Enfeksiyon immünolojisi Bağışıklık Sistemi dersi-17 Enfeksiyon immünolojisi 2016-2017, Bahar, Trakya Üniv Tıp Fak 6. Kurul, 12.04.2017 Neşe Akış, PhD, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı akisn@trakya.edu.tr http://personel.trakya.edu.tr/akisn/#.WKr6DyjC7WU

1 Tehlikeliler

Hücreiçi ve Hücredışı Tehlikeliler Liste Gr- Gr+ Duvarsız Hücredışı Bakteri Toksin Hücredışı Mantar Hücredışı Protozoon Yassı kurt Yuvarlak kurt Artropod Eski veya ölü hücre Litik Virüs Tomurcuklu virüs Hücreiçi Bakteri Hücreiçi Mantar Hücreiçi Protozoon Tümör Zarflı DNA'lı RNA'lı Zarflı DNA'lı RNA'lı Maya Hifli Gr- Gr+ Duvarsız Maya Hifli

Enfeksiyon ve enfeksiyon hastalıklarının immün sistemle ilişkisi 2 Enfeksiyon ve enfeksiyon hastalıklarının immün sistemle ilişkisi

Enfeksiyon ajanı işgalini kolaylaştıran sekonder immün yetmezlik nedenleri Çevre/ besin kimyasallarına maruziyet Mesleki maruziyet Bebeklik, çocukluk, yaşlılıkla ilgili vücut direncindeki yetersizlik Beslenme yetersizliği sonucu vücut direncindeki yetersizlik Kanser nedeniyle vücut direncindeki yetersizlik İlaç/ anastezik kullanımı nedeniyle vücut direncindeki yetersizlik Mikrobiyota dengesinin bozukluğu Kronik hastalıklardaki kırılgan hemostaz kaynaklı vücut direnç yetersizliği Otoimmün ve otoyangısal hastalıklardaki bozuk immün denge

Enfeksiyon ajanı işgali bittiği halde gelişen enfeksiyon hastalıkları ve nedenleri Önceden enfekte hücrenin stres modundan çıkmaması sonucu salgılanan veya PAMP’ların salgılattığı proinflamatuvar sitokinlerle, vasküler tonusun bozulması veya hücreye/ dokuya karşı saldırının sürmesi (otoinflamatuvar yanıt) Fiziksel veya toksinle hasarlanan dokunun/ organın tamir edilemiyor olması nedeniyle gelişen organa özgü bozukluk sendromları ve hastalıkları DAMP’lar/ haptenlerin veya dolaşan immün komplekslerin temizlenememesi veya miktarının çok olması nedeniyle gelişen immün kompleks hastalıkları Enfeksiyon ajanının kromozomlarda mutasyona yol açması sonucu tümör gelişimi Enfeksiyon ajanının bozduğu hücre savunma sisteminin yetersizliği sonucu tümör gelişimi

Enfeksiyon ajanlarıyla savaşan savunma sistemleri 3 Enfeksiyon ajanlarıyla savaşan savunma sistemleri

Hücredışı patojenlere etkin hümoral doğal immün yanıtlar Patojen dolaşımda ve interstisyel aralıklarda PAMP konak hücre yüzeyine yapışmış PAMP dokuya yapışmış YANITLAR: 1- Plazma enzimleri, antimikrobiyaller, mukus 2- Doğrudan etkili alternatif ve klasik kompleman sistemi 3- Lektin opsonizasyonuyla kompleman sistemi 4- Profesyonel fagositler (nötrofil, eozinofil, makrofaj, mast) PRR ile PAMP tanıyor ve fagositoz. IFN-gama yardımı alırsa makrofajla daha etkin fagositoz 5- Lektin ve doğal antikorla nötralizasyonu sonucu immün kompleks gelişimi: a) Dolaşan immün komplekslerin eritrositlerle karaciğere taşınmasıyla fagositoz b) Profesyonel fagositler lektin-R ve doğal antikor Fc-R ile immün kompleksi tanıyor ve fagositoz; hedef büyükse fagolizozom kaçakları

