ANESTEZİDE İLAÇ ETKİLEŞMELERİ Dr. Ayşe KARCI

İlaç Etkileşmeleri SONUÇ KLİNİKTE Additif Zararlı Sinerjistik Yararlı Antagonist Farklı KLİNİKTE Zararlı Yararlı Etkisiz

İlaç Etkileşmeleri “Balans anestezi” Analjezi Amnezi Birçok ilaç uygulanır Kas gevşemesi Bilinç kaybı Yararlı etkileşme OSS modülasyonu

< 6 ilaç kullananlarda %5 10-20 ilaç kullananlarda %20-40 Yeni Bilinmeyen ilaçları kullananlarda İlaç kullanımı gizlendiğinde (örn., yasal olmayan ilaçları veya, herbal ürünleri kullananlarda) Olasılık

İlaç etkileşmelerinde rol oynayan faktörler İlacın türü ve kullanılma dozu Kullanılma süresi Yandaş hastalıklar Genetik kompozisyon Hastanın yaşı Kardiyak debi Enzim indüksiyon düzeyi Hepatorenal fonksiyonlar

İlaç etkileşme mekanizmaları Farmasötik etkileşme Farmakokinetik etkileşme Farmakodinamik etkileşme

Farmasötik etkileşme Kimyasal inaktivasyon nitrogliserinin + PVC insulinin + plastik heparin + protaminin terapötik Fiziksel uyumsuzluk venöz oklüzyon venöz irritasyon emboli granülom tiyopental-atrakuryum anaflaksi !!!

Farmasötik etkileşme Kimyasal etkileşme Halojenli anestezikler + kuru soda lime CO

Farmakokinetik etkileşme İlacın Alınması (uptake) Dağılımı (proteinlere bağlanma) reseptör düzeyinde ilaç Metabolizması konsantrasyonu değişir Atılması Uptake Adrenalin + LA N2O (ikincil gaz etkisi) + volatil anestezik Metoklopramid, diazepam absrobsiyonunu Opioidler, ilaç absorpsiyonunu geciktirirler

Farmakokinetik etkileşme Dağılım Asit yapıdaki ilaçlar plazma albuminine Bazik ilaçlar α1-asit glikoproteine bağlanır Plazmada “serbest” ilaç fraksiyonu önem taşır “Serbest” ilaç bölümünün artması  Atılımda artma  Hızlı distribüsyon ile tamponlanır

Farmakokinetik etkileşme Proteinlere yüksek oranda bağlanan ilaçlara dikkat edilmeli Dağılım hacimleri düşüktür Terapötik sınırları dardır Örn.: Kumadin ve NSAİİ Kumadin %90 pl. proteinlerine bağlanır (%10 serbest) Kumadin + NSAİİ » » %60 proteinlere bağlanır; %40 serbest Dağılım hacmi büyük olan ilaçlarda böyle etkileşme göstermez Örn.: Sirozda kürar dozu !!!

Farmakokinetik etkileşme Metabolizma hepatik enzim ( CYP 450) indüksiyonu veya inhibisyonu “CYP 3A4” Sitokrom p450 enzimini etkileyen ilaçlar İndükleyenler İnhibitörler Antikonvülzanlar Antibiyotikler Fenitoin Eritromisin Karbamazepin Fluorokinolonlar Rifampin Antiviral Barbitüratlar Antifungaller Etanol KKB Sigara dumanı Antiasitler Glukokortikoidler Grapefruit suyu

Farmakokinetik etkileşme Hepatik ekstraksiyonu yüksek ilaçların klerensi hepatik kan akımına dayanır (sufentanil, fentanil, morfin, bupivakain, lidokain , verapamil, etomidat, ketamin ve propofol) Hepatik ekstraksiyonu düşük ilaçların klerensi (örn.: diyazepam, lorazepam, tiyopental, metadon, fenitoin ve teofilin) hepatik met. ve enzim aktivitesine bağımlıdır Ekskresyon

Farmakodinamik etkileşme Additif Antagonistik Supra-additif (Sinerjistik) Doz-yanıt veya konsantrasyon – yanıt eğrileri değişir

Farmakodinamik etkileşme 1. Additif etkileşme “Etki mekanizmaları benzeyen ilaçlar arasında görülür” İki benzodiyazepin, iki fentanil türevi ya da volatil anestezik Aminosteroid yapıda iki kas gevşetici (rokuronyum ve vekuronyum) Farklı kimyasal yapıdaki kas gevşeticiler sinerjistik etkilidir İki volatil anestezik / N2O arasında aditif etkileşme Lidokain + etidokain veya tetrakain, SSS toksisitesi aditif etkilidir

