Prof. Dr. Mehmet Akif Çürük Tıbbi Biyokimya Anabilim Dalı NÖROTRANSMİTTERLER Prof. Dr. Mehmet Akif Çürük Ç.Ü.Tıp Fakültesi Tıbbi Biyokimya Anabilim Dalı

Nöronlararası taşıma Nörotrasmitterler kimyasal taşıyıcılardır. Özgül reseptörlere bağlanarak işlev görürler Etkilerini pre ve postsinaptik zarda gösterirler.

Nöron yapısı ve bağlantıları

Presinaptik uç Ranvier düğümü Miyelin kılıfı Presinaptik uç

Sinaps ve sinaptik yapılar

Nörokimyasal İletim

Beyinde yaklaşık yüz milyar (10.1010) nöron bulunmaktadır. Her nöron 1.000-10.000 kadar sinaps yapmaktadır. 50 < nörotransmitter vardır.

Sinaptik iletimdeki aşamalar Kimyasal ileticilerin sentezlenmesi Depolanması İletimin sağlanması

Zarın elektriksel özellikleri İstirahat halinde zarın iki yüzü arasında 60-70 mV kadar negatif potansiyel farkı vardır. Dış yüzde sodyum, kalsiyum ve klor fazladır. İç yüzde potasyum ve negatif yüklü büyük moleküller yoğundur.

İyon kanallarının çalışması Kanallar açıldığında iyonlar düşük yoğunluklu alana doğru akar. İyon akımı potansiyel farkını değiştirir.

(İstirahatte Kapalıdır) Sodyum-Potasyum Pompası (32 Değişimi) HÜCRE ZARINDA BULUNAN İYON KANALLARI Hücre Dışı Hücre İçi Pasif Geçişler (Sızıntı Akımlar) Sodyum Kanalı (İstirahatte Kapalıdır) Potasyum Kanalı (İstirahatte Açıktır) Sodyum-Potasyum Pompası (32 Değişimi)

Postsinaptik potansiyel İyon kanallarının açılması ile elektriksel potansiyel değişimi olur. Bu değişimle hücre içine Na+ ve Ca++ girmiş ise uyarıcı postsinaptik potansiyel Klor girmiş veya K+ çıkmış ise inhibitör postsinaptik potansiyel olur. Bu potansiyeller aksiyon potansiyeli oluşturur. Aksiyon potansiyeli akson ucuna ulaşınca nörotransmitter salınır.

Nörokimyasal iletim

6.Enzimlerle İnaktivasyon 1.Sentez 6.Enzimlerle İnaktivasyon 2.Depolama 5.Gerialım(reuptake) 3.Salınım 4.Reseptörle Etkileşim

Triptofan

Nörotransmitterler Etkilerini pre ve postsinaptik zarda gösterirler. Özgül reseptörlere bağlanarak işlev görürler. Nörotransmitterler aracılığıyla bilgi aktarımı genellikle kısa Bazıları daha uzun süreli etkilere neden olurlar. Nörotransmitterler eksitatör veya inhibitör olabilirler.

Nörotransmitterlerin Özellikleri Nöronda sentezlenmiş olmalıdır. Sinaps öncesi uçta var olmalıdır. Sinaps aralığına sinaps sonrası nöronda etki yaratacak miktarda salıverilmelidir. Dışarıdan verildiğinde endojen salıverilen nörotransmitterle aynı etki elde edilmelidir. Etki yerinden uzaklaştırılması için bir düzeneğin olduğunun gösterilmesi gereklidir.

Reseptörler İyonotropik reseptörler: Hızlı bilgi işleme bu reseptörlerle olur. Metabotropik reseptörler: Daha uzun süreli etkiler oluşur. Etkileri daha çok modülatör niteliktedir.

