Çocukluk Çağı Santral Sinir Sistemi Tümörleri Prof. Dr. Nurdan Taçyıldız Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı

Çocukluk Çağı Maligniteleri Sosyo-ekonomik olarak gelişmiş Batı ülkelerinde Akut lösemi Santral sinir sistemi tümörleri Malign lenfomalar Nöroblastoma Wilms tümor Yumuşak doku sarkomları Malign kemik tümörleri Germ hücre tümörleri Retinoblastoma Hepatik tümörler Malcom A.S. et al. Childhood cancer: incidence, survival and mortality. In Pizzo PA, Poplack DG (eds): Principles and Practice of Pediatric Oncology., 2002

Ülkemizde Çocukluk Çağı Malignitelerinin Sıklığı Akut lösemi Malign lenfomalar SSS tümörleri Nöroblastoma Yumuşak doku sarkomları Wilms tümörü Germ hücreli tümörler Malign kemik tümörleri Retinoblastoma Diğer tümörler T.Kutluk: First National Pediatric Cancer Registry in Turkey. A Turkish Pediatric Oncology Group (TPOG). Study Pediatr Blood and Cancer. 43(4): 452, 2004

Santral Sinir Sistemi Tümörleri Çocuklarda en sık görülen solid tümörlerdir. Genellikle primerdir. %70-80 glial hücre kökenlidir.

Çocuklarda Beyin Tümörleri 2 Peak 0-10 yaş 70-80 yaş Lokalizasyon Supratentorial 0-2 yaş İnfratentorial 2-10 yaş Adolesan Genç adult Cinsiyet E>K : Medulloblastoma Ependinoblastoma

Santral Sinir Sistemi Tümörleri Lokalizasyonu İnfratentorial %60 Supratentorial %40 < 1 yaş: supratentorial tümör Koroid pleksus, teratom 1-10 yaş: infratenterial Juvenil pleositik astrositoma Medulloblastoma, pons gliomu > 10 yaş: supratentorial Diffüz astrositoma

Çocukluk Çağı Beyin Tümörlerinin Görülme Sıklığı Lokalizasyon ve histoloji Sıklık (%) Supratentorial Low-grade glioma 16 Ependymoma 3 High-grade glioma 5 Primitif nöroekdodermal tümör (PNET) 3 Diğerleri 2 Sella / kiasma Kraniofarenjioma 6 Optik sinir glioma 5 Toplam 40 Infratentorial Cerebellum Meduloblastoma 20 Astrocytoma 18 Ependymoma 6 Beyin Sapı Glioma 14 Diğer 2 Toplam 60

Beyin tümörlerinin patolojik klasifikasyonunda ve Hücrelerin embryonik özellikleri ve Histolojik orjinleri esas alınır. Tümörlerin grade’leri için 1. Sellüler poliforfizm 2. Mitotik indeks 3. Anaplazi ve nekroz 4. MIB-1 index’i dikkate alınır.

Çocuklarda SSS Tümörlerinde Belirlenen 2 Risk Faktörü 1. Genetik predispozisyon: Beyin tömürlerinin <%10 oluşturur. Otozomal dominant geçişli sendromlar Spesifik genlerde somatik mutasyonlar gösterilmiş. 2. İonize radyasyon İmmünsupresyon (primer-sekonder) Çevresel faktörler Mobil telefonlar Viruslar

Beyin Tümörlerine Predispozisyon Oluşturan Kalıtsal Hastalıklar Sendrom Gen SSS Tümör Diğer maligniteler Cowden Sendrom PTEN Displastik ganglioma (serebellum) (Lhermitte-Duclos) Herediter retinoblastoma Rb Pineoblastom, gliom, meningiom Retinablastom, osteosarkom, malign melanoma Li-Fraumeni TP53 Multipl beyin tümörü Supratentorila PNET, medulloblastom ve astrocytoma sarkom, adrenokortikal tümör, akut lösemi, premenapozal meme kanseri Nörofibromatosis Tip 1 NF-1 Neurofibrom, optik nerve gliom, astrositom Nörofibromatosis Tip 2 NF-2 Akustik ve periferik schwannoma, meningioma, spinal ependymoma Nevoid basal cell karsinom (Gorlin sendromu) PTCH Medulloblastoma, meningioma Basal cell karsinoma Rubenstein-Taybi CBP Medulloblastoma, oligodendroglioma, meningioma Tuberous sklerosis TSC1, TSC2 Subependymal giant-cell astrocytoma Turcot APC hMLH1, hPMS2 Medulloblastoma Astrocytoma ve ependymoma Kolorektal adenom Kolorektal adenokarsinom von Hippel-Lindau VHL hemangioblastoma