Th2 yardımlı/ yardımsız hücredışı patojenlere etkin hümoral edinsel immün yanıtlar Epitop dokuya yapışmış Patojen dolaşımda ve interstisyel aralıklarda Epitop konak hücre yüzeyine yapışmış YANITLAR: 1- Özgül antikor aracılı klasik kompleman 2- Mast + özgül IgE’ye bağlanma ile sitotoksisite sonucu ani aşırı duyarlık 3- Özgül antikorla nötralizasyon sonucu immün kompleks elişimi: a) Dolaşan immün komplekslerin eritrositlerle karaciğere taşınmasıyla fagositoz b) Profesyonel fagositler Fc-R ile özgül antikorlu immün kompleks tanıyor ve fagositoz; hedef büyükse fagolizozom kaçakları c) Helmint + özgül antikora eozinofil saldırısı, fagolizozom kaçakları 4- NK hücresi Fc-R ile ‘’MHC-I yüzeyinde hücreiçi mikrop epitopu + özgül antikor’’ kompleksini tanınıyor ve sitotoksisite ile hedef hücrenin ölümü

Hücreiçi patojenlere etkin hücresel doğal immün yanıtlar Patojen hücre içinde, PAMP’ı hücre yüzeyinde sunuluyor YANITLAR: 1- Enfekte hücre IFN-alfa ve INF-beta ile aktifleniyor, hücreiçi enzimsel ve antisense RNA ile temizlik 2- Enfekte hücre yüzeyindeki değişiklikleri ve stres proteinini tanıyan NK ile sitotoksisite ve hedef hücrenin ölümü 3- Enfekte hücre yüzeyinde MHC-I benzeri ve stres proteini ile sunulan PAMP’ı tanıyan gama-delta T ile sitotoksisite ve hedef hücrenin ölümü

Th1 yardımlı/ yardımsız hücreiçi patojenlere etkin hücresel edinsel immün yanıtlar Patojen hücre içinde, epitopu hücre yüzeyinde sunuluyor YANITLAR: 1- Fagositoz için aldığı ancak öldüremediği enfeksiyon ajanı ile enfekte makrofaj INF- gama ile (Th1, NK ve STL’den gelen yardım) aktifleniyor, geç aşırı duyarlık sonucu hücreiçi enzimsel temizlik 2- Enfekte hücre yüzeyinde MHC-I ile epitop sunulur. STL bu hedefi tanır ve hedefine sitotoksisite yapar, hedef hücre ölür

Doğru eylemci hücrenin etkinleşmesi için onun en fazla taşıdığı FcR çeşidine uygun izotip ayarı yapılır Antikor izotipi IgG'ler IgE Yüksek afiniteli Düşük afiniteli

Sitokin Sözlüğü-2  Çoğalma hormonları: IL-7: Birincil organlardaki lenfositler ve hafızalı hücreler için IL-2: Deneyimsiz ve deneyimli lenfositler için Hücre aracılı yanıt oluşturma: IL-12, IFN-γ  Hümoral yanıt oluşturma: IL-4, IL-5  Hücresel yolağın baskılaması: IL10 ve TGF-β, IL-4  Hümoral yolağın baskılaması: IFN-γ  Deneyimli hücre gelişiminin baskılanması: IL10  Th17 gelişiminin baskılanması: IL4 ve IFN-γ

4 Virüslere karşı savunma planı (hücreyi istila edene kadar hücredışı, sonra hücreiçi)

Virüslere karşı erken savunma Doğal antikor fazı: Nötralizasyon→ Kompleman nötralizana bağlanır ve virüs zarfını hedefleyen virüs ölümü Tip-1 IFN fazı: Virüsle stila edilen öz hücredeki savunma kapasitesi artar ve enzimle virüs yıkımı. Komşu hücrelerin aktive edilmesi ve onlarda savunma kapasite artışı NK fazı: Virüs isitla ettiği hücrede MHC-1’i azaltır. İşgal edilen hücre hedef haline geldiğinden hücrenin içindekilerle birlikte öldürülmesi Mevcut STL’lerle savunma: Yangı alanına gelen hafızalı STL, MHC-1 ile viral epitop sunan hedef hücreleri öldürür

