BİYOJENİK AMİNLER Prof. Dr. Meral TUNCER B.Ü. Tıp Fakültesi, Farmakoloji Anabilim Dalı, Ankara

Otakoidler (Lokal Hormonlar) Histamin ve serotonin (5-hidroksitriptamin) bir çok dokuda bulunan, biyolojik olarak aktif, amin yapısında maddelerdir Lokal olarak sentezlenir ve salıverilirler Kompleks fizyolojik ve patolojik etkileri vardır ve bu etkilerini çeşitli reseptörleri aracılığıyla oluştururlar Endojen peptidler, prostaglandinler, lökotrienler ve hatta sitokinler bu özellikleri nedeniyle otakoidler ("self- remedy") veya lokal hormonlar olarak isimlendirilirler

Biyojenik Aminler Yaygın ve önemli istenmeyen etkileri nedeniyle, biyolojik amin yapısında olan histamin ve serotonin hastalıkların tedavisinde klinikte kullanılmazlar Ancak, bunların reseptör subtiplerini selektif olarak aktive eden veya selektif olarak antagonize eden bileşikler klinikte çeşitli indikasyonların tedavisinde etkili olarak kullanılırlar

HİSTAMİN Histamin 1907 yılında sentezlendi ve daha sonra memeli dokularından izole edildi Doku histamininin fizyolojik rolüne ait erken hipotezler anafilaktik şok ve doku hasarı ile histaminin etkileri arasındaki benzerliklere dayanarak kurulmuştur Histaminin etkileri türler arasında önemli değişiklikler göstermektedir İnsanda histamin alerjik ve inflamatuvar reaksiyonlarda aracı olan önemli bir mediyatördür; mide asit sekresyonunda önemli bir role sahiptir; bir nörotransmiter ve nöromodülator olarak görev yapar Son kanıtlar histaminin akyuvarların kemotaksisinde de rol oynadığını göstermiştir Histamin kimyaca β-imidazoletilamin’dir

Histamin bitkilerde ve hayvansal dokularda da oluşur, ayrıca bazı venomlarda ve böcek sekresyonlarında da bulunur Histamin L-histidin amino asidinin dekarboksilasyonu ile oluşur, bu reaksiyon memeli dokularında bulunan histidin dekarboksilaz enzimi tarafından katalizlenir Sentezlenen histamin depolanır veya hızlı bir şekilde inaktive edilir. Çok az miktarda histamin değişmeden itrah edilir Başlıca metilhistamine, metilimidazolasetik aside ve imidazolasetik aside dönüştürülerek inaktive edilir Bazı neoplazmalarda (sistemik mastositozis, urticaria pigmentosa, gastrik karsinoid ve nadiren myelogen lösemi) mast hücrelerinin veya bazofillerin sayıları artmıştır ve buna paralel olarak histaminin ve metabolitlerinin salıverilmesi artmıştır Sentezi ve Metabolizması

Dağılımı Histamin’in vücutta yerleştiği yapılar (i) Mast hücreleri: Mast hücrelerinde ve onların kanda serbest dolaşan analogları olan bazofil lökositlerde histamin–heparin kompleksi ile dolu olan bin kadar granül (veya diğer adıyla vezikül) vardır Bağlı histamin biyolojik olarak inaktiftir. Birçok stimulus onun açığa çıkmasına ve civarındaki dokuları etkilemesine neden olur İmmünolojik olaylar sırasında oluşan antijen–antikor kompleksi ve ayrıca çeşitli ilaçlar ve kimyasal maddeler (48/80 maddesi gibi), mast hücrelerinden histamin’in heparinle birlikte salıverilmesine neden olurlar Mast hücreleri özellikle doku zedelenmesinin olası olduğu bölgelerde zengindir—burun, ağız, ayaklar, vücut iç yüzeyleri ve kan damarları (özellikle de basınç noktaları ve bifurkasyonlar)