Farmakodinamik etkileşme 2. Antagonistik etkileşmeler Neostigmin Nalokson Flumazenil İstenmeyen antagonistik etkileşmeler

Farmakodinamik etkileşme 3. Sinerjistik etkileşmeler “Balans anestezi“ Opioid + NSAII Nondepolarizan ajanlar + volatil - Kaslara kan akımının artması - Kas tonüsünün santral yolla depresse olması - Nörotransmiter serbestleşmesinin azalması - Kavşak sonu veya kas membran duyarlılığının azalması Aminosteroid + benzilizokinolon kas gevşeticiler - Çoklu bağlanma alanları Barbitürat + benzodiyazepinler

Kardiyovasküler sisteme etkili ilaçlar Otonom ganglion blokerleri (Trimetofan) Kaslarda kan akımını azaltarak Psödokolinesterazı inhibe ederek Kavşak sonrası membran duyarlılığını azaltarak kas gevşeticilerin etkilerini artırır

Kardiyovasküler sisteme etkili ilaçlar Alfa-adrenerjik reseptörü etkileyen ilaçlar α-2 agonistler- (klonidin ve deksmedetomidin) Sedatif ve analjezik Volatil anesteziklerin MAK değerlerini düşürür Nöraksiyel enjeksiyon ile analjezik etki gösterir Opioid yoksunluğu semptomlarını ortadan kaldırır Rebound hipertansiyon şiddetli ve tedavisi güç olduğu için, perioperatif dönemde klonidin tedavisi sürdürülmelidir

Kardiyovasküler sisteme etkili ilaçlar Alfa-adrenerjik reseptörü etkileyen ilaçlar α-2 agonistler- (deksmedetomidin) Opioid analjezisini ve bnzd. etkilerini artırır Halotan MAK’ını %100 düşürür Presinaptik ve postsinaptik α2- adrenerjik reseptörler ile etkileşerek santral sempatik tonusü düşürürler

Peden CJ,The effect of intravenous dexmedetomidine premedication on the dose requirement of propofol to induce loss of consciousness in patients receiving alfentanil Anaesthesia 2001

Kardiyovasküler sisteme etkili ilaçlar Beta-adrenerjik reseptörü etkileyen ilaçlar β–agonistler aritmilere ve hipertansiyona neden olabilir Tokolititik etkili β2–agonist olan ritodrin gebelerde aritmi ve pulmoner ödeme neden olabilir β–antagonistler Anestezikler ve KKB’lerine bağlı miyokardiyal depresyonun abarmasına neden olabilir Hepatik kan akımını azaltarak / enzim inhibisyonu ile ilaçların hepatik klerensini azaltabilir Propranolol lidokain pl. konsant. %30 artış Naguib M, Drug Safe 1998

Kardiyovasküler sisteme etkili ilaçlar β–antagonistler Propranolol, fentanilin pulmoner klerensini azaltabilir Rejyonal anestezi uygulamalarında test dozlara eklenen adrenaline bağlı taşikardiyi önler, HT’a neden olur β–blokerler, katekolaminlerin uygulanması ile α-agonist etkilerin hakimiyetine neden olur Perioperatif dönemde, KAH ve kan basıncında artışları önler ve aritmi insidansını azaltır KAH’da preoperatif atenolol uygulanması MI insidansını azaltır Stone J, Anesthesiology 1988 Mangano D, N Engl J Med 1996

Kardiyovasküler sisteme etkili ilaçlar Ca-kanal blokerleri Vazodilatasyon ile etki gösterirler Miyokard depresyonu ve A-V iletinin uzaması Kardiyovasküler depresyon, volatil anestezikler ve β– blokerler ile artabilir İnhalasyon ajanlarının MAK değerlerini düşürebilir NMB’lerin etkilerini arttırırlar

Kardiyovasküler sisteme etkili ilaçlar Renin Anjiyotensin Sistem Antagonistleri ile ilgili öneriler (II) ACEI ile uzun süreli tedavinin yararları bildirilmektedir Tedavinin kesilince miyokard fonksiyon ve kan basıncı günler- haftalar içerisinde başlangıç değerlerine döner Tedavinin 1-2 gün süreyle kesilmesi sorun yaratmaz ACEI’ler kesildiğinde, entübasyon ve ağrılı uyaranlara karşı kan basıncında aşırı yükselmeler görülmez Ameliyattan önce verilmesi nosiseptif uyarılara karşı hipertansif yanıtları önleyemez Colson P, Anest Analg 1999

