etkisi gösterilmiştir. Uzun etkili LNG implantları kolesterol ve trigliseridde genel bir düşüş, LDL ve HDL’de ise hafif ya da hiç olacak şekilde bir artış ile karşımıza çıkmıştır. (3) 1-Taneepanichskul S, Phupong V. Influence of a new oral contraceptive with drospirenone on lipid metabolism. Gynecol Endocrinol. 2007;23:347–50. 2-)Endrikat J, Lange E, Kunz M, Schmidt W, Graeser T. A one-year randomized double-blind, multicentre study to evaluate the effects of an oestrogen-reduced, continuous combined hormone replacement therapy preparation containing 1 mg oestradiol valerate and 2 mg dienogest on metabolism in postmenopausal women. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2007;12:229–39. 3-) Dorfinger LJ. Metabolic effects of implantable steroid contraceptives for women. Contraception. 2002;65:47–62.

Hemostatik Değişkenler ve Karaciğer Proteinleri Tek başına progestinlerin pıhtılaşma faktörleri, kardiyovasküler hastalık ve venöz tromboembolizm riski üzerine etkisi yoktur. Ancak MPA glukokortikoid aktivitesine bağlı olarak trombin reseptörünü artırarak damar duvarında koagulatör aktiviteyi artırır. Ethinyl Estradiol ün koagülasyon ve fibrinolitik denge üzerinde güçlü etkisi vardır.

Karbonhidrat Metabolizması Progesteron dişi farede diyabet gelişimin hızlandırdığı Picard ve ark. Tarafından gösterilmiş. (1) Progestinler resptörlerinin aktive olmasıyla insülin yarılanma zamanı üzerine etki göstererek glukoza insülin cevabını artırır. Doza ve estrogen ile kombinasyonuna bağlı olarak bu cevap değişir. (Godsland IF, 1992) Progestinler insülin direncini artırır. LNG ile kombine oral kontraseptifler insülin sekresyonunun en potent stimülatöü olarak karşımıza çıkmakta. (Wynn V, 1979) Oral kontraseptifler DM insidansında artışa ya da DM’lu kadınlarda mortalite artışına etki etmez (Speroff) Picard F, Wanatabe M, Schoonjans K et al. Progesterone receptor knockout mice have an improved glucose homeostasis secondary to b-cell proliferation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2002; 99: 15644–15648.

Estrojenik Etki Koagülasyon sistemi Venöz ve arteriyel trombozis Estrojen bağımlı dokular Meme ve karaciğer

VTE 2-3,5 kat artmış risk 0.63 /1000 user-years Mortalite oranı 5/1 milyon user-years Gebelik (5 kat)ve postpartum (100 kat) döneme göre azdır. İlk aylarda yüksek, 4. ayda en fazla, sonra azalıyor, kesince risk biter. Estrojen dozu, yaş, obezite, vaskülit, sigara içilmesi, VTE öyküsü, trombofili ile ilişkili Preoperatif 4-6 hafta önce kesilmeli. Desogestrel - gestoden

KOK’lar östrojen ve progesteron dozuna bağlı olarak VTE riski değişir. 3. ve 4. jenerasyon KOK’lar VTE riski açısından 2. jenerasyondan daha risklidir. 2. jenerasyon böyle br risk durumunda ilk seçenek olarak reçete edilmelidir. Bilinen trombofilisi olan hastalarda kullanımı kısıtlanmalıdır. Sadece progestin içerenler VTE ve trombofili öyküsü olan hastalarda güvenle kullanılabilir. Yeni kuşak KOK’lar ;Estradiol valerat ya da estradiol (ethinyl estradiol yerine) ikinci jenerasyon KOK’lardan daha düşük risk taşırlar.

1298 yayın (2015) Kombine OKS kullananlar kullanmayanlara göre rölatif risk 1,6 olacak şekilde artmış risk altındadır. İskemik serebrovasküler olay açısından da benzer risk RR 1,7. Risk progestagen tipine göre değişmemektedir. Östrojenin yüksek dozlarında miyokard infarktüs ve SVO riski artmaktadır.

1. jenerasyon KOK lar iskemik SVO ve myokard infarktüsü ile ilişkisiz görülmüştür. RR 1,2 Östrojen dozu artışı ile risk artmakta.

SVO menapozdan önce seyrek bir olaydır ancak yaşla artmaktadır. Sigara, hiperlipidemi, uyuşturucu kullanımı ve auralı migren kadınlar için hormonal kontrasepsiyondan daha güçlü risk faktörleridir. 2. ve 3. kuşak kontraseptifler risk açısından aynıdır. Günlük EE dozunu 30µg dan 20µg a düşürülmesinin risk azaltımındaki etkisi araştırılmalıdır. Progestin kontraseptifler KOK’lardan daha güvenlidir.

