SUPER REFRAKTOR STATUS EPİLEKTİKUS TEDAVİSİ Ahmad Bayrlee, Nimalya ganeshalingam, Lisa Kurczewski, Gretchen M. Brophy Hazırlayan: Dr. Tuğçe Güven

ÖZET: Super refraktor status epileptikus (SRSE) kısıtlı tedavi imkanları olan yıkıcı nörolojik bir durumdur. SRSE de tedavi seçeneklerini özetlemek için kapsamlı bir literatür çalışmasında bulunduk. Bu çalışma temel olarak çeşitli farmakolojik ve non farmakolojik tedavileri araştırmıştır Herbir yöntemin başarı oranı detaylı bir şekilde incelenmiştir. Uygun tedavi hastanın kliniğine göre seçilmelidir. Bu çalışmada SRSE hastaları için kanıta dayalı farmakoterapotik stratejilerin üzerinde duruldu.

GİRİŞ Status epileptikus (SE) eger erken tanı ve tedavi almazsa oldukça yıkıcı bir hastalıktır yılları arasında SE den dolayı hastaneye yatışlar %56dan fazla artmıştır Yaklaşık olarak 2/1,000,000 oranında da SE ye bağlı ölüm hızı artmıştır Yeni tanıma göre 5 dk yada daha uzun süren klinik yada elektrorafide görülen nöbetler SE olarak tanımlanmıştır. Yada tekrarlayan nöbetler arasında iyileşme olmamasıdır

Refrakter status epileptikus (RSE) ise ıv benzodiazepin yüklemesini de içeren ilk tedaviye rağmen nöbetlerin kontrol altına alınamamasıdır Anestezik ajan infüzyonuna rağmen durdurulamayan nöbet ise super refrakter status epileptikus (SRSE) olarak adlandırılmaktadır. Maalesef SE da ilk basamak tedavisi olarak yeterince güçlü bir veri yok. Bu çalışma tedavi stratejilerini özetlemiş ve SRSE deki hastaya kritik müdahelede tedavi seçiminde yardımcı olmayı amaçlamıştır.

STATUS EPİLEPTİKUSTA İLK TEDAVİ YÖNETİMİ SE da acil tedavi ıv benzodiazepin özellikle lorazepamı içermesi gerekmektedir. Damaryolu olmayan hastada im. Midazolam da benzer etkiler gösterebilir Son rehbere göre aralıklı iv antiepileptikler ( fenitoin, fenobarbital,valproikasit levetirasetam gibi) acil tedavide tavsiye edilen ajanlardır Tüm aşamalarda havayolunun korunması ve gerekirse mekanik ventiasyon yapılması gerekmektedir. 24 saati aşan tedaviye rağmen klinik yada elektrografik olarak nöbetlerin devam etmesi anestezik ajanların etkisinin azalması sebebiyle olur ve bu durumda SRSEden bahsedilir.

SUPER REFRKTOR STATUS EPİLEPTİKUS ETYOLOJİSİ Status epileptikusun neden geliştiği açık değildir. Birkaç açıklama mevcuttur. Bunlar: GABA SSS nin temel inhibitör nörtotransmiteridir ve bu rsp downregulasyon meydana gelmektedir. NMDA rsp de de upregulasyon meydana gemektedir ve bu rspler glutamat yardımyla kalsiyumu hücre içine alırlar. Diğer teoriler ise inflamauar, immunoloji, enfeksiyon ve intraselluler apopitozdur. Eger etiyoloji bilinirse allta yatan hastalıkla beraber uygun tedaviyle RSE ve SRSE de nöbetler kontrol altına alınabilir.

Örneğin bakteriyel menengitte ıv antibiyotik verilmesi veya beyin tümörünün neden olduğu ödem sonrası ıv steroid verilmesi gibi. SRSE de erken ve agresif tedavi uygulanmalıdır.çünkü kaliyumun hücre içine girmesi apopitozisi başlatır daha çok nöronal hasar meydana gelir ve nöbet kontrolü daha da zorlaşır.