Nörofibromatosiz (NF) Optik sinir glioma NF Tip 1 1/2.500 – 1/3.300 O-D (%50) Yeni mutasyon (%50) Gen Cafe au lait Nörofibrom Lisch nodülü Çocuk > 0.5 cm Erişkin >1.5 cm > 6 adet Cafe au lait Aksiller çillenme Skolyoz Plexiform nörofibrom

Nörofibromatosiz (NF) NF Tip 2 1/40.000 – 120.000 O-D (%50) Yeni mutasyon (%50) GEN Kromozom 22 Akustik nöroma Kulak çınlaması Denge bozukluğu Baş ağrısı Yüzde ağrı veya uyuşma Diğer Beyin Tümörleri Menengioma Glioma İşitme kaybı puberteye kadar başlayabilir Spinal kord nörofibromatozis (multipl scwannomas)

GORLİN SENDROMU 1/50.000-1/100.000 Medulloblastoma Otozomal dominant GEN 9 q22.3 - q31 Multisistem Çene kisti Cilt lezyonları Medulloblastoma 2 yaş altı MB <%10 Ortalama yaş 2 Desmoplastik tip Tedavi Cerrahi +KT İskelet anomalileri Otozomal dominant 2 vuruş teorisi 1. Germ-line mutasyonu 2. Somatik mutasyon Nevoid basal cell carcinoma

Tüberoz Sklerozis O-D Epilepsi 1/5800 Mental retardasyon Kalp – Rabdomyoma Böbrek anjiofiborma Göz – Retinal hamartom Santral sinir sistemi 3. Ventrikül ependimoma Astrositoma Subependimal hamartom (kalsifiye) Gen Café au lait TSC1 Hipopigmente leke Hamartin TSC2 Tuberin Kortikal tuber

Çocuklarda SSS Tümörlerinde Belirlenen Risk Faktörleri İonize radyasyon 1940-1950 Düşük doz radyoterapi (Tinia capitis) Gliom Menengiom Sinir kılıfı tümörleri 22-34 yıl Profilaktik kranial RT (Akut Lenfoblastik Lösemi) High-grade astrositoma menengioma

Çocuklarda SSS Tümörlerinde Belirlenen Risk Faktörleri İmmün supresyon : SSS lenfoma riski ­ Primer Ataxia – Telengiectasia Sekonder Akkiz immun yetmezlik Solid organ transplantasyonu Wiskott – Aldrich Sendromu

Li-Fraumeni Sendromu-1 F.P. Li, J.F. Freemeni, Jr.: Soft-tissue sarcomas, breast cancer and other neoplasm's: A familial syndrome? Annals of Internal Medicine, Philadelphia, October 1969, 71 (4): 747-752. F.P. Li, J.F. Freemeni, Jr.: Rhabdomyosarcoma in children: Epidemiologic study and identification of a familial cancer syndrome. Journal of the National Cancer Institute, Cary, NC, 1969, 43: 1365-1373. F.P. Li, J.F. Fraumeni, Jr., J.J. Mulvihill: A cancer family syndrome in twenty-four kindreds. Cancer Research, September 15, 1988, 48 (18): 5358-5362. D. Malkin, F.P. Li, L.C. Strong, J.F. Fraumeni, Jr., C.E. Nelson, D.H. Kim, J. Kassel, M.A. Gryka, F.Z. Bischoff, M.A. Tainsky, S.H. Friend: Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms. Science, Washington, November 30, 1990, 250 (4985): 1233-1238. F.P. Li, J.E. Garber, S.H. Friend, et al: Recommendations on predictive testing for germ line p53 mutations among cancer-prone individuals. Journal of the National Cancer Institute, August 5, 1992, 84 (15): 1156-1160 .