Metabotropik reseptörler Devreye giren proteine göre G proteini bağlantılı Reseptör tirozin kinazlar

Hücre içine sinyal iletimi G proteinleri İkinci haberciler Atipik haberciler

G proteinleri G proteini ile bağlantılı reseptörler hücre zarını 7 kez geçen tek bir proteinden oluşur 3 altbirimi vardır (α, β, γ) Uyarılmadığında GDP ile bağlıdır. Adenil siklazı uyararak cAMP’i arttıran α altbirimi Gs olarak adlandırılır. Adenilil siklazı inhibe eden ise Gi’dir.

İkinci haberciler Siklik AMP İnozitol trifosfat (IP3) Diaçilgliserol (DAG) Araşidonik asit Kalsiyum (Ca++)

İkinci habercilerin hücre içindeki etki mekanizması İkinci haberciler nöron içindeki etkilerini kendilerine bağımlı protein kinazları aktifleştirerek İyon kanallarının etkinliğini değiştirerek gösterirler.

İkinci habercilerden bazılarının etkileri IP3 ve DAG hücre zarındaki fosfatidil inozitol 4,5 bifosfattan fosfolipaz C ile sentezlenir. IP3 özgül reseptörleri aracılığı ile hücre içinden Ca++ salınmasını sağlar. Araşidonik asit fosfolipaz A2 ile oluşur. Araşidonik asit siklooksijenazlar aracılığı ile prostoglandinler ve tromboksana çevrilir.

Atipik haberciler Nitrik oksit Karbon monoksit Reseptör tirozin kinazlar

NO Biyosentezi L-arginin Citrulline + NO NOS (NO prekürsörü) Arginin-OH Ca++ O2 NADPH Citrulline + NO

Reseptör tirozin kinazlar Sinir büyüme faktörü (NGF), insülin vb. gibi peptidlerin etkilerine aracılık eden hem enzim hem de reseptör işlevi gören proteinlerdir. Hücre içine bakan bölümlerinde tirozin kinaz etkinliği gösterirler. NGF bağlanması ile hücrenin canlı kalması, değişmesi ve gelişmesine katkıda bulunur.

Protein kinazlar Bu enzimler ile proteinler fosforlanır. Bu şekilde başka moleküllerle daha kolay etkileşir veya etkileşmesi azalabilir. Afinite artışı Afinite azalması Transkripsiyon faktörleri artabilir. Transkripsiyon faktörleri azalabilir.

Protein kinazlar 4 tane protein kinaz vardır. cAMP bağımlı (protein kinaz A) cGMP bağımlı (protein kinaz G) Kalsiyum-kalmodulin bağımlı (protein kinaz K) Kalsiyum/fosfatidilserin bağımlı (protein kinaz C) Bu fosforilasyon işlevi protein fosfatazlar aracılığı ile tersine döndürülebilir.

İfadelerinde değişiklikler Nörotransmitter İyon Kanalları Olgunun Süresi: Reseptör İkincil Ulaklar Saniyeler Dakikalar Saatler Uyarılabilirliğin Değişmesi Kinazlar Hücresel Süreçlerde Değişiklikler Dakikalar Saatler Transkripsiyon Faktörleri Gen İfadelerinde değişiklikler “Kalıcı Etki” Hücre Çekirdeği

Küçük moleküllü nörotransmitterler Nörotransmiter Reseptörü Hücre içi mekanizması Amino asitler Glutamat AMPA, NMDA, Metabotrofik mGluR1,5 mGluR 2,3,4,6,7,8 Na kanalı Na, Ca, kanalı Gq proteinleri Gi proteinleri GABA GABA-A GABA-B Cl kanalı Gi proteini Glisin

Küçük moleküllü nörotransmitterler Amin nörotransmiterler Noradrenalin/adrenalin 1A,1B,1D, 2A,2B,2C, 1,2,3 Gq proteini Gi proteini Gs proteini Dopamin D1, D5 D2, D3, D4 Gi/o proteini Serotonin (5-HT) 5-HT1A, 1B, 1D, 1E, 1F, 2A, 2B, 2C, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5A, 5B, 5-HT6, 5-HT7 Na, K kanalı Asetilkolin M1, M3, M5 M2, M4 Nikotinik Na, Ca kanalı Histamin H1, H2, H3