SRSEDE TEDAVİ STRATEJİLERİ KETAMİN Nöbette kullanılan ilk basamak antiepileptik ve anesteziklerin çoğu GABAa reseptörlerini bloke eder Bu ajanların uzun dönem kullanımında reseptörler daha az hassas oluyor ve nöbeti durdurmak için ilaç dozunu arttırmak veya başka ilaç eklemek gerekiyor. Ketamin NMDA rsp antagonisti ve SRSE de kullanılabiliyor Diğer anestezik ajanlardan avantajı ise kan basıncı düşüklüğü yapmaması. Bu sayede iv vazopressor ajan eklemek gerekmiyor Ketamin genelde bolus ardından devamlı infüzyon şeklinde kullanılır

Bolus dozu mg/kg, infüzyon dozu ise 1-10 mg/kg/h mg/kg/h aşağısında bir etki gözlenmemetedir Ketamin nöbet tedavisinde erken evrede kullanılması hızlı bir düzelme sağlıyor ama genelde 3. yada 4. sırada kullanılıyorlar YAN ETKİ: Taşikardi ve akut tansiyon yüksekliği yapabilir İntrakranial basınç artışı yapabileceği için şiddetli beyin ödemi ve anoksik beyin hasarında dikkatli olunmalıdır. Birkaç çalışmada uzun dönem ketamin kullanımında nörotoksik etkisi olduğu söylenmiştir fakat güçlü bir kanıt yoktur.

İNHALER ANESTEZİKLER SRSE de kullanılan inhaler anestezikler genelde izofluran ve desfluranla ilgili. Bu ajanlar GABA a rsp aktivatörü, NMDA rsp inhibitörü. İzofluran ve desfluran diğer inhaler anesteziklere göre daha az organ toksisitesi yapıyor. 2 çalışmaya göre burst supresyon paterni tüm hastalarda elde edilmiş olmasına rağmen anestezikler kesildiğinde yeniden nöbet oluşumu gözlenmiş. Hastalarda mortalite oranı %43 bulunmuş ve hipotansiyon ve atelektazi tüm hastalarda gözlenmiştir. YAN ETKİ: hipotansiyon, paralitik ileus, derin ven trombozu, kognitif fonksiyon değerlendirilememesi.

İMMUNOTERAPİ SRSE de immunolojik tedavi ile ilgili birkaç çalışma bulunmaktadır ve bunlar genelde steroid,,immunglobulin ve plazma değişimini içermektedir. İmmunterapi daha çok paraneoplastik ve otoimmun ensefalitlerin neden olduğu durumlarda kullanılmaktadır. SRSE de immunoterapi genelde daha önce bilinen bir nöbet öyküsü olmayan, başka akut psikiyatrik davranışı olan, demans benzeri davranışı olan yada altta yatan malignensisi olan hastalarda düşünülmelidir.

YAN ETKİ: yüksek doz steroid glukoz intoleransı, psikiyatrik bozukluk, immunolojik bozukluk ve adrenal supresyon yapabilir. İmmunglobulinler enjeksiyon bölgesinde hipersensitivite reaksiyonu yapabilir. İmmunglobulinlerin neden olduğu renal disfonksiyon meydana gelebilir. akut akciğer hasarı ve tromboembolik olaylar bu tedavilerle ilişkili olabilmektedir. Plazma değişimi için büyük venlere katater gerekmekte ve bu da enfeksiyon ve tromboz riskide artışa neden olabilmektedir.exchange sırasında da hipotansiyon ve kanama komplikasyonları meydana gelebilmektedir

KETOJENİK DİYET Ketogenik diyet daha çok çocuklara uygulanmaktadır. Genelde 4:1 oranında yağ/k.hidrat&protein alınmaktadır. Nöbetin etylojisi biliniyorsa antiepileptik tedavilerle beraber iyi bir destekleyici olabilmektedir. YAN ETKİLER: en önemli kontrendikasyonu piruvat karboksilaz ve beta oksidaz eksikliği olanlarda olmaktadır. Hiperlipidemi ve kilo kaybı yapmaktadır. Diyetin sürdürülmesinde zorlukların yanı sıra sınırlı etkisi olması bu tedavinin en önemli sınırlayıcılarındandır.

HİPOTERMİ Hipotermi protokolü genelde kardiyak, respiratuar arrest sonrası, anoksik/hipoksik beyin hasarında kullanılmaktadır. inatçı intrakranial hipertansiyonda kullanımı ile ilgili çalışmalar bulunmaktadır. Hipotermi, metabolizmayı yavaşlatarak etki gösterir.iktal deşerjlrın süresi ve sıklığını azaltırken aynı zaananda SE sırasında nöronal kaybı önler. Hipotermi 3 e: C hafif, orta, derin diye. Isı 32c altına düştüğü zaman ciddi yan etkiler görülmektedir.