Virüslere karşı geç savunma 4 gün sonra: Yeni deneyimli STL gelişimi: Aktif STL yangı alanına göç eder, MHC-I ile viral epitop sunan hücreleri öldürür Yeni deneyimli B2 gelişimi: Aktif B2 üreme merkezinde veya hafızalı B2 yangı alanında MHC-II ile sunulan viral epitopa bağlanır ve plazma hücresine farklılaşır. Antikor üretimi başlar. Antikor hedef hücredeki MHC-I üzerindeki viral epitoplara bağlanır. NK hücresi FcR ile bağlı antikoru tanır ve istila edilen hedef hücreyi öldürür

Pencere döneminde

Hücredışı bakteri ve hücredışı mantarlara karşı hümoral savunma planı 5 Hücredışı bakteri ve hücredışı mantarlara karşı hümoral savunma planı

BAZI HÜCREDIŞI PATOJENLER VÜCUT YÜZEYLERİNE YAPIŞIRLAR VE TOKSİN SALARAK ETKİLERİNİ GÖSTERİRLER DİĞERLERİ ORGANİZMAYI İŞGAL EDEREK İÇERİDE KOLONİ KURARLAR

Bakterilere karşı savunmada erken faz Basit bakteri ve mantarların çoğu bariyerlerde katyonik savunma peptidleri ile ölür ÜRETEN HÜCRE KATYONİK PEPTİD ZEHİR Arta kalan toksinlere karşı nötralizasyon yapılır

Opsoninlenen toksinlerin immün kompleks formunda karaciğerde kupfer hücreleri tarafından temizlenme düzeneği Toksinle oluşan dolaşan immün komplekste antikora C1q bağlanır C3b reseptörü taşıyan eritrositler devleşen immün komplekse bağlanır ve karaciğere taşır Ag Antikor 1 3 Dalak ve karaciğerdeki fagositler immün kompleksi C42b3b ve ayrıca antikor ile tanır, alır ve fagosite eder C1q ile başlayan enzim şelalesinde ortaya çıkan ara ürünlerden C3b antijenlere ve C42b3b antikorlara bağlanır 4 2

Bakterilere karşı savunmada geç faz mast nötralizasyon, opsonizasyon kompleman Tanınan PAMP’lar fagositoz

Bağırsak mukozasına Doğal Lenfosit-3 ile başlatılan, IL-23 ve IL-22 aracılı, anti-mikrobiyal salgılanması ve epitel hemostazı

Mantarlara karşı savunma Lektin ve antikor ile opsoninlenen mantarlar eozinofil sitotoksisitesi ile; IgE üzerinden mast’ın bağladığı mantarlar degranülasyonla öldürülürler

Hücreiçi bakteri ve hücreiçi mantarlara karşı hücresel savunma planı 6 Hücreiçi bakteri ve hücreiçi mantarlara karşı hücresel savunma planı

HÜCREİÇİ BAKTERİ VE MANTARLARA KARŞI SAVUNMA Fagositoz için aldığı patojeni öldüremeyen makrofaj, Th1, NK ve CTL tarafından verilen IFN-gama yardımıyla aşırı aktiflenerek içindekini öldürme potansiyeline kavuşur. İçindeki patojeni öldüremeyen konak hücresi MHC-I ile antijen sunarak γδ T ve CTL tarafından apoptoza sokulur

Parazitlere karşı savunma planı 7 Parazitlere karşı savunma planı

HÜCREİÇİ PROTOZOALARA KARŞI HÜCRESEL SAVUNMA

HÜCREDIŞI PROTOZOALARA KARŞI HÜMORAL SAVUNMA Antikor ile klasik kompleman sistemi aktiflenir Nötralizasyon ile işlevsizleşir Opsonin ile fagositoz aktiflenir

EOZİNOFİL ve TROMBOSİTin HELMİNTLERE KARŞI ANTİKOR BAĞIMLI SİTOTOKSİSİTESİ

AKTİFLENEN MAKROFAJIN HELMİNTLERE KARŞI IgE ve IgG BAĞIMLI SİTOTOKSİSİTESİ degranülasyon

Bağırsak mukozasında helmintlere karşı DOĞAL LENFOSİT-2'nin salgıladığı IL-25 ile başlatılan, IL-13 aracılı mukus salgılanması, ve helmint sürüklenmesini sağlayan kasılmaların IL-5 aracılı Eozinofil ile Mast hücre tarafından oluşturulması