Dağılımı (ii) Nöronal histamin: SSS’deki ve muhtemelen periferdeki bazı sinirler histamin sentez ederler ve uçlarında depolarlar Mast hücresi dışındaki histamin beyin dahil çeşitli dokularda bulunur ve buralarda bir nörotransmiter olarak görev yapar Endojen nörotransmiter histamin bir çok beyin fonksiyonunda (nöroendokrin kontrol, kardiyovasküler regülasyon, vücut sıcaklığı ve ağırlığının regülasyonu ve arousal gibi) rol oynayabilir (iii)Enterokromafin–benzeri hücreler: Bunlar nöroektodermal kaynaklı, APUD hücreleridir. Mide fundusundaki bu hücrelerden salıverilen histamin mukozadaki paryatal hücreleri aktive ederek asit salgılanmasına neden olur

Histamin’in Salıverilmesi Mast hücrelerindeki histamin çeşitli mekanizmalar aracılığıyla salıverilir: A. İmmunolojik: Hücrelerin membranlarındaki IgE antikorları uygun antijene maruz kaldıklarında degranüle olarak histamin salıverirler. Bu tip salıverilmede enerji ve kalsiyuma gerek vardır. Histaminle birlikte granüllerde bulunan ATP gibi diğer mediyatörler de salıverilir Bu mekanizma ile salıverilen histamin Tip I alerjik reaksiyonların bir mediyatörüdür. IgG- veya IgM-aracılı immün reaksiyonlar da mast hücreleri ve bazofil hücrelerden histamin salıverirler Hücre membranı üzerindeki H2 reseptörleri ile ve negatif feedback bir kontrol mekanizması aracılığıyla histamin kendi salıverilmesini kontrol edebilir

Histamin’in Salıverilmesi A. İmmunolojik : Endojen histamin’in çeşitli inflamatuvar ve immun cevaplar üzerinde modüle edici bir rolü vardır. Bir doku zedelenmesinde salıverilen histamin lokal vazodilatasyona ve akut inflamasyon mediyatörlerinin (kompleman, C- reaktif protein) ve antikorların plazmadan sızmasına neden olur Histamin inflamatuvar hücrelerin (nötrofiller, eozinofiller, bazofiller, monositler ve lenfositler) kemotaksisinde rol oynar Histamin lizozom içeriğinin boşalmasını ve çeşitli T and B lenfosit fonksiyonlarını inhibe eder. Bu etkilerin çoğu H2 veya H4 reseptörleri aracılığıyla ve intraselüler sAMP artması ile sağlanır İnflamasyona cevaben sinir uçlarından peptidlerin salıverilmesi de histamin tarafından modüle edilir, bu durumda rol oynayan reseptörler presinaptik H3 reseptörleridir.

Histamin’in Salıverilmesi B) Kimyasal ve Mekanik: Çeşitli aminler, morfin ve tubokürarin gibi çeşitli alkaloidler histamin’i heparin-protein kompleksinden açığa çıkarırlar. Bu tip salıverilme enerji ve mast hücresi hasarı veya degranülasyon gerektirmez Kimyasal ve mekanik olarak mast hücresi hasarı degranülasyona ve histamin salıverilmesine neden olur. Deneysel bir diamin polimer’i olan 48/80 bileşiği doku mast hücrelerinden ekzositotik degranülasyon yolu ile spesifik olarak histamin salıverilmesine neden olur, bu olay enerji ve kalsiyum gerektirir

Farmakolojik Etkileri Etki Mekanizması ve Reseptörleri Histamin biyolojik etkilerini hücre membranları yüzeyindeki spesifik reseptörlerine bağlanmak suretiyle gösterir Bugüne kadar dört farklı histamin reseptörü tanımlanmıştır: H1, H2, H3, H4 Bu dört reseptör tipi klonlanmıştır Histamin reseptörleri hücre membranı üzerinde yerleşmişlerdir. G proteini ile kenetli heptahelikal reseptörler grubundandır H1 reseptörlerin aktivasyonu, birçok hücre türünde Gq/11 tipi G proteini aracılığı ile fosfoinozitid hidrolizini artırır ve bu şekilde oluşan diasilgliserol ve inozitol trifosfat gibi ikinci ulaklarla hücre içi kalsiyumu artırarak o hücrelerdeki cevabı meydana getirir Diğer bazı hücrelerde histamin, adenilil siklazı inhibe edip sAMP düzeyini düşürerek veya nitrik oksid (NO) aracılığı ile guanilat siklazı aktive ederek hücre içindeki etkilerini oluşturur.