Küçük moleküllü nörotransmitterler Pürinler Adenozin, adenin dinükleotid P1 grubu; A1, A3 A2a, A2b P2Y grubu, P2X grubu Gi/o proteini Gs proteini Gq proteini Na, K, Ca kanalı

Nöropeptidler Barsak ve beyinde bulunan peptidler Kolesistokinin Gastrin Glukagon İnsülin Nörpeptid Y Peptid YY Pankreatik polipeptid Vazoaktif barsak peptidi (VIP)

Nöropeptidler Hipofiz hormonu Nöropeptidler Adrenokortikotropik hormon (ACTH) Büyüme hormonu Folikül uyarıcı hormon (FSH) Lüteinleştirici hormon (LH) Melanosit uyarıcı hormon Oksitosin ve vazopresin Prolaktin Tiroid uyarıcı hormon (TSH)

Nöropeptidler Hipotalamik Salıverici Faktörler Diğer Nöropeptidler Kortikotropin salıverici faktör (CRF) ve ürokortin Gonadotropin salıverici hormon (GnRH) Büyüme hormonu salıverici hormon (GHRH) Somatostatin Tirotropin salıverici hormon (TRH) Diğer Nöropeptidler Anjiyotensin Bradikinin Kalsitonin Kalsitonin geniyle ilişkili peptid Nörotensin Oreksin (Hipokretin)

Glutamat Uyarıcı sinapsların % 90 kadarında bulunur. Temel uyarıcı nörotransmitterdir. Esansiyel bir aminoasittir. Salınımının ardından astrositler tarafından geri alınır. Glutamine çevrilir Aktif taşıma ile nörona geri alınır. Glutaminaz ile glutamata çevrilir.

Glutamat reseptörleri İki gruptur. İyon kanalı içeren reseptörler G proteinleri ile bağlantılı reseptörler

GABA Major inhibitör nörotransmitterdir. İnhibitör nöronal iletimin yaklaşık % 50 kadarını oluşturur.

Figure 22-27-02

GABA reseptörleri GABAA GABAB GABAC

Glisin reseptörleri Uyarıcı özellik gösterir.

Amin nörotransmitterler: Dopamin Tirozin hidroksilasyon yolu ile L-Dopa'ya bu da dekarboksilasyon yolu ile dopamine döner. Monoamin oksidaz (MAO) Katekol-O-metil transferaz (COMT) yıkılır.

Figure 22-27-01

Reseptörleri Dopamin işlevi eksitatör veya inhibitör olabilir. D1 ve D2 olmak üzere iki temel alt tipi vardır. Bazı sınıflandırmalarda ise 5 alt tipe ayrılmaktadır. D1 ve D5, D1 grubuna; D3 ve D4'ün D2 grubuna ait olduğu ileri sürülmektedir.

Amin nörotransmitterler: Norepinefrin (NE) Dopamin, dopamin ß hidroksilaz aracılığı ile norepinefrine döner. Epinefrin norepinefrinden sentezlenir, birincil olarak da adrenal medullada bulunur. Fizyolojik ve psikolojik strese yanıt olarak salgılanır. Epinefrin beyinde yalnızca alt beyin sapında küçük bir grup nöronda bulunur.

Norepinefrin (NE) Metabolizması MAO (daha çok da MAO A) ve katekol O metil transferaz aracılığı ile olur. Norepinefrinin metaboliti olan 3- metoksi-4-hidroksifenilglikol (MHPG) ve 3-metoksi-4-hidroksimandelik asit (VMA) plazma ve idrarda ölçülebilmektedir. İdrardaki MHPG'nin % 30-50 kadarı beyinde oluşur.

Reseptörleri Dört tip noradrenerjik reseptör vardır: α1 α2 β1 β2 Hepsi G proteinleri ile bağlantılıdır.

