Steroid Hormonlar ve İlgili Bileşikler

(Siklopentanoperhidrofenantren) Steran-Gonan (Siklopentanoperhidrofenantren)

Erkek cinsiyet hormonları Steroid Hormonlar Kadın cinsiyet hormonları Estrojen hormonlar Progestagen hormonlar Estrojen antagonistleri Progestagen antagonistleri Oral kontraseptifler Abortifisyanlar Erkek cinsiyet hormonları Androjenler (anabolizanlar) Androjen antagonistleri Adrenokortikoitler Glukokortikoidler Mineralokortikoidler Adrenokortikoit antagonistleri

kolesterol Steroid hormon biyosentezi kolesterolden başlar ve salgılanması aşağıdaki şemaya göre düzenlenir. HİPOTALAMUS liberin HİPOFİZ tropik horm ORGANLAR / BEZLER (HORMON) Negatif geri beslenim

Steroid hormonlar, siklopentanoperhidrofenantren = Steran = Gonan halka sistemini taşır :

Steroidal hormonların isimlendirilmesinde steran esas alınmaz, bundan türeyen bazı diğer temel bileşiklerden yararlanılır: ESTRAN(C18) ANDROSTAN (C19) PREGNAN (C21) Estran 13-konumunda bir CH3 taşır ve bu CH3 grubu 18 olarak numaralandırılır. Androstan 10- ve 13- konumlarında birer CH3 grubu taşır ve bu metil grupları 18, 19 olarak numaralandırılır. Pregnan 17- konumunda CH2CH3 taşır, karbonlar 20- ve 21-olarak numaralandırılır.

KOLAN (C24) KOLESTAN (C27) ERGOSTAN (C28) Steroidlerde asimetrik karbon atomları vardır (n sayıda) ve 2n sayıda da izomerleri söz konusudur.

Steroidlerde Konformasyon   Steroidlerde Konformasyon   Dekalin=perhidronaftalen A B   5   5a 5b A / B cis A / B trans

A, B, C,D halkaları trans birleşmişlerdir; e,e / e,e hidrojenleri çıkmıştır, 5-konumundaki hidrojen düzlemin altında, 10-konumundaki hidrojen düzlemin üstünde kalmıştır. 5-deki hidrojen ……. ile bağlı gösterilir, 5 ile ifade edilir, bu trans birleşmeyi gösterir.   5a

Cis birleşmede a,e/e,e hidrojenleri çıkmıştır, 5-deki hidrojen ___ ile bağlı gösterilir ve 5 ile ifade edilir.   cis trans

5a-Androstan 5b-Androstan Doğal bileşiklerde B:C ve C:D birleşmeleri trans- birleşmedir. A:B birleşmesi trans- veya cis- olabilir (hormonlarda trans-). 5 Nnumaralı konuma bağlı atom/grup trans- birleşmede (a) cis- birleşmede (b) konumludur. Halkaların birleşme biçimleri isme 5a veya 5b eklemek suretiyle gösterilir.

Siklohekzan halkaları sandalye konformasyonundadır Siklohekzan halkaları sandalye konformasyonundadır. Çifte bağ bulunması halinde bu durum değişir, yarı sandalye ve kayık konformeri oluşur.

Elde edilmeleri Doğal kaynaklardan ekstraksiyonla Sentezle Sadece doğal hormonlar için geçerlidir. Ürün miktarı yeterli değildir. Ürün maliyeti yüksektir. Sentezle Doğal hormonların ve sentetik analogların elde edilmeleri için uygundur. Total sentez zordur ve ekonomik değildir; Doğal ürünlere dayalı yarısentez yöntemleri uygulanır.

CİNSİYET HORMONLARI DİŞİ CİNSİYET HORMONLARI ESTROJENLER PROGESTİNLER ERKEK CİNSİYET HORMONLARI ANDROJENLER

Dişi ve erkek cinsiyet hormonları her iki cinste de bulunur. HİPOTALAMUS gonadoliberin HİPOFİZ gonadotropin EŞEY ORGANLAR (HORMON) Negatif geri beslenim Estrojen Progestin Androjen Estradiol, Progesteron Testosteron