Kanser Meme Kanseri: Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Disease, hafif artış, current oral contraceptive use (relative risk 1.24, 95% CI 1.15-1.33) or oral contraceptive use within 1-4 years (relative risk 1.16, 95% CI 1.08-1.23) compared to never use. 8000 kadın ile yapılan diğer bir çalışmada da benzer sonuç izlenmiştir. OKS kullanımı+ olan ve olmayan hastalarda meme kanseri riski benzerdir(OR 0.9, 95% Cl,8-1.0 ve 1, 0,95%,Cl,0,8-1,0) OKS kullanımı süre, doz, kullanılan yaş, OKS tipi farkı olmaksızın meme kanseri riskini anlamlı olarak artırmamaktadır 50 yaş üzerinde OKS kullanan ve kullanmayan kadınların meme kanseri kumulatif riski benzerdir Metastatik kanser oranı azalır. Aile öyküsü belirgin olarak önemli değildir. Contraception Sarita Sonalkar, MD, MPH, Courtney A Schreiber, MD, MPH, and Kurt T Barnhart 2014

Kanser Karaciğer Kanseri Vaka kontrol çalışmalara mevcut değildir Gelişmekte olan toplumlardan OKS kullanımı ile karaciğer kanseri ilişkisi bildirilmiştir Gelişmekte olan ülkelerde yapılan geniş tabanlı 2 WHO çalışması OKS kullanımın karaciğer kanserini arttırmadığını göstermektedir, OKS karaciğer kanseri ilişkisi kanıtlanmamıştır Contraception Sarita Sonalkar, MD, MPH, Courtney A Schreiber, MD, MPH, and Kurt T Barnhart 2014

Kanser 20-44 yaş kadınlar MEME CA (current use) ≥5 yıl OR 1.5, ≥ 15 yıl (lifetime use) OR 1.6. Kullanımdan 10 yıl sonra risk kalkar. Servikal kanser ve prekanser insidansı artar ama risk hesabı net bilinmiyor Benign kc tm (fokal noduler hiperplazi ve hepatik adenom) ve hepatoselüler karsinom artabilir.Hepatoseluler adenom varlığında KOK kesilmesi hastaya önerilir. Kc palpasyonu periyodik değerlendirmenin parçası olmalıdır.CT veya MRI en iyi tanı yöntemidir. Kc büyürse OKS kesilmeli, regresyon takip edilmelidir.

Anormal Uterine Kanama Hormonal kontrasepsiyon kullanımı anormal uterin kanamanın önemli nedenlerindendir Ancak ayırıcı tanı yapılması önemlidir

Anormal Uterin Kanama Ayırıcı tanı önemlidir bu nedenle hormanal kontrasepsiyon kullanan anormal uterin kanaması olan hastlarda aşağıdaki testler yapılmalıdır Detaylı öykü alınmalı ve FM yapılmalıdır Menstrual siklus düzeni sorgulanmalıdır Gebelik testi yapılmalıdır PAP smear Gerekli laboratuar değerleri(Hb, TFT, prolaktin) Gerekirse klamidya,Gonore testleri Gerekirse pelvik USG Gerekirse endometrial biyopsi yapılmalıdır

Oral Kontraseptifler Monofazik; sabit miktarda estrojen ve prog Multifazik; doğal siklusu taklit eder, yan etki azalması amaçlanır Bifazik; sabit miktarda estrojen, siklusun ikinci yarısında artan miktarda progesteron mevcut Siklus kontrolü esas anlamda prog içeriğine bağlıdır.

Anormal Uterin Kanama Yapılan bir çalışmada 533 bifazik hormonal kontrasepsiyon kullanan hasta ile 481 monofazik OKS kullanan hasta karşılaştırılmıştır Ara kanama, amenore semptomlarında ve bu semptomlar nedeni ile ilacın kesilmesinde iki grup arasında anlamlı farklılık izlenmemiştir

Anormal Uterin Kanama Cochranedeki diğer bir review trifazik ve monofazik OKS kullanımında kanama paterlerini inceleyen 23 çalışmadan oluşmaktadır Yapılan meta-analizlerde kırılma kanaması ve amenore oranlarında, siklus düzenlerinde ve bu nedenlerle ilaç kullanımının bırakılma oranlarında farklılık izlenmemiştir OKS kullanımında ilk seçenek monofazik ilaçlardır