Epinefrin Epinefrin içeren nöronlar noradrenerjik nöronlarla birlikte ve dorsal medullada bulunur. Epinefrin içeren nöronlar kan basıncının kontrolünde önemli rol oynarlar.

Figure 22-27-01

Amin nörotransmitterler: Serotonin Serotonin, triptofandan sentezlenir. Serotonin yıkımı MAO (öncelikle MAO-A) aracılığıyla amino grubunun oksidasyonu ile olur. Metaboliti ise 5-HIAA’dir. Serotonin nöronlarının major işlevi uyku ve uyanıklık döngüsünün kontrolüdür Ağrı algısı, duygudurum, şizofreni, depresyon, anksiyete, gelişimsel bozukluklar ve yeme bozukluklarında rol alır.

Serotonin Serotonin düzeyi değişiklikleri duygu durum değişikliklerine de neden olur. Beslenme, motor aktivite ve ısı kontrolü ile seksüel davranışta da önemlidir. Prolaktin, kortizol, büyüme hormonu ve olasılıkla da β endorfin nöroendokrin sistemini de etkiler. Kan basıncı, kalp hızı, solunum, ısı regülasyonu ve iştahı da kontrol eder.

Figure 22-27-04

Histamin Histidinden L-histidin dekarboksilaz enzimi aracılığı ile sentezlenir. Histamin, metilhistamine metillenerek metabolize olur. Ardından ise 1,4-metil imidazolasetik asit’e okside olur.

Figure 22-27-03

Reseptörleri H1, H2 ve H3 olmak üzere üç tip histamin reseptörü vardır. H1 bloku sedasyon, kilo alma ve hipotansiyona neden olur. H1 ve H2 uyanıklık, bilişsel işlevler H3 otoreseptördür. Histamin salınımı yanında monoamin salınımını da inhibe eder. Histaminin uyanıklık, su alınması, vazopressin salınması, ısı düzenlenmesi ve kardiyovasküler işlevlerde önemli olduğu düşünülmektedir.

Asetil kolin Asetil kolin, kolin asetil transferaz enzimi ve asetil CoA aracılığı ile kolinden sentezlenir. Asetil kolin periferik sinir sisteminde nöronlarca salınan temel nörotransmitterdir. Asetil kolin esteraz tarafından inaktive edilir. Merkezi sinir sisteminde asetil kolin ile dopamin arasında bir denge vardır.

Asetil kolin Muskarinik (M1, M2, M3, M4, M5) Nikotinik olmak üzere iki tip reseptörü vardır REM uykusu, uyanıklık, ağrı algısı, öğrenme, bellek, duygudurum, dikkat, hareket ve susuzluğu düzenler. Bilişsel işlevler üzerindeki etkileri NGF ile bağlantılıdır.

Pürinler Adenin Guanin /nükleozidleri bu gruptandır.

Pürin reseptörleri P1 P2 A1 A2 A3 olmak üzere 3 reseptör alt tipi var. P2y G proteinleri ile bağlantılıdır P2x iyon kanalı içerir

Adenozin Sedasyon Bunaltı Konvulziyon oluşumunda rol alır.

Nöropeptidler Nörotransmitter olarak görev yapar. Küçük moleküllü protein yapısındadırlar.

Nörotransmitter ile nöropeptid arasındaki farklar Büyük moleküllüdür (400-4000 dalton) Sentezlendikten sonra sinaptik uca yavaş ulaşır Presinaptik uca geri alınamazlar Etkilerini çok düşük konsantrasyonlarda oluştururlar Etkileri uzun sürer Uzun mesafelere taşınabilirler Peptidazlarla parçalanırlar. Küçük moleküllüdür (< 200 dalton) Sinaptik uca hemen ulaşır Presinaptik uca geri alınabilirler (re-uptake özelliği) Etkilerini nöropeptidlere göre daha yüksek konsantrasyon-larda oluştururlar Etkileri daha kısa sürer