Kardiyovasküler sisteme etkili ilaçlar Renin Anjiyotensin Sistem Antagonistleri ile ilgili öneriler (III) SONUÇ; ACEI tedavisinin ameliyat gününe kadar sürdürülmemesi tercih edilebilir !!! Tedavi sürdürülmüş ise periop. dönemde sıvı replasmanı ve vazopressörler ile kan basıncı korunmalıdır

Kardiyovasküler sisteme etkili ilaçlar Vazodilatatörler Anesteziklerin hipotansif etkilerini artırabilirler (İsosorbit, Hidralazin ve Diazoxide) KAH’ında refleks taşikardi olabilir Nitrogliserin ve nitroprussid, NMB’un uzamasına neden olabilir (kas kan akımını azaltarak) Sildenafil ciddi hipotansiyona neden olacağı için nitrogliserin ve nitroprussid gibi direkt etkili vazodilatatörlerden kaçınılmalıdır Yarılanma-ömrü 4 saat olduğu için elektif girişimlerde anestezi sorun yaratmaz

Kardiyovasküler sisteme etkili ilaçlar Diüretikler Hipokalemi ve hipomagnezemi Perioperatif aritmiler ve dijital entoksikasyonunu Non-depolarizan NMB etkilerini artırabilir Loop diüretikler (Etakrinik asit / furasemid) -hipokalemi -NM bileşkede direkt etkileri (??) Non-depolarizan kas gevşeticilerin etkilerini artırır

Kardiyovasküler sisteme etkili ilaçlar Anti aritmik ajanlar Kinidin NMB’in etkilerini artırabilir Bretilyum ve amiodaron, bradikardi (atropine dirençli) + hipotansif etkileri kardiyak debiyi düşürür Amiodaron en az 29 gün yarılanma ömrüne sahiptir ve farmakolojik etkileri kesilmesinden sonra 45 gün sürer Anesteziden önce kesilmesinin yararı yoktur

Kardiyovasküler sisteme etkili ilaçlar Kardiyovasküler stimülanlar Erken kontraksiyonlar nedeniyle (ritodrin); Bronkospazm nedeniyle (terbutalin) β2 agonistler taşiaritmiler veya ektopik atımlar ortaya çıkabilir

Kardiyovasküler sisteme etkili ilaçlar Lokal anestezikler Epidural klorprokain, epidural aralığa uygulanan fentanil ve morfin analjezisinin süre ve şiddetinin azalmasına neden olur ( kloramino-benzoik asit) İV lidokain inhalasyon anesteziklerin MAK değerini azaltır Lidokain farmasötik mekanizmalarla Propofol enjeksiyon ağrısını azaltır - pH’ı azaltır - serbest propofol konsant. azaltır

Santral Sinir Sistemine Etkili İlaçlar Opioidler ve hipnotik ajanlar Opioidler inhalasyon ajanlarının MAK değerlerini azaltır (örn.: yüksek fentanil dozları ile %0.3 izofluran) İV anesteziklerin etkilerini sinerjistik olarak arttırırlar Opioidler selektif SSS depresanıdırlar; ancak sedasyon sağlasalar da zayıf hipnotiklerdir Opioidler ile bnzd. arasındaki sinerji, sedatif ve kardiyorespiratuvar depresyon için geçerlidir

Santral Sinir Sistemine Etkili İlaçlar Opioidler ve hipnotik ajanlar Fentanil ve alfentanil tiyobarbitürat gereksinimini azalttır Opioidler propofol etkilerini potansiyalize eder Premedikasyonda uygulanan 100 µg fentanil indüksiyon süresi ve propofol gereksinimini azaltır Propofol, alfentanil ve sufentanil met. inhibe eder Opioidlerin plazma konst. artırır; alfentanil propofol plazma konst. artırır

Santral Sinir Sistemine Etkili İlaçlar Benzodiyazepinler ile hipnotikler Tiyopental –midazolam etkileşmesi; kombinasyonda her bir ajanın etkisi X 1.8 Propofol etkisi ile midazolam potansiyalize olur Midazolam premedikasyonu Anestezi indüksiyonu ve idamesinde daha az tiyopental / propofol Etkileşmenin derlenme üzerindeki etkileri ???