Li-Fraumeni Sendromu-2 Otozomal dominant, nadir bir sendrom Kansere predispozisyon var Meme Ca Over Ca Osteosarkom Liposarkom Lösemi Melanom Kolon Ca Pankreas Ca Adrenal korteks Ca Mide Uterus Farenks Beyin tümörü Astrostoma menengioma Tanı Kriterleri: < 45 yaş sarkom gelişmesi < 45 yaş 1. derece akrabalarında herhangi bir kanser gelişmesi < 45 1. ve 2. derece akrabalarında sarkom gelişmesi Çocukluk çağı: Beyin tümörlerinde %2-10 Osteosarkomda %2-3 Rabdomiosarkom %9 Adrenokortikal Ca %50-100 Multipl tümör gelişmesinde %7-20 Li-Fraumeni Sendromu

SSS Tümörlerinin Biyolojisi Multistep Multiple dominant oncogene’lerin aktive olması Resessive tumor supresse edici genlerin inaktivasyonu Germline mutasyon: SSS tümörlerinin küçük bir bölümü Kansere predispozisyon (Kalıtsal) Somatik yeni mutasyon: Tümör hücrelerinde

Mobil Telefon – Beyin Tömörü “Mobil telecommunication” : ~20 yıl Yaygın olarak kullanılması : son 10 yıl Günümüzde mobil telefonların kullanımı çok yaygın Kanser Riski Uzun latent period ? High frequency electromagnetic alan Ülkeler için genel sağlık sorumu Epidemiyolojik çalışmalar başlatıldı 9 çalışma yayınlandı İSVEÇ: 4 DANİMARKA : FİNLANDİYA: 1 ALMANYA ABD: 4 Beyin tümörü : 7 Beyin tümörü + tükrük bezi: 1 İntraokuler melanom : 1

Mobil Telefon ve Kanser Hardell L, Mild KH, and Carlberg M. Further aspects on cellular and cordless telephones and brain tumours. Int J Oncol 22: 399-407, 2003 Mild KH, Hardell L, Mundi M and Mattsson MO. Mobil telephones and cancer. Is there really no evidence of an association? (Review) Int J Mol Medicine 12:67-72, 2003 Kundi M, Mild KH, Hardell L, Mattson MO. Mobile telephones and cancer. A review of epidemiological evidence. J Toxicol Environ Health B Crit Rev 2004; 7:351-384. Hardell L, Mild KH, And Carlberg M. Case-control study on the case of cellular and cordless phones and the risk for malignant brain tumors. Int J Radiat Biol. 2002; 78 (10): 931-936

Mobil Telefon - Beyin Tümörü Epidemiyolojik Çalışmalar -1 Tip Popülasyon Bulgular Yorum Rothan ve ark. 1996 ABD Cohort Otomobil %23 Cep telefonu: %19 Bilinmeyen: %58 Fark bulunmamış İzlem kısa Non informative Hardell ve ark. 1999, 2001, 2001 İSVEÇ Registry-based case - control Beyin tömür: 209 Kontrol : 425 risk artımı Ø Multivaryon + Analiz : laterizasyon ile anlamlı beraberlik + Hasta sayısı az izlem kısa Muscat ve ark. 2000, Hastane – based case – control Beyin tüm 469 Kontrol 422 Risk artışım Ø Lateralizasyon + Nöro-epitelioma ­ (OR 2,1) Kısa izlem

Mobil Telefon - Beyin Tümörü Epidemiyolojik Çalışmalar - 2 Tip Popülasyon Bulgular Yorum Inskip ve ark. 2001 ABD Hastane-based case-control Beyin tümör 782 Kontrol 799 Risk artımı Ø Lateralizasyon : (predominant kullanım bölgesi) + Süre kısa > 5 yıl: 22 olgu Stang ve ark. 2001 Almanya Uveal melanom Hasta 118 Kontrol 475 Mobil telefonun - Mesleki amaçlı yoğun kullanılması - > 5 yıl 2 Risk faktörü ile sınırlı beraberlik Lateralizasyon ? UV ile ilişki araştırılmamış Johansen ve ark. 2001 Danimarka Retrospektif cohort (1982-1994) Kanser 3391 Beyin tüm: 154 Lösemi 84 Kontrol 420.095 Lösemi : ­ Beyin tümörü: ­ Ancak anlamlı bulunmamış Kullanım süresi önemli İzlem süreleri kısa Lateralizasyon ? Kullanım süreleri tam belirlenmemiş