Farmakolojik Etkileri Etki Mekanizması ve Reseptörleri Histamin’in H2 reseptörler aracılığı ile meydana gelen etkilerinin oluşmasında adenilil siklaz enziminin aktive edilmesi ve buna bağlı olarak hücrede siklik AMP düzeyinin artması rol oynar. Bu duruma göre H2 reseptörler, hücre membranında adenilil siklazla GS üzerinden pozitif şekilde kenetlenmiştir H3 ve H4 reseptörlerinin Gi/Go tipi G proteini ile kenetlendiği bazı dokularda gösterilmiştir H3 reseptörlerinin aktivasyonu sinir uçlarından transmiter salıverilmesini N-tipi kalsiyum kanallarından kalsiyum influksunu azaltarak inhibe eder H4 reseptörleri başlıca kemik iliğindeki ve kandaki kan hücrelerinde bulunur. Bu hücrelerin üretiminin modülasyonunda ve kısmen de sitokin üretiminde rol oynayabilir

1 Inverse agonist. Histamine Receptor Subtypes Receptor Subtype DistributionPostreceptor Mechanism Partially Selective Agonists Partially Selective Antagonists H1 H1 Smooth muscle, endothelium, brain G q, IP 3, DAG HistaprodifenMepyramine, triprolidine H2 H2 Gastric mucosa, cardiac muscle, mast cells, brain G s, cAMP AmthamineRanitidine, tiotidine H3 H3 Presynaptic: brain, myenteric plexus, other neurons G i, cAMP R-α- Methylhistamine, imetit, immepip Thioperamide, iodophenpropit, clobenpropit 1 H4 H4 Eosinophils, neutrophils, CD4 T cells G i, cAMP Clobenpropit, imetit, clozapine Thioperamide 1 Inverse agonist

Farmakolojik Etkileri Histamin düz kas ve kalp kası, endotel hücreleri, sinir sistemi ve midenin sekresyon yapan hücreleri üzerinde güçlü etkiler gösterir Türler arasında histamine duyarlılık büyük ölçüde değişir İnsanlar, kobaylar, köpekler ve kediler çok duyarlıdır, halbuki fareler ve sıçanlar daha az duyarlıdırlar

Farmakolojik Etkileri 1. Kardiyovasküler Sistem İnsanda, histamin injeksiyonu veya infüzyonu sistolik ve diyastolik kan basıncını azaltır ve kalp hızını artırır Histamin arterioller ve prekapiller sfinkterler üzerinde direkt vazodilatör bir etki ile kan basıncını düşürür; kalp hızını, kalbi direkt stimüle ederek ve refleks bir etki ile artırır Histamin direkt kardiyak etkileri ile hem kontraktiliteyi ve hem de pacemaker hızını başlıca H2 reseptörleri aracılığıyla artırır. İnsan atriyum kasında histamin kontraktiliteyi H1 reseptörleri aracılığıyla azaltabilir Histaminin uygulanması veya aşırı salıverilmesi kan basıncı düşmesine paralel olarak flushing’e, bir sıcaklık hissine ve başağrısı duyumsanmasına sebep olabilir Histamin reseptör antagonistleri ile yapılan deneyler histamin’in yüksek dozlarının neden olduğu kardiyovasküler etkilere hem H1 ve hem de H2 reseptörlerinin aracı olduğunu göstermiştir. Bununla birlikte, insanlarda, ufak dozlardaki histamin’in kardiyovasküler etkileri genellikle tek başına H1 reseptör antagonistleri ile antagonize edilir Histamin’in oluşturduğu vazodilatasyonda nitrik oksit salıverilmesi rol oynar

Farmakolojik Etkileri 1. Kardiyovasküler Sistem Histamin ödem oluşturur. Bu etkisini mikrosirkülasyonda bilhassa postkapiler damarlar üzerindeki H1 reseptörleri aracılığı ile yapar Endotel hücreleri birbirinden ayrılarak sıvının ve ufak proteinler büyüklüğündeki moleküllerin perivasküler doku içine geçmesine sebep olur Bu etki ürtiker (hives) oluşumundan sorumludur, deride histamin salıverilmesinin işaretidir. Endotel hücrelerinin birbirinden ayrılmasına, endotel hücreleri içindeki aktin ve myosin’in kontrakte olması neden olur, ve permeabilite artar Bu kardiyak etkilerin fizyolojik önemi açık değildir. Anafilaksideki bazı kardiovasküler semptomlar histamin salıverilmesine bağlı olsa da, salıverilen diğer çeşitli mediyatörler de sorumludur ve insanda histamin’den daha önemli gibi gözükmektedirler