Santral Sinir Sistemine Etkili İlaçlar Opioidler ve Volatil Anestezikler Opioidler doz ve konsantrasyona bağımlı olarak volatil anesteziklerin MAK değerlerini azaltır Volatil anesteziklere opioid ilavesi derlenme dönemindeki deliryumu da baskılayabilir

Santral Sinir Sistemine Etkili İlaçlar Trisiklik antidepresanlar Norepinefrin ve serotoninin geri alınımını presinaptik olarak inhibe ederler (Hipertansif krizler) Nöbet eşiğini düşürürler; enfluran ile nöbetleri tetiklerler Farklı derecelerde antikolinerjik etkileri vardır

Santral Sinir Sistemine Etkili İlaçlar Trisiklik antidepresanlar Sempatikomimetikler uygulanırken dikkatli olunmalıdır Yüksek dozlar, somnolans, miyokard depresyonu, özelllikle halotan ve pankuronyum ile birlikte aritmiler ve vazopressörlere karşı abarmış yanıtlara neden olur (TCA ve tetrasiklik antidepresanları kullananlarda, norepinefrin ve norepinefrin dolaşım üzerinde 2 ve 9 fazla etki gösteriri). Kronik uygulamada TCA’ler ciddi aritmilere neden olmaz Kronik kullanılan TCA’ların ameliyattan önce kesilmelerine gerek yoktur Sprung J, Anesthesiology 1997

Santral Sinir Sistemine Etkili İlaçlar Selektif Serotonerjik Geri Alım İnhibitörleri (SSRI’lar) (sitalopram, sertralin, fluoksetin, fluvoksamin ve paroksetin) Presinaptik serotonin geri alımını bloke ederler Direkt etkileri serotonerjik etkilerin artması ile ilişkilidir (Gastrointestinal bulgular, baş ağrısı, anoreksi, ajitasyon, uykusuzluk ve kanama) GI kanama riski, 3 kez artmıştır SSRI’lar uygunsuz ADH (SIADH) salınması, serum hipoosmolalitesi ile ilişkilidirler

Santral Sinir Sistemine Etkili İlaçlar Selektif S erotonerjik Geri Alım İnhibitörleri (SSRI’lar) Meperidin, pentazosin ve tramadol ile birlikte kullanılması, MAOI da olduğu gibi serotonerjik sendroma neden olabilir

Santral Sinir Sistemine Etkili İlaçlar Selektif Serotonerjik Geri Alım İnhibitörleri (SSRI’lar) Serotonin sendromu: mental durum (ajitasyon, konfüzyon, koma) motor aktivite (hiperrefleksi, miyoklonus, rijidite) otonom instabilite (diyaforez, hipertermi ve taşikardi) “Perioperatif dönemde devam edilmelidir” Ani kesilmeleri halinde, baş dönmesi, letarji, palpitasyon, gastrointestinal şikayetler, ÜSYE benzeri bulgular, uyku bozuklukları, anksiyete, ajitasyon

Santral Sinir Sistemine Etkili İlaçlar Monoamino oksidaz inhibitörleri (MAOI) MAOI alan hastalara sempatik stimülanların uygulanması: hipertansiyon, hiperpreksi, diyaforez, subaraknoid hemoraji İndirekt vazopressörler ciddi hipertansiyon Serotonerjik etkisi olan meperidin uygulanması “eksitatör reaksiyonlar” Opioid ve barbitüratlar depressif bir reaksiyon MAOI’lerin elektif cerrahi girişimden 2 hafta önce kesilmeleri önerilmekteydi (irreversible).

Santral Sinir Sistemine Etkili İlaçlar Monoamino oksidaz inhibitörleri (MAOI) “MAOI-emniyetli” anestezi ??? Son öneriler: (Reversibl olan MAOI’in kesilmesi ile öneriler farklıdır.) Meperidin, pentazosin ve tramadol dışında kalan opioidlerin kullanılması Hipertansiyonun direkt etkili vazodilatatörler ile sağaltımı Hipotansiyonun sıvı, direkt etkili vazopressörler ile sağaltımı Serotonin agonist ve antagonistlerinden kaçınılması

Santral Sinir Sistemine Etkili İlaçlar İştah kesiciler Sempatikomimetik etkili. Fen-phen Serotonin tükenmesine neden olan amfetamin + sempatikomimetik kombinasyonudur 1977’de halotan ile dental anestezide bir hasta ölümü Rejyonal anestezi uygulamasında ciddi hipotansiyon ve bradikardi Öneri: ilacın anesteziden 2 hafta önce kesilmesi

Santral Sinir Sistemine Etkili İlaçlar Antiparkinsonyen ilaçlar - Levodopa (L-dopa) Anestezi sırasında bu ilaçlara bağlı sorun beklenmez Ortaya çıkan aritmiler β–blokerlerle tedavi edilebilir Levodopanın kesilmesi toraks rijiditesine bağlı solutma sorunu yaratabilir Sağaltım ameliyata kadar sürdürülmelidir Selegeline (MAO tip-B inhibitörü) sempatikomimetiklerle ciddi etkileşme göstermez Meperidin ile yaşamı tehdit eden reaksiyonlar ortaya çıkabilir

