DÜNDEN BUGÜNE KANSER KÖK HÜCRESİ Kanserde kök hücre…? Karsinogenezin temelinin kök hücreye dayanabileceği konusunda ilk kez 1968 yılında bir makale yayınlanmış1, daha sonra zaman zaman çalışmalar yapılmış olmasına rağmen kanser kök hücresine (CSC) dair ilk direkt kanıt 1997 yılında löseminin HSC*’lerden köken aldığının gösterilmesiyle ortaya konmuştur. Kanser kök hücresi konusundaki çalışmalar daha çok tümör zenograft modelleri üzerinde yapılmıştır. Bu model, immunkompromize farelere insan tümör hücrelerinin enjekte edilmesiyle tümör gelişiminin incelenmesine dayanmaktadır. Yapılan ilk çalışmalarda, meme kanserinde CD24+ kanser hücreleri farenin bir memesine, CD24- kanser hücreleri farenin diğer memesine konmuş, CD24+ hücrelerin tümör üretebildiği, CD24- hücrelerin ise tümör üretemediği görülmüş, CD 24+ hücrelerden 200 tane bile ekince tümör oluşurken, CD 24 – hücrelerden ancak 20,000, 200,000 hatta 2,000,000 gibi çok sayıda ekince ancak tümörün oluşabildiği görülmüştür. Böylece CD24+ hücrelere ‘tümör inisiatör hücreler’(TIC) denmiş, ancak ‘kök hücre’ olabilecekleri konusunda da teoriler öne sürülmüştür.4 Daha sonra birçok farklı kanser hücre dizisinde de kök hücre benzeri olan ‘tümör inisiator’ hücreler bulunmuştur. Şu ana kadar aşağıdaki solid tümörlerde CSC ‘ye rastlanmıştır: 1-Glioblastoma 3-Ovaryum 5-Pankreas 6-Prostat 2-Meme 4-Kolon 7-Melanoma 8-Multipl Myeloma Bu kanserlerin çoğunda CSC’lerin oranı 1/100,000, hatta 1/1,000,000 kadar az iken melanoma’da CSC’lerin oranı 1/4 gibi şaşırtıcı seviyede yüksek çıkmıştır2. En az ise kolon kanserinde rastlanılmıştır. CSC’lerin özellikleri Bu hücreler ayrıca kemoterapi ve radyoterapiye de daha dirençli bulunmuştur. Bunun nedeni tam olarak bilinmese de bu hücrelerin üzerinde p-glikoprotein yapısında ilaçları dışarı atan pompalar bulunmuştur. İlginç bir şekilde bilinmektedir ki, diğer normal vücut kök hücrelerinde de ilaçlara karşı direnç sağlayan pompalar vardır. Radyoterapiye nasıl dirençli oldukları da bilinmemekte fakat radyasyonun dolaylı etkisinden dolayı oluşan serbest oksijen radikallerine karşı DNA’yı koruyan protein benzeri yapılara rastlanılmıştır5. Ayrıca kanser kök hücrelerine genellikle, nedeni bilinmeyen bir şekilde damarların çevresinde rastlanmaktadır. Bu hücrelerin kök hücre olabileceğini destekleyen bulgular şunlardır; 1- Tümör yapısında görülen hücresel heterojenite. Çok farklı farklı reseptörlere sahip hücreler bulunması bize kanserin bir kök hücreden köken alabileceğini göstermektedir. 2- Bu hücrelerin çok az sayıda ekilmelerine rağmen tümör oluşturabilmeleri , bize kök hücrelerde bulunan potansiyeli hatırlatmaktadır. 3- Dayanıklı hücreler olmaları, kemoterapi ve radyoterapiye direnç göstermeleri 4- Reseptör yapılarının kök hücre markırları olması. 