DİŞİ CİNSİYET HORMONLARI ESTROJENLER PROGESTİNLER ve İlgili bileşikler

ESTROJEN HORMONLAR a)Doğal b)Yarı sentetik c)Sentetik   Insanlarda doğal olarak bulunan hormonlar ESTRADİOL, ESTRON ve ESTRİOL’dür. Bunlardan Estradiol temel estrojenik hormon, diğerleri bunun metabolitleridir. Estradiol : Estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol Estron : 3-Hidroksiestra-1,3,5(10)-trien-17-on Estriol : Estra-1,3,5(10)-trien-3,16,17-triol

Biyosentez : Estrojen hormonlar başlıca overlerde sentezlenir Biyosentez : Estrojen hormonlar başlıca overlerde sentezlenir. Ayrıca adrenal korteksde, hamilelikte plasentada ve erkeklerde testislerde bir miktar estrojen sentezi yapılır. Adrenal korteksde sentezi yapılan estrojen hormonlar dolaşıma verilmeyip diğer steroit hormonların sentezi için kullanılır. Estrojen hormonların biyosentezleri kolesterolden başlar. Cinsiyet hormonları,insanlarda vücut gelişmesi( kemiklerde kalsiyum absorpsiyonu ve depolanmasını artırırlar), cinsel gelişme, cinsel yaşam ve üreme ile ilgili faaliyetleri düzenlerler.

Dişi Cinsiyet Hormonlarının Salgılanması

Dişi Cinsiyet Hormonlarının Salgılanması

Estrojen Hedef Dokuları Yararlı etkiler Zararlı etkiler Göğüs Süt oluşumunu programlar Göğüs Kanser riskini arttırır Karaciğer ve Kalp Kolesterolü kontrol eder Rahim Fetus için hazırlar Rahim Kanser riskini arttırır Kemik Sağlamlığını korur

ESTROJEN HORMONLARDA BİYOTRANSFORMASYON

Biyotransformasyon ve inaktivasyon İnsanlarda sentezi ençok yapılan hormon Estradiol’dür. Buna karşılık plazmada en yüksek konsantrasyonda Estron bulunur. Bunun başlıca nedeni karaciğerde Estradiol’ün süratle Estron’a okside olmasıdır. Reaksiyon geri dönüşlüdür. Estradiol ve Estron üzerine 16-hidroksilaz enzimi etkisi ile Estriol oluşur. Estron, Estradiol’ün 1/3 ‘ü, Estriol ise Estradiol’ün 1/60 ‘I kadar aktiftir. Karaciğerde bu reaksiyonlara ek olarak 2-numaralı konumdan hidroksilasyon ve metoksilasyon, ayrıca konjügasyonlar olur (örneğin, 16-glukuronid, 3-sülfat):

B) YARI SENTETİK ESTROJENLER Steroid yapılı yarı sentetik estrojenler

ETİNİL ESTRADİOL ve MESTRANOL Esterlerin elde edilişi : Estradiol’ün 3-esterleri, RCOCl/K2CO3 ile; 3,17-diesterleri (RCO)2O/piridin ile; 17-esterleri ise 3,17-diesterlerin K2CO3/CH3OH ile hidroliziyle kazanılır. Estradiol tedavide doğrudan (IM) yada esterleri halinde kullanılır. Esterleri etki süresini uzatmak için hazırlanmıştır. ETİNİL ESTRADİOL ve MESTRANOL   R=H ETİNİLESTRADİOL=17-Etinilestra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol   R=CH3 MESTRANOL=3-Metoksi-17-etinilestra-1,3,5(10)-trien-17-ol

Estradiol’ün, karaciğerdeki 17-konumundan oksidasyonunu önlemek ve oral kullanımı sağlamak amacıyla hazırlanmıştır. Mestranol ÖN İLAÇTIR. Etinilestradiol’e dönüştükten sonra etkisini gösterir 3-konumundan eterleşmiş olması biyotransformasyonunu yavaşlatır ve etkiyi uzatır. Kullanılışları: 1)Oral kontraseptif=gebeliği önleyici preparatlarda 2)Organizmada menapoz sonrası estrojen salgılanmasının azalmasında (replasman=yerine koyma tedavisi) 3) Estrojen eksikliğinin neden olduğu osteoporoz başlangıcında kullanılırlar.