Santral Sinir Sistemine Etkili İlaçlar Lityum Lityum ekskresyonunu azaltan Böbreklerde reabsorbsiyonunu arttıran NSAİI, ACEI, tiyazid diüretikler ile toksisitesi artar YÖ: 24-36 saat, pre-op 72 saat önce kesilmelidir Kesilmesi withdrawal bulgularına neden olmaz Parsiyel diabet insipidusa bağlı polidipsi ortaya çıkabilir Tiroid hormonları, Na+, K+ ve kreatinin değerlendirilmelidir Minor girişimlerde ilaç kesilmeyebilir Li kas gevşeticiler ile etkileşebilir

Gastrointestinal Sisteme Etkili İlaçlar Histamin H2 Reseptör Antagonistleri Simetidin: Kc.de metabolize olan ilaçların klerensini azaltır Hepatik kan akımının ve enzim aktivitesinin azalması Bnzd., opioidler, lokal anestezikler, β–blokerler, teofilin ve antikonvülzan ilaçların kan düzeyleri artabilir Bu etkileşmeleri ranitidin, famotidin, nizatidin ile bildirilmemiştir

Gastrointestinal Sisteme Etkili İlaçlar Antiemetikler (= Metoklopramid) Dopamin antagonistidir Plazma kolinesterazı inhibe eder, Sch etkisi uzar Tiyopental ve propofol dozlarını azaltır Katekolamin serbestleşmesine neden olabilir (MAOI kullanan veya feokromastomalı hastalarda kullanılması sakıncalıdır) Metoklopramid ve ondansetronun hızlı İV uygulanması aritmilere neden olabilir

Gastrointestinal Sisteme Etkili İlaçlar Diyet ve herbal ürünler FDA onaylı değildir St. John Wort antidepresan - SSRI ve MAOI ile birlikte sakıncalı olabilir - MAOI etkisi nedeniyle op.dan önce kesilmesi önerilir Ekinasea: İmmun stimülan - 8 hf.dan uzun süre kullanıldığında hepatoksik Gingko, ginger, ginseng feverfew, sarmısak koagülasyon sistemi ile etkileşir Valerian kökleri sedasyona neden olur Kava bnzd.lerle sinerjistik etkili Efedra (ma huang; herbal ecstasy) aritmi, HT, Mİ, psikoz ve nöbetler

Endokrin Sisteme Etkili İlaçlar Oral Hipoglisemikler Metformin (Glukofaj) - YÖ < 6 saat - Ameliyattan 24 saat önce kesilmelidir

İmmun Sisteme Etkili İlaçlar Antibiyotikler Kas gevşetici etkilerin potansiyalize olması Karaciğerde enzim inhibisyonu Nefrotoksisite Aminoglikozitler, penisilinler ile fiziksel olarak inaktive olurlar Vankomisinin hızla uygulanması histamin deşarjı (“Red Man” sendromu) ve hipotansiyon Klindamisin hızla uygulanması hipotansiyon ve kardiyovasküler kollaps

İmmun Sisteme Etkili İlaçlar Antibiyotikler “Misin” grubu non-depolarizan kas gevşeticilerin etkilerini artırır Gentamisin uygulandığında TOF’un güvenilir değildir A.glikozitlere bağlı abarmış kas gevşemesi İV Ca klorid ile geri dönebilir Linkomisin ve klindamisinde etkili değildir

Kanser İlaçları Kemoterapötik ajanlar Siklofosfamid - psödokolinesterazı inhibe eder ve Sch etki süresini uzatır Bleomisin - pulmoner fibrozise neden olur - anestezi altında yüksek FiO2 ARDS’i indükleyebilir Doksarubisin - kardiyomiyopatiye neden olabilir - KKY yoksa anestezi altında iyi tolere edilir Metotreksat - mukozit ve miyelosupresyona neden olur

Madde bağımlılığı Kokain Norepinefrin geri alınmasını inhibe eder; TCA’lara benzer Kronik kullanım anestezi gereksinimini artırır Alkol Alkol bir anesteziktir Uzun süreli kullanımı inhalasyon anesteziklerine gereksinimi artırır Tütün Pulmoner hasar O2 taşıma kapasitesi  Nikotin yamalar miyokardiyal iskemi indüksiyonu

“Doktorlar, çok az tanıdıkları ilaçları, daha az bildikleri hastalıklarda, hiç tanımadıkları hastalara uygularlar” Voltaire