Mobil Telefon - Beyin Tümörü Epidemiyolojik Çalışmalar - 3 Tip Popülasyon Bulgular Yorum Muscat ve ark 2002 ABD Hastane - kayıt Case – control Akustik nöroma Hasta 90 Kontrol: 86 Mobil telefon kullanımı >2 yıl anlamlı risk artışı var Lateralizasyon var Süre çok kısa Hardell ve ark. 2002 İsveç Kayıt Beyin tümörü:1429 Kontrol: 1470 Analoque telefon ile risk yüksek Süre önemli Lateralizasyon ® predominant kullanım bölgesi önemli Mobil telefon kanser riski : En fazla akustik nöroma Uveal melanoma gelişmesi açısından önemli bulunuyor. Latent periodun uzaması (daha uzun takip) Mobil telefon kullanma süresinin uzun olması (yoğun kullanım) en önemli risk faktörleri Predominant kullanım bölgesi

Epidemiyolojik çalışma sonuçlarından kesin bir bilgi çıkarılamadı: Mobil telefon kullanım süreleri risk belirlenmesi açısından kısa Hasta sayıları az Metod farklılıkları mevcut (telefon tipi, süre, yoğunluk) Mobil telefon teknolojisindeki değişikler (gelişmeler) çalışmaları güçleştiriyor. Jenerasyon: anoloque telefon Jenerasyon: digital Jenerasyon: bluetooth, internet bağlantısı gibi…

Santral Sinir Sistemi Tümörleri Klinik Prezentasyon Klinik Bulgu ve Semptomlar Tümör infiltrasyonu Medullospinalis Fokal nörolojik bulgular Beyin Tümöre bağlı BOS akışının obstrüksiyonu Kafaiçi basınç artış bulguları (KİBAS)

İntrakranial Tümörlerin En Sık Görülen Bulgu ve Semptomları Klinik prezentasyonu ; Tümörün lokalizasyonuna Tümörün büyüme hızına Çocuğun yaşına bağlıdır. Adelosan kız çocuk Low grade astrositoma Adelosan erkek çocuk Sol fronto parietal glioblastoma multiforme 10 yaşında metastatik, medulloblastoma

KİBAS Okul çocuklarında yavaş gelişen KİBAS Okul başarısının düşmesi Baş ağrısı: Çocuk sabahları baş ağrısı ile uyanır. Kusma: Bulantı hissi olmadan projektil (fışkırır tarzda) özellik gösterir. Abducens paralizisi: En sık tutulan kafa çiftidir. Baş çevresinde hızlı büyüme: Sütürlerin henuz kapmadığı süt çocuklarında görülür. Fontanel gergin ve pulsatildir. Papil ödemi: Sütürlerin açık olduğu süt çocuklarında görülmeyebilir. Kişilik değişikliği Medulloblastoma posterior fossa (5 yaşında) Okul çocuklarında yavaş gelişen KİBAS Okul başarısının düşmesi Halsizlik Davranış ve kişilik değişikliği Aralıklı baş ağrıları Papil ödemi Hızlı büyüyen orta hat ve Posterior fossa tümörleri

Süt Çocuklarında Kafa İçi Artmış Basınç Bulguları Huzursuzluk Tiz bir sesle ağlama İştahsızlık Büyüme ve gelişmenin duraklaması Gergin, pulsatil fontanel Fundoskopik incelemede: optik solukluk (Sütürler ve fontanel açık olduğu için papil ödem gelişmez) optik solukluk Batan güneş belirtisi Batan güneş belirtisi

İntrakranial Tümörlerde en sık görülen Bulgu ve Semptomlar Fokal nörolojik defektler Konvulsiyon Fokal kasılma Ataksi Görme alanı defektleri Kranial sinir paralizileri Kortikospinal yol disfonksiyonu Beyin sapı fonksiyonlarında ¯ Nistagmus Serebeller hemisfer Beyin sapı Serebellum parankiminde yer alan tümörler Diffüz pons gliomu