C) SENTETİK ESTROJENLER Steroid yapıda olmayan estrojenler

DİETİLSTİLBESTROL (DES)   Trans-3,4-bis(p-hidroksifenil)-3-heksen=trans-,’-dietil-4,4’stilbendiol DİETİLSTİLBESTROL dipropiyonat Sentez sonucu cis izomerin oluşması zordur; oluşsa bile hemen trans izomere dönüşür. Steroit yapıda olmayan estrojenik bileşiklerin en aktif olanıdır. Estradiol’ün 4 katı, Estron’un 10 katı daha aktiftir. Doğrudan doğruya yada esterleri halinde kullanılır. Dipropiyonat esteri ön ilaç tır, hidrolizle dietistilbestrol e dönüşerek estrojenik etki gösterir.

SCHULER HİPOTEZİ Estrojenik etki için DES 12.1 A0 10.9 A0   DES 10.9 A0 10.9 - 12.1 A0

DİETİLSTİLBESTROL difosfat : FOSFESTROL   Fosfestrol, prostat kanserinde kullanılan bir ön ilaçtır. Prostat kanserli dokuda yüksek düzeyde bulunan asidfosfataz enzimi etkisiyle DES e hidroliz olur ve enzimin fazla olduğu kanserli dokuda birikir. Tümör seçiciliği bundan dolayıdır. fosfataz DES

Steroit yapısında olmayan çok sayıda bitkisel kaynaklı estrojenik madde vardır.

Konjuge estrojenler Gebe kısrak idrarından kazanılır. Çoğunluğu estron sulfat olan doğal estrojenler karışımıdır. Oral veya topik kullanılır

ESTROJEN ETKİLİ İLAÇLARDA YAPI-ETKİ İLİŞKİSİ 1. Steroidal yapı şart değildir. Örneğin, Dietilstilbestrol, stilbenler estrojen etkilidir. 10.9-12.1 Ao mesafede keton (C=O), hidroksil (OH) gibi hidrojen bağı yapabilecek iki grubun bulunması yeterlidir. Steroid yapıda A halkasının aromatik olması ve fenol grubu taşıması, Estrojen reseptörüne bağlanmak için temel şarttır. A halkasında alkil sübstitüsyonu bağlanmayı engeller. 2. 3-konumundaki OH’ın eterleşmesi yada esterleşmesi, lipofiliteyi artırır, absorpsiyonu yavaşlatır, etkiyi uzatır. Böylece yavaş salınan depo preparatları hazırlanır. Oral yoldan da etkilidirler. 3. 17-konumundaki OH, oral alındığında, karaciğerde ilk geçişte okside olur aktivite azalır. 17-konumuna etinil grubu getirilerek sterik etkiyle enzimin yaklaşması ve böylece oksidasyon engellenir, oral etkinlik artar. Paranteral uygulamada ilk geçişteki metabolizma) geçiştirilir

ESTROJEN ETKİLİ İLAÇLARIN KLİNİK KULLANILIŞLARI Post-menapozal göğüs kanseri tedavisinde.(Menapoz öncesinde göğüs ve rahim kanseri oluşmasında rol oynarlar) Prostat kanseri tedavisi: Antiandrojenik etki. Oral kontraseptif preparatlarda, gebeliğin önlenmesinde. Menapoz sonrası Osteoporoz’ün gelişmesini engellerler, kemik kütlesi üzerine olumlu etkilerini, Ca resorpsiyonunu engelleyerek gösterirler. Hormon yetersizliği yada düzensizliğinde (Menapoz sonrası estrojen eksikliğinde). Menapoz sıkıntılarında (Androjen ile). Ağrılı laktasyon (Androjen ile). Menstürel bozukluk (Progestojen ile). Habitüel abortus (üstüste düşük).

ANTİESTROJENİK İLAÇLAR 1. Estrojen antagonistleri- Engellenmiş estrojenler 2. Trifenileten grubu antiestrojenler - Selektif Estrojen Reseptör Modülatörleri 3. Aromataz inhibitörleri

1.Estrojen antagonistleri- Engellenmiş estrojenler

2. TRİFENİLETEN TÜREVİ ANTİESTROJENİK BİLEŞİKLER (Estrojen Antagonistleri) Yapıları sentetik estrojenlere benzer (DES). Periferik hedef hücrelerde yada hipotalamusta estrojen reseptörlerini bloke ederek Estradiol’ün etkilerini önlerler. DES Tamoksifen sitrat

TAMOKSİFEN SİTRAT (SERM ) 2- 4-(1,2-Difenil-1-butenil)fenoksi–N,N-dimetiletanamin sitrat 1 2 2 4 1 3,4 (Z diastereomer antiestrojen, E estrojen etkilidir) Kullanılışı: Antiestrojen, sitostatik( Metastaslı meme kanseri

Tamoksifen sitrat sentezi: Benzoin Tamoksifen sitrat sentezi: (Benzoin Kondenasyonu) 2 benzoin dezoksibenzoin

Tamoksifen sitrat sentezi:

SERM etkili bir ilaçtır. 4-Hidroksitamoksifen aktif metabolitidir.