Anormal Uterin Kanama Multifazik ve monofazik OKS kullanımının karşılaştırıldığı çift kör bir çalışma bulunmaktadır Çalışmadaki Multifazik OKS dienogest ve estradiol valeate içeririken, monofazik OKS levonorgestrel ve etinil- estradiol içermektedir Multifazik ajanı kullanan grupta daha az ara kanama daha fazla meme ağrısı olmaktadır Sonuçlar Kontraseptif etkinlik, kanama paterni, yan etkilerin karşılaştırılması açısınadan yetersizdir. Aynı progesteron ve estrojen tipleri içeren monofazik ve multifazik ajanların kullanıldığı çalışmaların değerlendirilmesi gerekmektedir

Anormal Uterin Kanama 2 çalışma kriterlere uygun olarak Cochrane datalarına dahil edilmiştir Bu çalışmalarda iki grup arasında yan etkiler ve yan etkiler nedeni ile ilacı bırakma oranında farklılık bulunmamaktadır Çalışmalar progesteron tipinin OKS fazından daha önemli olduğunu, progesteron tipinin ara kanamaları etkilediğini göstermektedir

Amenore Kullanım sırasında zararlı ve kalıcı değildir. Gebelik araştırılmalı, malformasyon artmaz. Kullanım sırasında düşük doz %2 uzun süre %5 Bir ay estrojen verilebilir. Kullanım sonrasında %0.7-0.8 sekonder amenore insidansına eşittir. 3 ay içinde düzelme olmazsa sekonder amenore

Görme Etkisi Sıvı retansiyonu korneada şişme Kontakt lens uyum sorunu

Progestin İçeren Kontraseptif Yöntemler

Sadece Progestin İçeren Minihap Progesteron kullanımının meme kanserini arttırdığı gösterilmemiştir Neden anlaşılamamakla birlikte farklı progesteron tipleri kemik dansitometresi üzerinde farklı etkiler gösterebilmektedir, ancak fraktür riskinin arttırdığına dair herhangi bir kanıt bulunmamaktadır Progesteronların Venöz tromboembolizm riskini arttırma etkisi bulunmamaktadır Ne zaman sadece progesteron kullanımı???? 1. ekzojen estrojene kötü tolerans 2. Endojen hiperestrojenizm 3.Estroprogestin kompleksi ile oluşan metabolik, kardiovasküler komplikasyonların varlığı 4.Premenstrual disfori ve katamenial baş ağrısı 5. Emzirme, Adenomyozis gibi sadece progestin içeren ilaçların primer endike olduğu durumlar J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 2008 Nov;37(7):637-60

Progestin only pill Düşük dozlu Hergün aynı saatte alınmalı % 40 OVULASYON Servikal mukus değişiklikleri için 2-4 saat gereklidir Etki hapın alınmasından 22 saat sonra azalır

Hap Alımı Mensin ilk günü başlamalı, ilk 7 gün boyunca ek korunma yöntemi kullanılmalı Hergün aynı saate alınmalı Unutulursa veya GIS emilimi bozulursa minihap derhal alınmalı, ek bir korunma yöntemi kullanılmalı, 2 gün devam edilmeli İki veya daha fazla hap atlanmış ise 4-6 hafta sonra mens (-) gebelik testi Hap alımında 3 saatten fazla gecikme olursa ek korunma yöntemi kullanılmalıdır.

Yan etki- Düzensiz Kanama Ovulasyon üzerine etkisi tahmin edilemediği için en önemli yan etki düzensiz menstruel kanama Endometrium üzerine progesteron etkisi Minihap kullanılmasını bıraktıran major neden Normal ovulatuar siklus (%40-50) Kısa düzensiz siklus (%40) İrregüler kanama, lekelenme, amenore %10

Yan Etki-Over kisti Daha sık fonksiyonel over kisti Kendiliğinden kaybolur Klinik problem genellikle olmaz Sık over kisti tespit edilirse etkin olarak ovulasyonun baskılandığı metodlar kullanılmalıdır. Kilo artışı bildirilmekle birlikte minihap kullanımı ile kilo artışı arasında nedensel bir ilişki kanıtlanamamıştır. Aynı şekilde duygudurum ile minihaplar arasında da nedensel bir ilişki gösterilememiştir

Metabolik Etki Lipid, karbohidrat metabolizması ve koagülasyon faktörleri değişmez Fertilite hemen geri gelir (Açıklanması zor bir gözlem) Gestasyonel diabet tanısı alan laktasyondaki kadınlarda DM riski 3 kat artar.