Farmakolojik Etkileri 2. Solunum Sistemi İnsanda ve kobayda histamin H1 reseptörleri aracılığıyla bronkokonstriksiyon oluşturur Kobaylarda bu etki ölüm sebebi olurken, sağlıklı insanlarda ufak dozdaki veya miktarlardaki histamin belirgin bir bronkokonstriksiyon oluşturmaz. Ancak asthma’lı kişiler histamine çok duyarlıdırlar. Bu gibi hastalardaki bronkokonstriksiyon muhtemelen hiperaktif bir nöral cevaptır, çünkü bu hastalar diğer bir çok stimulusa da fazla reaksiyon verirler. Histamin’in bu etkisi gangliyon bloke edici maddeler ve H1 reseptör antagonistleri tarafından bloke edilir Asthma veya cystic fibrosis tanısı şüpheli olan kişilerde bronşiyal hiperreaktivitenin teşhisi için artan dozlarda histamin inhalasyonu provakatif bir test olarak uygulanabilir. Bu gibi kişiler histamine karşı sağlıklı bireylere göre kat daha fazla duyarlıdırlar Tavşan gibi bazı türlerde histamin, H2 reseptörleri aracılığıyla bronkodilatasyon yapar

Farmakolojik Etkileri 3. Gastrointestinal Sistem Histamin barsak düz kasında kontraksiyon oluşturur Histamin’in kobay ileumunda oluşturduğu kontraksiyon bu amin için standard bir bioassay metodudur İnsan barsağı kobayınki kadar duyarlı değildir, fakat histamin’in yüksek dozları diyare yapar. Histamin’in bu etkisi H1 reseptörleri aracılığıyla olur

Farmakolojik Etkileri 4. Diğer Düz Kaslı Organlar İnsanda histamin’in genellikle göz ve genitoüriner kanal düz kasları üzerindeki etkisi önemsizdir Fakat, anafilaktik reaksiyonları olan hamilelerde, histamin’in neden olduğu kontraksiyonlar düşükle sonuçlanabilir Bazı türlerde uterus sensitivitesi bir biyoassay metodu olarak kullanılabilir

Farmakolojik Etkileri 5. Sekresyonlar Üzerine Etkisi Histamin mide asit sekresyonunu güçlü bir şekilde stimüle eder, daha az derecede olmak üzere pepsin ve intrinsik faktör oluşumunu da uyarır Bu etkisini mide paryetal hücrelerindeki H2 reseptörlerini aktive ederek yapar. Bu reseptörler adenilil siklaz ile pozitif olarak kenetlidir, neticede enzimin aktivitesi artar, sAMP konsantrasyonu ve intraselüler Ca2+ konsantrasyonu artar Asit output’u üzerindeki etkisi H2-reseptör antagonistleri ile bloke edilir Histamin aynı zamanda barsak sekresyonlarını da stimüle eder Diğer glandüler dokuların sekresyonları üzerinde mutad konsantrasyonlardaki histamin’in etkisi daha zayıftır Çok yüksek konsantrasyonlarda adrenal medulla deşarjına neden olabilir

Cimetidine X HCl Secretion by Parietal Cells

Farmakolojik Etkileri 6. Sinir Sistemi Histamin duyusal sinir uçlarının güçlü bir stimülanıdır, özellikle ağrı ve kaşıntıya aracılık eder H1-aracılı bir etkidir, ürtikerin ve böcek sokmalarına karşı gelişen cevabın önemli bir komponentidir Lokal oluşan yüksek konsantrasyonlarının, efferent (aksonal) sinir uçlarını depolarize ettiğine dair deliller vardır Presinaptik H3 reseptörleri, sinir sisteminde transmiter salıverilmesinin modülasyonunda önemli rol oynarlar H3 agonistleri, beyinde çeşitli bölgelerde ve periferik sinirlerde asetilkolin, amin ve peptid transmiterlerin salıverilmelerini azaltırlar