Majör metabolit N-demetiltamoksifen OH Antiestrojen etki için gerekli Majör metabolit N-demetiltamoksifen Aktif metabolit 4-Hidroksitamoksifen

Tamoksifen 4-Hidroksitamoksifen Toremifen = 2-[4-(4-Kloro-1,2-difenil-1-butenil)fenoksi]-N,N-dimetiletanamin

Selektif Estrojen Reseptör Modülatörleri Estrojen Hedef Dokuları Yararlı etkiler Zararlı etkiler Göğüs Süt oluşumunu programlar Göğüs Kanser riskini arttırır Karaciğer ve Kalp Kolesterolü kontrol eder Rahim Fetus için hazırlar Rahim Kanser riskini arttırır Kemik Sağlamlığını korur Selektif Estrojen Reseptör Modülatörleri SERM ler estrojen reseptörünü aktive ederler, ancak dokuya özel estrojen agonist/antagonist etki gösterirler.

SERM lerin olumlu ve olumsuz etkileri Olumlu etkileri Göğüs kanseri riskini azaltır LDL kolesterol düzeyini düşürür Kemikleri kuvvetlendirir Olumsuz Etkileri Rahim kanseri riskini arttırır Kan pıhtılaşma riskini arttırır “İdeal” SERM : Kemikleri güçlendirmeli LDL yi düşürüp HDL yi yükseltmeli Sıcak basmasını önlemeli Göğüs ve rahim kanseri riskini azaltmalıdır

Selektif Estrojen Reseptör Modülatörleri (SERM) DES Raloksifen Geometrik izomeri problemini ortadan kaldırmak için geliştirilmişlerdir. SERM ler estrojen reseptörünü aktive ederler, ancak dokuya özel estrojen agonist/antagonist etki gösterirler.

Selektif Estrojen Reseptör Modülatörleri (SERM) Nafoksidin Bazedoksifen 6 2 3 4 2 Raloksifen = 2-(4-Hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil]-benzo[b]tiyofen-6-ol

KLOMİFEN SİTRAT   2- 4-(2-Kloro-1,2-difeniletenil)fenoksi–N,N-dietiletanamin sitrat Madde geometrik izomerler karışımıdır. Karışımda E izomerin (enklomifen, antiestrojen) fazla oranda olması istenir. Z isomer (zuklomifen, estrojen) %30-50 arasında olmalı ( yani  %50 olmalı).   Kullanılışı: Gonad stimülan, kısırlık tedavisi.

Zuklomifen Enklomifen

Dişi Cinsiyet Hormonlarının Salgılanması ve Progesteron

Klomifen sitrat sentezi:

KLOMİFEN SİTRAT

Estrojen Reseptör Down regülatörü (ERD) Fulvestrant 7a-[9-[(4,4,5,5,5,-Pentafluoropentil)sulfinil]nonil]estra- 1,3,5(10)-trien-3,17b-diol. Tüm estrojen reseptörlerinde antagonist etki gösterir. Reseptör yıkımına neden olur. Meme kanserinde kullanılır.

AROMATAZ İNHİBİTÖRLERİ Steroid yapıda olanlar (androstendion türevleridir, Ör: 4-hidroksi androstendion) Triazol türevleri Aromataz inh. Aminoglutetimitden hareketle geliştirilmişlerdir (Ör: Letrozol, Anastrazol) Aromataz inhibitörleri üreme fonksiyonunun kontrolünde ve meme kanseri tedavisinde kullanılırlar.

Aromataz inhibitörü bazı bileşikler Hidroksiandrostendion 4-Aminoglutetimit

Aromataz inhibitörü bazı bileşikler Letrozol Anastrozol a 1 1 5 a,a,a,a-Tetrametil-5-(1H-1,2,4-triazol- 1-ilmetil)-1,3-benzendiasetonitril