Sadece Progesteron içeren Mini Haplar Impact of early postpartum administration of progestin-only hormonal contraceptives compared with nonhormonal contraceptives on short-term breast-feeding patterns American Journal of Obstetrics and Gynecology - Volume 186, Issue 6 (June 2002) Emziren kadınlarda minipill kullanımı ile nonhormonal kontrasepsiyon yöntemlerinin karşılaştırıldığı çalışmada; 319 emziren hastada yapılan nonrandomize çalışmada süt miktarında iki grup arasında farklılık izlenmemiştir Çalışmada mini pill kullanımının postpartum 3. gün başlanabileceği belirtilmektedir.

Sadece Progesteron içeren Mini Haplar Bu çalışmada 443 adet postpartum hasta ilk vizitlerinde değerlendirilmiştir, 383 hasta düşük estrojen içerikli OKS, 78 emzirme devam eden hastaya minipill başlanmıştır, hastalar OGTT ile takip edilmiştir Öncesinde GDM öyküsü olanMinipill kullanan latin kadınlarda tip2 DM kullanımı artış göstermiştir OKS kullanımı non-hormonal kontrasepsiyonla karşılaştırıldığında tip 2 DM’de herhangi birartış izlenmemiştir

Klinik Kullanım Laktasyondaki kadınlar 40 yaş üstü kadınlar en iyi etki gösterir Laktasyonda PRL ile ovulasyon inhibisyonu ile kombinasyon 40 y üzeri azalmış fekundite Estrojenin kontrendike olduğu medikal durumlarda (vasküler hastalık tutulumu olan diabet, şiddetli SLE, KVS hastalık) KOK kullanırken (düşük androjen düzeyleri nedeniyle) azalmış libido şikayeti olan kadınlar KOK kullanırken minor yan etkileri (GIS rahatsızlık, meme hassasiyeti, başağrısı) tolere edemeyen kadınlar

Güvenilirlik Kanser: Artmış meme ve serviks ca gösterilmemiş Hepatosellüler kanser riskinde artış görülmemiş Endometrium kanserine karşı koruyucu olabilir

Kardiyovasküler hastalık CAH ve POP hakkında yeterli epidemiyolojik çalışma bulunmamaktadır Bazı çalışmalarda KVH riskinde ve tromboz riskinde artış olmadığı gösterilmiştir (Christie 1969,Hawkins 1977, Heinemann 1999)

Enjekte Edilen Progestinler Depo-Provera (medroksiprogesteron asetat) en çok çalışılandır-1960’s Akışkan solüsyon içinde eritilmiş mikrokristaller 3 ayda bir 150mg i.m. 14 hafta korur Depo-subQ Provera 104, 104 mg MPA içerir 12-14 hafta ovulasyon inhibisyonu, Depo Provera ile benzer kontraseptif etkili (0.0-0.2/100 kadın yılı v.s. 0.3/100 kadın yılı) Noristerat 200mg Norethisteron enantate (NET-EN) içerir ve iki ayda bir i.m. uygulanır.

Zamanlama Başlangıç enjeksiyonu sırasında gebelik IUGR İlk enjeksiyon menstruel siklusun ilk 5 günü içinde yapılmalı ilk iki hafta ek koruma uygulanmalıdır. Kas içine derin olarak yapılmalı ve masaj yapılmamalıdır.

Yan Etkiler Adet düzensizliği (%25 yöntem bırakılır) Meme hassasiyeti Kilo alımı Depresyon ve başağrısı Kullanım süresi arttıkça amenore (2 yılda %75, 5 yılda %80) Son enjeksiyondan 6-8 ay sonra vücuttan atılır.

Kanama Bozuklukları Danışmanlık verilmeli Kırılma kanaması, 7 gün 1.25 mg konjuge estrojen 2 mg estradiol NSAI (600-800 mg ibuprofen) 1-3 ay OKS

Kanser Etki WHO, 9 yıllık, 3 ülke, case-control ilk 4 yıl meme ca hafif artış (Lancet 1991) Kullanım süresi artışıyla risk artmaz Mevcut tümörün büyümesi ile olan artış Erken yaşta meme ca muhtemel artış (J Natl Cancer Inct 1987, Br Med J 1989) Eskiden kullanım ve kullanım süresi ile risk artmaz (Jama 1995) Çalışmaların sonucunda meme ca riskini arttırdığı söylenmez ama mevcut tümörün büyüyebileceği danışmanlık olarak verilmelidir.