Farmakolojik Etkileri 7. Metabolik Etkileri H3 reseptör knockout farelerle yapılan çalışmalar, bu reseptörün yokluğunun hayvanlarda gıda alımını (intake) artırdığını, enerji sarfını azalttığını ve obeziteye neden olduğunu göstermiştir Bu hayvanlarda aynı zamanda insülin rezistansı gelişmekte ve leptin ile insülin’in kan düzeyleri artmaktadır H3 reseptörlerinin insanda buna benzer bir rolü olup olmadığı henüz bilinmemektedir

Farmakolojik Etkileri 8. “Lewis’s triple response”- Levis’in üçlü cevabı Histamin’in intradermal injekte edilmesi karakteristik bir cevap oluşturur (wheal-ve- flare response) İlk tanımlanmasının üzerinden 60 yıldan fazla zaman geçmiştir Üç ayrı hücre tipini ilgilendirir; mikrosirkülasyondaki düz kaslar, kapilerlerin veya venüllerin endoteli ve duyusal sinir uçları İnjeksiyon yerinde ufak damarların dilatasyonuna bağlı kızarıklık, çok geçmeden arkasından, gene injeksiyon yerinde ödemli kabarıklık ve bunu çevreleyen gayrimuntazam kenarlı kırmızılık, ki bunun akson refleksine bağlı olduğu düşünülmektedir. Kabarıklık lokal ödeme bağlıdır. Bu etkilere kaşıntı hissi eşlik eder Benzer lokal etkiler histamin açığa çıkaran maddelerin (48/80 bileşiği, morfin gibi) intradermal olarak injekte edilmesiyle veya duyarlı kılınmış kişilerin cildine uygun antijenlerin uygulanmasıyla meydana gelebilir Bütün bu lokal etkiler önceden H1 reseptörlerini bloke eden maddelerin uygulanmasıyla önlenebilir. Ancak H2 and H3 reseptörlerinin de rolü olabilir

Farmakolojik Etkileri 9. Histamin reseptörlerinin aracı olması muhtemel olan diğer etkiler Periferik ağrı sinir uçlarının H3 ve H1 reseptörleri aracılığıyla lokal stimülasyonuna ilaveten, histamin santral sinir sistemine etki ile nosisepsiyonda rol oynayabilir En erken bulunan H2 reseptör blokörlerinden burimamid’in ve yeni üyelerden H1, H2 veya H3 reseptörleri üzerinde herhangi bir etkisi olmayan improgran’ın rodentlerde santral sinir sistemine uygulandıkları zaman analjezik etki gösterdikleri bildirilmiştir Bunların yaptığı analjezinin opioidlerin oluşturduğu kadar olduğu, ancak bunların etkilerine tolerans gelişmediği, solunum depresyonu ve konstipasyon oluşturmadıkları bildirilmiştir Bu etkilerin mekanizması bilinmemekle birlikte, bu bileşiklerin yeni analjezik ilaçlar olarak ümit vadedebilecekleri ileri sürülmüştür

Histamin’in Klinik Farmakolojisi Klinik Kullanımı Solunum fonksiyonu laboratuvarlarında, bronşiyal hiperreaktivitenin teşhisi için bazan histamin aerosol’u (diğer maddelere ilaveten) provakatif test olarak kullanılır Histamin’in günümüzde başka klinik uygulaması yoktur Toksisitesi ve Kontrendikasyonları Histamin salıverilmesini (release’ini) veya histamin uygulamasını takiben görülen advers etkiler doza-bağımlıdır. Başlıca yan etkiler olarak flushing, hipotansiyon, taşikardi, başağrısı, wheal’ler, bronkokonstriksiyon ve gastrointestinal değişiklikler bildirilmiştir Bu etkiler bozulmuş balık yiyenlerde de gözlenmiştir “scombroid (uskumrugillere ait) fish poisoning”, ve balık eti üzerinde histamin’in bakteriyel bir etki oluşturması sonucu bu gibi yan etkilerin görüldüğü bildirilmiştir Histamin astmalı hastalara uygulanmamalıdır (pulmoner fonksiyon için yapılan ve dikkatli bir şekilde yönetilen test haricinde). Ayrıca aktif ülseri veya gastrointestinal kanaması olan hastalara da uygulanmamalıdır