Tümörlere karşı hücresel savunma planı 8 Tümörlere karşı hücresel savunma planı

Tümör hücrelerinin NK ve makrofaj aracılı STL ile öldürülmesi

Konak Savunmasından Kaçış Stratejileri 9 Konak Savunmasından Kaçış Stratejileri

Mikrobiyal stratejiler

Virusların savunmadan kaçışta kullandıkları proteinler ve stratejiler Virokin: Virus ile enfekte hücre tarafından salınır ve otokrin çoğalma sitokini gibi etki eder. Konak hücre çoğalarak virüs üretiminin artışını sağlar Viroreseptör: Virüs kaynaklı sitokin reseptörleri-benzeri reseptörler konak hücrenin çoğalmasını sağlar Virobloker: Antikorlara veya komplemana bağlanarak virus ile enfekte hücrelerin lizizini engelleyen protein MHC-1 azaltma: STL’den kaçma Genoma entegrasyon: En başarılı kaçma tekniği Prof.Dr.Şaban Çavuşlu ders slaytından derleme 38

Viral stratejiler

Bakteriyel stratejiler

Komplemana karşı bakteriyel stratejiler MAK MEMBRANA TUTUNAMAZ KOMPLEMAN BAĞLANAMAZ FAGOSİT YAKLAŞAMAZ Kapsül kullanarak kendini konak hücreye benzetmek (kompleman bağlanamaz) Opsoninine fagositin yaklaşmasını engelleyen yüzey uzantıları oluşturmak MAK'ın yüzeye tutunmasını engelleyici yapılar oluşturmak Patojene bağlanan komplemanı kesmek MAK MEMBRANA TUTUNAMAZ KOMPLEMAN KESİLİR

Bakteri ve mantarların antikorla tanınmaktan kaçış stratejileri Alternatif yüzey antijen varlığı LPS'lerin siyalillenmesiyle konak hücreye benzemek Düzenli pilus mutasyonuyla antijeniteyi değiştirmek Patojene bağlanan IgA'ları enzim salgılayarak kesmek 1 2 4 3

Hücredışı patojenlerin fagositozdan kaçış stratejileri Bakteri Patojen endositoz yapılanmasını bozan salgı üretir Patojen, PRR blokeri salgılayarak makrofajın yapışmasını engeller Makrofaj Patojen IFN-g reseptör blokeri salgılar

Hücreiçi patojenlerin fagositozdan kaçış stratejileri Fagolizozom oluşumu engellenir Patojen kendine sığınak yapar Patojen sitoplazmaya kaçar Patojen ürünleriyle konak hücre sinyal iletimini bozar Patojenin ekzositozu engellenir Patojen hücreiçi öldürücü moleküllere dirençi duvar örer

LPS kanda generalize etki yapabilecek kadar yüksek konsantrasyonda TNF-alfa salınımına neden olur. Fizyolojik sistemler sağlıksızlaştığından bağışıklık sistemi çalışamaz

Protozoaların savunmadan kaçış stratejileri

Patojenlerin savunmadan kaçış virülans stratejileri listesi Patojen salgılarıyla PRR, kompleman, sitokin ve fagositozu bloke ediyor Hücreiçi patojen ekzositozu, fagolizozom ve ROS oluşmasını engelliyor Patojen kompleman ve IgA’yı eritiyor Patojen immün hücreleri öldürüyor Patojen salgılarıyla immün hücreleri baskılıyor Patojen mikrobiyotayı bozuyor Patojen MHC-I ifadesini baskılıyor Patojen konak hücresinin sayısını doğrudan veya tümörleştirerek çoğaltıyor Patojen yüzeyini vücut hücrelerine benzetiyor Patojen yüzey antijenlerini düzenli veye mutasyona girerek veya değiş-tokuş yoluyla değiştiriyor Patojen vücutta gizleneceği kistler kuruyor, böbrek taşları ve diş çürüklerinde saklanıyor Patojen genoma entegre oluyor Patojen konak veya immün hücre içinde iken iç savunmayı durduruyor, duvar ve sığınak üretiyor Patojen immün yanıt sınıfını değiştiriyor Patojen immün yanıtı tamir ve kronik moda itekliyor Bakteriyel süper Ag ile yangı oluşturarak fizyolojik hemostazın ve viral süper Ag ile ilgisiz lenfosit klonlarınının çoğaltarak immün dengenin bozulması Patojen ekzotoksinleriyle fizyolojik-sistemlerarası hemostazı bozuyor Patojen dolaşımdaki hücreleri eskort olarak kullanarak hızlı yayılım yapıyor