Diğer Etkileri Servikal displazi riskinde  izlenmemiştir. WHO, adenokarsinom veya adenoskuamoz karsinom riskinde artma bulunmamıştır, (Contraception,1992) İnsitu ca (serviks) az miktarda artmış ama tespit etme eğilimi olabilir (Contraception 1995) Uzun dönem kullanım, immatur hücresel patern, biyopsi vaginal atrofi ile sonuçlanmış (Cancer 1998) End ca riski ce muhtemel over ca riski azalır, kc kanseri kullanımla değişmez. (WHO, 1986) Lipoprotein profili üzerine etkisi tartışmalıdır, WHO, enjeksiyondan sonraki birkaç hafta içinde geçici yan etki (Contraception 1993) Lipoprotein değişimi ile ilgili klinik etki bildirilmemiştir ama yıllık profil önerilebilir. Karbohidrat metabolizmasına ve pıhtılaşma faktörlerinde önemli klinik değişiklikler olmaz, diabet üzerine etki bilinmiyor.

Kilo Artışı; uzun etkili enjektable MPA, kilo artışıyla ilişkilendirilen tek hormonal kontraseptif 36 ayda ort 5.1 kg, (Berenson et al, 2009) Diyet ve egzersiz rejimleri Duygu durum değişiklikleri, depresyon hafif oranda artabilir (Civic, 2000) Prpspektif kohort çalışması OKS VE Depo Provera etkisiz (Berenson, 2008)

Enjekte Edilen Progestinler En önemli yan etkileri yüksek amenore insidansıdır. Lekelenme ve kırılma kanaması izlenmektedir Benagiano ve Primiero,1983 DMPA kullanımı lumbar dansitesini %7,5, femoral boyun dansitesini %6,6 oranında azaltmaktadır Cundy ve ark,1991 Tedavinin 1 yıl süresince bırakılması lumbar kemik dansitesini arttırırken femoral boyunda farklılık izlenmemektedir Cundy ve ark,1994

Kemik Kaybı Depo-Provera kullanımı kemik kaybıyla ilişkilendirilmiştir. Estrojen seviyesinin normal siklusta olduğuna göre relatif olarak düşüklüğüne bağlanır (J Clin Endocrinol Metab, 2003) Genç kadınlarda daha fazla kemik kaybı (Obstet Gynecol, 1999) Kemik kaybının derecesi fazla değil ve tedavinin bırakılmasından sonra 30 ay içinde yeniden kazanılır (Br Med J, 1994) Laktasyondaki kemik kaybına benzer, postmenopozal osteoporoz riskini etkilemez (Am J Clin Nutr, 1998) Genç adölesanlarda diğer metotlar uygun olmadığı zaman kemik mineral dansitesi üzerine olan etkileri açıklandıktan sonra kullanılmalıdır 40 yaş üzeri kadınlara osteoporoz riski zaten yüksek olacağı için diğer metotlar uygun olmadığı zaman DMPA verilmelidir.

Çalışmada OKS ve enjektabl progestinlerin kombine tedavisinin kemik dansitometrisine etkisini değerlendirmiştir KMD değerleri uzun süreli enjektabl progestin kullanımında düşerken, OKS kullanımı tedaviye kombine edildiğinde KMD değerlerinde düşme izlenmemektedir

Fraktur riski OKS, Depo Medroksiprogesteron asetat(DMPA) ve hormonlu RİA 7 vaka kontrol 7 kohort çalışma değerlendirilmiştir OKS farklı sonuçlara rağmen genel görüş olarak fraktür riskini arttırmamaktadır, 10 yılın üzerinde kullanım halinde risk artmaktadır(OR 1.55) DMPA 4 yılın üzerinde kullanımı olan hastalarda 50 yaşından sonra fraktür riskini arttırmaktadır(OR 1.44, OR 2.16) Levonorgestrel içeren RİA fraktür riskini azalttığını gösteren bir çalışma bulunmaktadır(OR 0,75,95%,Cl0,64-0,87)

İmplant Progestinler İmplanon ve Norplant, Norplant-2, Jadelle Kontraseptif implantlar üst kola subdermal yerleştirilir Norplant, 6 kapsül, levanorgestrel 216mg (34 mm, 36 mg) silastik tüp İmplanon, 4cm, tek kapsül, 68mg 3-keto-desogestrel (etonorgestrel, daha az androjenik özellikte) (1990-2002) Norplant, ilk 24 saatte, plazma LNG kontrasepsiyon için yeterli 0.4-0.5ng/dl. Başlangıçta 86µg/d, 9. ayda 50µg/d, sonra 30µg/d (3 gün ek yöntem) 0.2 ng/dl altında gebelik, 8 yıla kadar 0.25ng/dl üzerinde seyreder. İmplanon, 8 saat sonra ovulasyonu inhibe eden seviyede, 4 ayda sabit düzey, 3 yıl kontrasepsiyon sağlar. 3 yıl boyunca kan seviyeleri ovulasyonu inhibe edecek düzeyde kalır.