İnfratentorial Tümörler Beyin Sapı Sinsi bir başlangıç olabilir El yazısı bozulur Koşma güçlüğü Konuşma bozukluğu, yavaş ve duraklayarak konuşma Denge, yürüme bozukluğu Koordinasyon bozukluğu Bulanık görme Diplopi Nistagmus Kranial sinir paralizileri Üst motor nöron disfonksiyonları (hemiparezi, hiperrfleksi, klonus) Ataksi Göz hareketlerinin kontrolünde bozukluk (gözlerin bir noktaya dikkatle bakamaması) Tortikolis (TİLT): Serebeller hemisfer herniasyon ! Ense sertliği Servikal kök irritasyonu Medulloblastoma

SSS tümörlerinde semptom ve bulgular Supratentorial tümörler Serebrum Basal ganlia Talamus – hipotalamus Optik kiazma Fokal beyin disfonksiyonları Motor güçsüzlüğü Duyu değişiklikleri Konuşma bozuklukları Kasılma, konvülsiyon Refleks değişikleri Frontal bölge: davranış problemleri

Optik gliom Görme kaybı Görme alanı defektleri

Tanı Yöntemleri Computed Tomograhpy (CT) Beyin tümörlerinin %95’i belirlenebilir. Kemik lezyonları Tümör içinde kalsifikasyonların belirlenmesi Stabil olmayan hastalarda daha kısa sürede tamamlanması nedeniyle tercih edilir. Posterior fossa tümörlerinde MRI tercih edilmelidir.

Magnetic Resonance Imaging (MRI) 1 İonize radyasyona maruz kalınmaz Temporal lob ve Posterior fossa Multiplaner görüntü sağladığı için cerrahi yaklaşımın planlanmasında tercih edilir Farklı sekanslarda anatomik ve patolojik yorumlar yapılması mümkün olur T1 ağırlıklı görüntüler anatomik T2 ağırlıklar patolojik yaklaşımlar için kullanılır. Fonksiyonel MRI ile motor bölgelerin haritası çıkarılabilir. tümörlerinde

Magnetic Resonance Imaging (MRI) 2 MRI + kontrast madde [gadolinium diethylenetri aminepentaacetic acid dimeglumine (Gd-DTPA)] Beyin tümörlerinde kan-beyin bariyeri bozulduğu için ayrıntılı bilgi verir. Tümör çevresindeki ödem ve Tümör içerisindeki kistik ve solid alanlar daha iyi görülür. Rezidüel tümör ve – gliosis (skar) dokusunun birbirinden ayırt edilmesine yardımcı olur.

Magnetic Resonance Angiography Preoperatif inceleme Normal anatomik vasküler yapılar Tümör vaskülaritesi Dural sinüs oklüzyonu incelenebilir.

Magnetic Resonance Spectroscopy (MRS) Beyin tümörlerinde tanı ve izlemde kullanılan yeni bir yöntem Malign tümör Nekroz bölgesi Ayırt edilmesini sağlar Creatine / Cholin N-acetyl aspartacte / Cholin Oranları hesaplanır MRS + MRI birlikte yorumlanırsa Preoperatif Postoperatif Rezidüel tümör Postoperatif değişiklikler Tümör tipi hakkında bilgi verebilir.

Positron Emission Tomography (PET) Normal Doku Tümör dokusu 2-deoxy glucose’un F-18 işaretlenmiş analogu (FDG) Astrositoma Oligodendroglioma Hipometabolik Anaplastik astrositoma Glioblastoma multiforme Hipermetabolik

PET Beyin tümörlerinde Tümör malignite derecesi Prognoz Uygun biyopsi bölgelerinin belirlenmesi Rekürrens tümör – Nekroz Skar dokusu Ödem bölgelerinin ayırt edilmesini sağlar. RT ve KT alan hastalarda Rekürrens tümör – postoperatif değişikliklerin ayırt edilmesinde yardımcı olur.