5-Birçok kanserin terapiden sonra relaps yapması, tekrar genellikle aynı dokuda veya farklı dokularda görülmesi. Kök hücre teorisini desteklemeyen ‘stokastik’ görüşe göre ise; 1- Tümör yapısında görülen heterojenite , klonal evrimle elenmekte olan tümör hücrelerinin farklı farklı mutasyonlar geçirmesine dayanmaktadır. 2- Tümör zenograft çalışmaları bu hücrelerin gerçekten tümörü başlatabileceğini göstermez. Çünkü bu hücreler ekilene kadar yapılan prosedür hücrelerin yapılarını değiştirmektedir. 3- Dayanıklılık tıpkı bakterilerde olduğu gibi mutasyon farklılıklarına dayanmaktadır. 4- Kanser kök hücreleriyle, normal kök hücreler arasındaki fark nedir? 5- Relaps yapmayan tamamen iyileşen kanserlerde vardır. Bu durumda kök hücre onlarda yok mudur? Organ Normal kök hücre markırları Kanser kök hücresi markırları Hematopoetik (i) CD34+ CD38- Thy1- Lin- 130, 131, 132, 133 (i) CD34+ CD38- Thy1- Lin- 32, 47   (ii) c-Kit+ Thy1low Sca1+ Lin- 134, 135 Meme (ii) CD24med CD49fhi 6 (i) CD44+ CD24-/low ESA+ Lin- 33 (ii) CD29hi CD24+ Lin- 7 Beyin (i) CD133+ Lin- 41 (i) CD133+ 34, 35, 36 Akciğer (ii) Sca-1+ CD34+ Lin- 5 Deri (ii) CD34+ CD71low 6-integrinhigh 136 (i) CD20+ 137 Prostat (i) CD133+ a2b1hi 138 (i) CD44+ 2 1hi CD133+ 139 CSC’leri öldürebilmek… Kanser kök hücresi teorisine göre metastaz yapan hücreler de CSC’lerdir. Çünkü ancak CSC’ler yeni bir tümör oluşturabilmektedir. Ayrıca CSC’ler hareket yeteneği olan mezenkimal kökenli hücrelerdir. Çünkü mezenkimal hücrelerin markırlarını taşımaktadırlar. Kanser kök hücreleri öldürüldüğünde, örneğin glioblastoma üzerinde yapılan bir çalışmada, diğer hücreler öldürülmeden glioblastomanın küçüldüğü, rezidüel bir hal aldığı gözlenmiştir. High throughput-Screening denen bir yöntemle kanser kök hücrelerine üzerine etki eden ilaçlar üzerine yapılan bir çalışmada 16,000 ilaç denenmiş, aralarında tavuk yemine de katılan Salinomycin’in3 de bulunduğu yalnızca birkaç parazitik ilacın CSC’lere etki ettiği gözlemlenmiştir. CSC’lerin kökeni konusunda genel görüş dokudaki normal kök hücrelerin mutasyonu sonucu oluştuklarıdır. Fakat, mutasyona uğramış diğer hücrelerin de CSC’ye dönüşebileceği de söylenmektedir. Bu yüzden artık kanser tedavisinde hem CSC’ler hem de diğer diferansiye hücreler hedeflenmelidir. Çünkü yalnız diferansiye hücreler öldürüldüğünde relaps olmakta, yalnız CSC’ler öldürüldüğünde ise diferansiye hücrelerin tekrar CSC oluşturma ihtimali bulunmaktadır. * Hematopoetic Stem Cell Fiala S., The cancer cell as a stem cell unable to differentiate. A theory of carcinogenesis., Neoplasma Cancer Center, University of Michigan, http://www.cancer.med.umich.edu/media-library.shtml Piyush B. Gupta, Identification of Selective Inhibitors of Cancer Stem Cells by High-Throughput Screening, Cell Uckun FM, Song CW,., Lack of CD24 antigen expression in B-lineage acute lymphoblastic leukemia is associated with intrinsic radiation resistance of primary clonogenic blasts., Blood Pajonk F., Vlashi E., McBride WH. , Radiation resistance of cancer stem cells: the 4 R's of radiobiology revisited., Stem Cells