İmplant Progestinler Norplant I 1990 FDA onayı, 2002 yılında çıkarılmaya bağlı komplikasyonlar nedeniyle kaldırılmıştır Norplant II FDA onayı, 2002 den beri Norplant I’in yerine kullanımda İmplanon FDA onayı 2006 yılında

İmplant- Etkileri Norplant kullanırken gebe kalınırsa %30 ektopik gebelik (1000 kadın yılında 0.28) Mens patern ilk yılda %80, 5. yılda %33 bozukluk İmplanon ile amenore yüksek Amenore → Lokal progestajenik etki, desidualizasyon ve atrofi Toplam kan kaybı normal menstruasyondan az (Fertil Steril, 1981) İmplant yöntemlerde önemli metabolik etki izlenmez İnsülin sensitivitesi üzerine etkisiz (J Soc Gynecol Invest, 1997) Dolaşımdaki progestin düzeyleri 48 saat sonra oldukça azalır, bir ayda normale döner. Gelecekteki fertilite etkilenmez, malformasyona neden olmaz. Başağrısı, akne, kilo değişimi, mastalji, hiperpigmentasyon, hirşutizm, depresyon, sinirlilik hali, kist oluşumu yan etkileri KVS haslık ve malignite ile ilişkili bulunmamış (WHO, 1998)

Progesteron-RIA Progetasert, 38 mg progesteron, 65μg/g FDA 1976-2001 LNG-IUS (Levanova, Mirena), Mirena 1990, FDA 2000, Nova-T iskeleti üzerine 46 mg levanorgestrel, 20μ/g (5 yılda yarıya düşer, 10 yıla kadar etkin, kanama miktarı azalır, pelvik enfeksiyon azalır.) Fibroplant gövdesiz, 14μ/g

LNG-RIA olumlu etkileri; Güvenli, etkin, uzun süreli, adet kanaması azalır, laktasyonda kullanılır, dış gebelik riskini azaltır, pelvik enfeksiyon riskini azaltır, fetilite hemen döner, endometriozis tedavisinde kullanılabilir LNG-RIA olumsuz etkileri; Adet düzensizliği, amenore ve hipomenore, lekelenme, sistemik yan atki (akne, mastalji, başağrısı, follikül kisti), CYBH koruyucu değil

Progesteron-RIA Yaygın yan etkiler hipomenore,amenore,ödem,baş ağrısı, meme hassasiyeti, alt kadran ve bel ağrısı, vajinal akıntı, bulantı, ve büyümüş overyan folliküllerdir Collins& Crosignani, 2003; Mirena [prescribing information], 2007). Menstrual kanama: hormonlu RİA kanama süresini ve volumunu azaltmaktadır, ilk yıl kullanımı sonrası %25-60 kadında amenore izlenmektedir Diaz ve ark,2001 Uygulamadan ilk 3 ay içerisinde ara kanamalar karakteristiktir. Uygulamadan 5 ay sonra bu lekelenmeler azalmaktadır. Bu ara kanama lekelenmelerin tedavisi bulunmamaktadır, hastalar doğru şekilde bilgilendirilmelidir Luukkainen ve ark,2001

Progesteron- Kanama problemleri Norplant(levonorgestrel) ve Implanon(etonogestrel) UK’de yaygın kullanılan subdermal implantlardır, oral methodlardan çok yüksek kan progesteron düzeyleri oluşturmaktadır Norplant: ilk yıl kullanımında %66 hastada irregüler kanama paterni oluşturmaktadır, %7 hastada amenore izlenmektedir. Implanon kullanıcılarının %35’inde normal siklus izlenirken, %26sında kanama düzensilikleri izlenmiştir. Aşırı menstrual kanama olağan değildir. Ancak methodun terk edilmesi yaygın izlenmektedir Yalnızca Progesteron ile kontrasepsiyon servikal mukus üretimini etkileyerek ve ovulsyon üzerindeki etkileri ile oluşmaktadır, bu etkiler değişkendir ve kanama paterninin de değişken olmasına neden olmaktadır Methodu tercih edenlerin %50-70inde normal menstrual siklus izlenmektedir, %25’inde sikluslar kısalmaktadır, %5-10 hastada persistan amenore izlenmektedir