YAN ETKİ: koagülasyon bozukluğu, ven trombozu, kardiyak aritmi, elektrolit imbalans, enfeksiyon, farmakokinetik ve farmakodinamik değişiklikler, akut intestinal iskemi dir.bu yan etkiler daha çok 30c altında görünse de hipotermi 37 c altına düşünce başlar.

ELEKTROKONVULSİVE TEDAVİ (EKT) Ekt SRSE tedavisinde ilk ve ikinci basamak tedaviler arasında yer almamaktadır. Kullanımı halen çok yeni ve tartışmalıdır. Ekt daha çok psikiyatrik hastalıklardan depresyon ve duygudurum bozuklukları gib hastalıklardan nadiren kullanılır. Ekt ikinci sıra tedavilerdendir, diğer tedavi yöntemleri başarısız olmuş yada kabul edilemeyen yan etkiler meydana geldiğinde düşünülür. Ekt nin nöbeti nasıl durdurduğu açık değildir. EKT yapılırken antiepileptik kullanmayı çoğu protokol en aza indirmeli yada kesmeli dese de çoğu protokol antiepileptik ilaca devam diyor.

YAN ETKİ: nöbetler de dahil olmak üzere konvulsiv ve non konvulsiv statusta etkili olduğu bilinse de bu tedavi kişileri endişelendiriyor.yakın eeg takibi gerektiriyor. Diğer yan etkiler ise kognitiv bozukluklar, amnezi ve başağrısı

TRANSKRANİAL MANYETİK UYARIM (TMS) Tms nöron bilimi ve psikiyatrinin alanına giren yeni bir teknoloji. Bu calışmanın orijinal hali non invaziv yolla kortikal beyin aktivitesi, nöbetin nerden orjin aldığını ve antiepileptiklerin nöbeti ne kadar önlediği görülebilirdi. Tekrarlayan tmsler ile non invasiv bir şekilde beyinde bir manyetik alan oluşuyor ve düşük frekansta korteks baskılanıyor, >5 hz de ise kortekste uyarı artıyor Tms ekt ile benzer ancak tms daha lokalize YAN ETKİ: çok nadir nöbet geçirmeye sebep olabilir, baş ağrısı ve baş dönmesi gibi nörolojik yan etki yapabilir

VAGAL SİNİR UYARIMI (VNS) Vns yeni bir tedavi yöntemi ve bu yuzden çok bir veri bulunmamaktadır Vns il nasıl nöbet durdurulduğu kesin olmamakla beraber GABA a rsp arttırdığı düşünülüyor. Diğer görüşler ise lokus sereleus uyarımı ile nöradrenerjik sekresyon artışı ve raphe nukleusunda seratonin göçü ile nöbet durmasında etkili olabilmekte. YAN ETKİ: çok düşük olmakla beraber at sesi, vns implamt yerinde enfeksiyon riski ve bradikardi

ACİL CERRAHİ MÜDAHELE Srse de cerrahi müdahele dikkatli seçilmelidir. Bu müdaheleler daha çok kortikal rezeksiyon, lobar yada multilobar rezeksiyon, anatomik yada fonksiyonel hemisferotomi, korpus kallosotomi gibi olmaktadır. 3 hasta içeren birçalışmada cerrahi müdahele sonrası 2 hastada nöbetin durduğu bildirilmiştir.

DENEYSEL TEDAVİLER Her geçen gün SE tedavisi için yeni bir çalışma yapılmaktadır. Birkaç çalışmayı bahsetmeye değer bulduk. Bunlar noroaktiv steroidler (allopregnalon), kanabidioller, brivarasetam, bumetanid, everolimus, granaxolone, huperzine a, imepitoin, minosiklin ve valnoctamid.

ÖZET Antiepileptik ilaçlar gün geçtikçe artıyor ve bu da SRSE nin etyolojisine göre tedavi imkanı veriyor. SRSE de iv antiepileptikler ve anesteziklerin beraber kullanımı umut vaad etmesine rağmen en uygun tedavi henüz tanımlı değil. SRSE nin etyolojisini belirleyip bunna göre kişisel tedavi başlamak SRSE de en uygun tedavi yöntemidir ve istenmeyen yan etkileri en aza indirir.