SSS Tümörlerinde Tanı Semptom ve bulguların başlaması 26 hafta (ortalama) Tanı Lokalizasyon 10.8 hafta İnfratentorial tümör Tanı 43.4 hafta Supratentorial Tanı Mitotik indeks PONS gliomu serebellar pilositik astrostoma < 6 ay ~18 ay Alışılmışın dışında, bulgular erken tanı konulmasında önemli : Ataksi, denge bozukluğu ve görme sorunları Ailelerin %92’si tanıdan önce çocuklarının bir problemi olduğunu belirtmişlerdir (retrospektif değerlendirme). Tanı konulmadan önce ortalama 5 doktor tarafından görülüyorlar. Pollock BH, et al. J Pediatr; 11P: 725-732, 1991 Pratt CB, et al. Pediatrics; 61;30-34, 1978 Saha V, et al. Arch Dis Child; 58;771-774, 1993 Flores LE, et al. AJDC; 140:684-686, 1986 Honig PJ, et al. Am J Dis Child; 121-124, 1982 Edgeworth J, et al. Arch Dis Child, 74;148-151, 1996

Çocukluk Çağı Beyin Tümörlerinde Tedavi Yaklaşımı Cerrahi Radyoterapi Primer tedavi modelleri Kemoterapi İlk kullanım: Cerrahi + RT ® Nüks Beyin Tümörlerinde Hastaların yaşam süreleri uzamış

Santral Sinir Sistemi Tümörlerinde Tedavi Yaklaşımları CERRAHİ Histopatolojik inceleme ve genetik çalışmalar için doku örneğinin alınması (Doku biyopsisi) En az nörolojik morbidite ile maksimum düzeyde tümörün çıkarılması (Gross total resection) BOS obstrüksiyonu nedeniyle artmış kafa içi basıncının düşürülmesi Pre-operatif Deksametozon Tümör çevresindeki ödemi azaltır Fokal semptomlar geriler Endoskopik veya standart ventrikulostomi: Intrakranial basıncı düşürür. Stereotactic biyopsi ® Derin ortahat tümörleri için kullanılmaktadır.

Radyoterapi RT: Lokal kontrol amacıyla uygulanır. High-grade Beyin Tümörleri: (mikroskopik – makroskopik residu) RT ® external beam: conventional field ® conformal RT: Normal beyin dokusunun daha az ışın almasını sağlar (%30). Çocuklarda RT bağlı geç yan etkiler fazla Conformal RT tercih edilmeli <3 yaş : RT ertelenmeli <3 yaş : RT dozu azaltılabilir. (medullablastoma kraniospinal RT dozu 1/3 azaltılıyor) Halen üzerinde çalışmaların devam ettiği tedavi yaklaşımları: Brachytherapy Stereotactic radiosurgery Fractionated stereotactic radiosurgey

Kemoterapi Yeni tanı primer beyin tümörü Nüks beyin tümörü En çok kullanılan KT ajanları Cisplatin CCNU Vincristine Predisone Carboplatin cyclophosphamide Etoposide Procarbazine

Kemoterapide Güncel Yaklaşım Kemoterapi Adjuvant 1. Büyüme hızı yüksek Mitotik index yüksek 2. Üç yaşından küçük çocuklarda RT ertelenmesi 3. RT dozlarının azaltılmasına imkan vermesi amacıyla 4. RT + KT prognozu iyileştirir Yeni Tanı Beyin Tümörü 3 yaşından küçük çocuklarda beyin gelişimi henüz tamamlanmadığı için RT bağlı önemli komplikasyonlar gelişmektedir.

Astrositoma Yeni tanı progressive low grade Rekürrens low-grade High Grade astrositoma Cerrahi + RT + KT Beyin sapı gliomu Ependimoma Optik gliom : Progresyon Germ hücreli tümörler

Medullo Blastoma Yüksek risk grubu: Pozitif BOS + Cerrahi Medullospinalis yayılımı + Rezidü kitle > 1.5 cm2 Large-cell anaplastik <3yaş Cerrahi Kranio-spinal RT KT Orta risk grubu: Posterior fossa da sınırlı Andiferansiye >3 yaş Cerrahi Kranio-spinal RT KT Kranio-spinal RT dozununun azaltılması imkanını veriyor