Progesteron- Kanama problemleri Lokal etkili Progestinler: Levonorgestrel salınımlı RİA(Mirena) ‘nın direk endometrium üzerinde etkisi bulunmaktadır. Çoğu kullanıcıda ovulasyon normal oalrak devam etmektedir. Kanama miktarlarında belirgin azalma izlenirken, lekelenme şeklinde kanama süreleri uzamaktadır 6 aylık kullanım süresi sonrasında kanama günü 2ye lekelenme günü 4e düşmektedir, kanama volumundeki azalma %60 kullanıcıda 3 ayda, %75 kullanıcıda 1 yılda belirtilmektedir Temel mekanizma endometrial atrofi ve yüksek düzey levonorgestrel ile vaskularizasyonun değişimidir Enjektable Progesteron: DMPA(depo- Provera) ve ya Norethisteron enantat(NET EN, Noristerat) yüksek doz progesteron enjektabl formlarıdır Etkinliğinin yüksek olması avantajdır ancak anovulasyon nedeni ile ara kanamalar sık izlenir Depo- Provera kullanıcılarında %10 regüler menstruasyon, ilk uygulamada %10 amenore izlenir, amenore oranları 4. uygulamada %40, 2 yılın sonunda %67ye çıkmaktadır

Progesteron- Kanama problemleri Yönetimi

Mifepriston(antiprogestin) kullanımı irregüler kanamayı azaltabilir Treatment of vaginal bleeding irregularities induced by progestin only contraceptives Abdel-Aleem H, d’Arcangues C, Vogelsong KK, Gülmezoglu Estrojen tedavisi DMPA ve Norplant kullanıcılarında kanama epizodlarını azaltmaktadır, ancak GIS yan etkileri nedeni ile tedavi devamlılığı azalmaktadır OKS kullanımı da methodun terk edilme oranını azaltmaz, ancak amenore yan etkisinde başarılı olduğunu gösteren çalışma mevcuttur Mifepriston(antiprogestin) kullanımı irregüler kanamayı azaltabilir NSAİİ’lar anormal kanamada kullanılabilmektedir Traneksamik asid, mifepriston kombinasyonu kanama epizodlarını azaltmada etkin gösterilmiştir Çalışmalar hiçbir ilacın klinik kullanımının uzun dönemde rutin kullanımını desteklememektedir

Considerations for the use of progestin-only contraceptives Considerations for the use of progestin-only contraceptives. Freeman S, Shulman LP. Kanser Riski: Meme kanseri artışı görülmemiştir (WHO 1999). Uzun süre DPMA kullanan hastalarda ovaryan, endometrial ve servikal kanser riski izlenmemiştir.Endometium kanseri riski, azalmıştır. ETN implant benzer etkiler izlenmiştir. Kardiyovasküler ve serebrovasküler risk: POP, kan basıncını arttırıcı etki izlenmemiştir. DPMA kan basıncı , TG ve kol düzeyi, prokoagülan faktörler üzerine etkisiz bulunmuştur. WHO kardiyovasküler ve CV artış riski izlememiştir. ACOG 2006 bu durumlarda POC ÖNERMEKTEDİR.

Considerations for the use of progestin-only contraceptives Considerations for the use of progestin-only contraceptives. Freeman S, Shulman LP. Danışmanlık: Tedaviye başlamayı önleyen ya da tedaviyi kestiren menstruel siklus paterni, kilo alımı ve mood değişiklikleri hakkında yanlış bilinen konuları açıklamak Uygun danışmanlık iki katı devam etme İrregüler kanama bütün POC görülürken DPMA ve LNG-IUS zamanla azalır. Bir yıl sonra DMPA %8, LNG-IUS %10 Amenore, DMPA%70, LNG-IUS %57, doğru bilgi hastaya verilmeli DMPA, çoğu çalışmada anlamlı kilo artışı izlenmemiş bazılarında artış var ancak başlangıç BMI ile ilişkili; LNG-IUS kilo alımı oldukça az. Çalışmaların çoğunda depressif semptomlara neden olmazken libido değişiklikleri< %5 DMPA

Hormonal kontrasepsiyon libido kaybı 3 aydan fazla sürerse metod değiştirilebilir. Akne progestin içeren kont görülebilir. Eğer uygunsa kombinasyon metoda geçilir. Akne altı ayda düzelmezse kombinasyon etkisizdir. Kombine OKS akneyi düzeltir, progestin etkinliği net bilinmiyor. Nuvaring kullanımı en az