Tümör hücresinin kaçış stratejileri: 1- yüzey molekülleri ve sekresyonları ile 2- bağışıklık sistemini tamir fazına itekleyerek NK aktivasyonunu baskılar STL yapışmasını engeller Tümör antijenin sunulmasını Lenfosit yanıtını Bağlanan STL’i öldürür NK ve STL’i Tümör hücresi ve yüzeyi

Bağışıklık sisteminin enfeksiyon ajanı ile savaşımında olası sonuçlar 10 Bağışıklık sisteminin enfeksiyon ajanı ile savaşımında olası sonuçlar

1- İyileşmeyle sonuçlanan akut enfeksiyon Antikor IgM Virus Antikor IgG Prof.Dr.Şaban Çavuşlu ders slaytı

İyi bir aşı iyileşmeyle sonuçlanan akut enfeksiyonu taklit eder Not: İmmün açıdan zayıf veya immün yetmezliği olan kişilere canlı aşı yapılmaz

2- Akut enfeksiyon ardından latent enfeksiyon ve reaktivasyon Virus Antikor IgM Antikor IgG Prof.Dr.Şaban Çavuşlu ders slaytı

3- Akut enfeksiyon ardından kronik enfeksiyon Antikor IgM Virus Antikor IgG Prof.Dr.Şaban Çavuşlu ders slaytı

4- Akut enfeksiyon ardından persistent enfeksiyon ve virusun aşırı çoğalması (HIV gibi) Antikor IgM Virus Antikor IgG Prof.Dr.Şaban Çavuşlu ders slaytı

5- Yavaş ilerleyen kronik enfeksiyon Antikor IgG Antikor IgM Virus Prof.Dr.Şaban Çavuşlu ders slaytı

Enfeksiyon ajanının dokuyu işgali sonucu izlenen klinik biçimler İnkübasyon periyodu (latent faz): Süreyi ajanın girişteki miktarı, nereden girdiği, çoğalma kabiliyeti ve konağın immün yeterliliği tayin eder Pencere dönemi: Ajan hasta materyalinde saptanabilir Akut dönem: Hastalık belirtilerinin görüldüğü dönem. Ajan saptanır Sitosid Enfeksiyon: Virüsün çıkışında hücre harabiyeti vardır, lokal hasar gelişir Sitosid olmayan enfeksiyon: Hücresel immünite ile hedef hücre ölümü. Komşu çevrenin hasarı yara oluşturabilir Latent infeksiyon: Virus hücre içerisinde bulunur, potansiyel rezervuardır. Ataklar dışında hastada ajan saptanmaz. Enfeksiyonun subklinik olması gizli çoğalmadığını göstermez (EBV’nin B hücre enfeksiyonu gibi..). Sessiz ve aralıklı latensi olabilir Kronik enfeksiyon: Enfeksiyon başladıktan sonra ve ataklarda viral partikül hasta vücudunda saptanabilir (EBV’nin farengial epitellerden düzenli salınımı gibi..) Yavaş enfeksiyon: Uzun süreli kronik enfeksiyon (akut devresi saptanamayabilir) sonunda hızlı ilerleyici faza geçer Persistent enfeksiyon: Viral genom konak kromozomuna entegre veya epizomal. Fokal persistent enfeksiyonda bazı hücreler enfektedir ve virüs çoğalarak bunları öldürür, ancak, immün sistem viral çoğalmayı caydırıcıdır Kronik difüz persistent enfeksiyonda tüm hücreler enfektedir, virüs çoğalır ama hücreleri öldürmez Klasik latent persistent enfeksiyonda virüs konak hücrenin soylarına aktarılır Tümöre dönüşüm: Konak hücrenin kanserleşmesini başlatabilir

Enfeksiyon tipleri Apse Akut veya kronik Bakteriyemi Fokal Fulminant Latent Lokalize Sistemik Toksemi Zoonotik Nozokomiyal Oportunistik Polimikrobiyal Primer, sekonder Piyojenik (irinli) Sepsis Septisemi Sporadik Subklinik, semptomatik Fitojenik