ACİL KONTRASEPTİF YÖNTEMLER Hormonal Acil Kontraseptif Yöntemler Mekanik yöntemler Bakırlı RİA • Östrojen ve progesteron kombine kullanımı • Sadece progesteron içeren haplar • Antiprogesteronlar (Mifepriston)

HORMONAL YÖNTEMLER Yuzpe rejimi Başarı -85% Başarı - 75% Yan Etkiler Sadece progesteron Östrojen+Progesteron Yuzpe rejimi Levonorgestrel 1.5mg EE 0.1mg + Levonorgestrel 0.5mg Başarı -85% Başarı - 75% Yan Etkiler Bulantı – 20% Kusma – 5% Yan Etkiler Bulantı – 50% Kusma - 20%

ACİL POSTKOİTAL KONTRASEPSİYON YAN ETKİ YUZPE(%) LNG(%) Bulantı 50,5 23,1 Kusma 18,8 5,6 Dizness 16,7 11,2 Halsizlik 28,5 16,9 Başağrısı 20,2 16,8 Meme Hassas. 12,1 10,8 Abd. Hassas 20,9 17,6 Diğer 16,7 13,5 WHO Task Force

ACİL KONTRASEPSİYON YAN ETKİLERİ Yüzpe yönteminde en sık görülen yan etkiler bulantı kusma iken, LNG yöntemini kulananlarda bu yan etki daha az rastlanır(%18.8 e karşılık % 5,6 ). Task Force on Postovulatory Methods of Fertility Regulation.Randomized controlled trial of levonorgestrel versus the Yuzpe regimen of combined oral contraceptives for emergency contraception. Lancet 1998;352: 428–33 Eğer kadın tabletleri aldıktan 2 saat içersinde kusarsa, tedavi tekrarlanmalıdır. Her iki metotda kulanıcıların %60 ında menstruasyon beklenen günde olsa da, kanama paterninde değişiklik bildirilmiştir.

ACİL POSTKOİTAL KONTRASEPSİYON WHO Task Force Sonuçlar LNG, Yuzpe rejiminden daha iyi tolere edilir. Etkinlik Gebelik Hızı . LNG % 85 % 1,1 (11/976) Yuzpe %58-74 % 3,2 (32/979) WHO Task Force, Lancet 1998

ACİL KONTRASEPSİYON YAN ETKİLERİ Mifepriston ile sık görülen kanama değişikliklerinden SPRM nin spesifik etki mekanizması sorumludur. Hastaların %5-25 inde doz bağımlı olarak bir sonraki periodda gecikme izlenir. Bulantı kusma gibi yan etkiler LNG gibi yüzpe yöntemine göre daha az görülür.

Acil Kontrasepsiyon-Kusma İki saat içinde kusma Hemen doz tekrarı uygulayın Yuzpe metodu uygulanmış- antiemetik Kusma devam ediyorsa- intravaginal İki saat sonra kusma olmuşsa önemsiz Tedavi öncesi metoclopramid veya meclizine

ACİL KONTRASEPSİYON YAN ETKİLERİ Acil kontrasepsiyonda tek doz 1.5mg levonorgestrel kullanımı güvenlidir; ancak özellikle menstrual düzensizlikler olmak üzere yan etkileri bulunmaktadır Bu methodun uygulandığı 544 hastanın %57’sinde vajinal kanama normal olarak izlenirken, diğer hastalarda intermenstrual kanama ve menoraji izlenmektedir Bulantu, kusma, başağrısı, başdönmesi, meme hassasiyeti ve abdomen alt kadran ağrısı methodun menstrual olmayan yan etkileridir Vaginal bleeding following the use of a single dose of 1.5mg levonorgestrel (LNG) for emergency contraception. Arowojolu AO, Okewole IA. Gynaecology Department, University College Hospital, Ibadan, Nigeria.

Gebeliğe Etkisi Erken gebelikte acil kontrasepsiyona maruziyetin yan etkilerini spesifik olarak araştıran bir çalışma olmasa da oral kontraseptiflerin (eski ve yüksek doz ) kullanımı ile gebede ya da fetusda risk artışı saptanmamıştır. Lng kullanımı sonrası başarısızlık nedeniyle oluşan gebeliklerde major konjenital malformasyon riskinin, gebelikle ilişkili komplikasyonların artmadığı gösterilmiştir. Zhang L et all. Hum Reprod 2009;24:1605–11. Ektopik gebelik riski artmaz hatta gebelik riski azaldığı için genel risk azalır.

Teşekkür Ederim