LÖKOSİT FONKSİYONLARI

Hücre Grubu % Nötrofiller 50 - 70 Lenfositler 20 - 40 Monositler 2 - 8 Eozinofiller 1 - 4 Bazofiller 0.4

Myeloblast Promyelosit Miyelosit Metamiyelosit Band formu

Çok Yönelimli Kök Hücre Koloni Oluşturan Birim - Dalak GM - CSF Çok Yönelimli Kök Hücre Koloni Oluşturan Birim - Dalak Koloni Oluşturan Birim – Granülosit, Monosit G - CSF M - CSF Granülositler Nötrofil Eosinofil Bazofil Monositler Makrofajlar

Soru Aşağıdaki kan hücrelerinden hangisi hematopoez sırasında CFU-GEMM kök hücre gruplarından gelişmez? (Nisan 2004) Eritrosit Trombosit Lenfosit Nötrofil Bazofil Cevap : C

Lökositlerin Üretilmesi Granülositler ve monositler sadece kemik iliğinde üretilirler Lenfosit ve plazma hücreleri farklı lenfojenik dokularda üretilirler (Timus, dalak, lenf düğümleri..) Kemik iliğinde üretilen hücreler ihtiyaç duyulana kadar burada kalırlar Gerek olduğunda çeşitli faktörler ile salınırlar

(Polimorfonükleer Hücreler) Agranülositler (Mononükleer Hücreler) Lökosit Granülositler (Polimorfonükleer Hücreler) Nötrofiller Eozinofiller Bazofiller Agranülositler (Mononükleer Hücreler) Monositler Lenfositler

Soru Kanda en yüksek oranda bulunup, gereğinde kapiller damarlardan çıkarak dokularda yabancı cisimleri ve mikropları fagosite edebilen şekilli eleman aşağıdakilerden hangisidir? (Nisan 1988) Eritrositler Trombositler Lenfositler Monositler Granülositler Cevap : E

Soru NADPH oksidaz kompleksi mutasyonlarına ikincil olarak nötrofillerin süperoksit üretememesi aşağıdaki nötrofil fonksiyonlarından hangisinin bozulmasına neden olur (Nisan 2009) Adezyon Diapedez Migrasyon Degranülasyon Mikrobisidal aktivite Cevap : E

Nötrofil En yaygın bulunan lökositer seri hücresi Ortalama dolaşımdaki ömrü 6 saat Birçok nötrofil dokuya geçebilir Yabancı maddeleri fagosite edebilir

Nötrofiller Marjinasyon ve Diyapedez Kemotaksi Fagositoz Bakterilerin öldürülmesi Bunlar için Granüllerin oluşturulması Membranda yüzey reseptörleri ve enzimleri Kontraktil sistemin gelişmesi

Granüller Primer Granüller Sekonder Granüller Doku yıkımına sebep olabilir Lizozomal Granüller (Protein / Karbonhidrat sindirimi) Myeloperoksidaz enzim Sekonder Granüller Doku yıkımı oluşturmazlar Laktoferrin Alkalen Fosfataz Transkobalamin I Lizozim

Membran Yüzey Antijenleri Olgunlaşma sırasında oluşur Membran yüzeylerinde çeşitli reseptörler kazanırlar İmmünglobulin G’nin Fc parçası Kompleman sisteminden C3b için reseptör Bu reseptörler verimli fagositoz için gereklidir Kemotaktik maddeler için reseptörler Zehirli O2 türevlerini oluşturmak için enzimler

Kemotaksi Bakteriyel toksinler Doku yıkım ürünleri Aktive kompleman sisteminin reaksiyon ürünleri Pıhlaşma reaksiyonu sonucunda oluşan çeşitli ürünler

Kontraktil Sistem Granülositler dolaşım dışına çıkabilir kapiller endotel arasından doku aralığına geçme İntersitisyal boşlukta dolaşabilir Fagositik vakuol oluşumu Hücre içerisindeki granüllerin fagositik vakuollerle kaynaşması Kontraktil : Aktin, miyozin, Aktin bağlayıcı protein, gelsolin Non-kontraktil : Tübülin

Nötrofillerin Dolaşım Dışına Çıkması Endotel yüzeyine SELEKTİNLERLE çekilir ve tutunurlar Endotelde Nötrofil Adezyon Molekülüne (NAM) bağlanırlar Endotel hücreleri arasından içeriye girerler (DİAPEDEZ)

Dokuya bakteri girdiğinde Enflamasyon (YANGI) Yanıtı gelişir Bakteri ürünleri plazma faktörleri ile etkileşir ve nötrofiller bölgeye çekilir (KEMOTAKSİ) Plazmadaki çeşitli faktörler (IgG) fagositozu kolaylaştırır (OPSONİZASYON) Bakterileri endositoz ve ekzositoz ile tahrip eder Ekzositoz ile granüllerini intersitisyal boşluğa boşaltarak (degranülasyon) tahrip eder

Nonoksidatif Antimikrobiyal Mekanizmalar Nötrofil granüllerinde lizozomal enzimleri ile birlikte çeşitli antibiyotikler bulunur Lizozim Myeloperoksidaz Katepsin G Elastaz Laktoferrin Katyonik proteinler (DEFENSİNLER)

Oksidatif Antimikrobiyal Mekanizmalar Membrana bağlı olan NADPH OKSİDAZ enzimi aktive olur Nötrofillerin etkinleşmesi ile SOLUNUM PATLAMASI gerçekleşir NADPH aktivasyonu ile hücrenin O2 alımı artar Reaktif O2 Türevleri üretilir

NADPH + H+ + 2O2 NADP+ + 2H+ + 2O2- O2- + O2- + H+ + H+ H2O2 + O2 Solunum Patlaması NADPH + H+ + 2O2 NADP+ + 2H+ + 2O2- O2- + O2- + H+ + H+ H2O2 + O2 O2- ve H2O2 bakterisidal etki gösterir MYELOPEROKSİDAZ enzimi ile Okside edici asitler oluşturur (HOCl, HOBr…) NADPH Oksidaz SOD

Oksijen radikalleri Radikaller reaktif hücrelerden dışarıya sızabilir. Bağ doku matriksi ile bağ doku hücrelerinde lezyona neden olur. Hücre membranında peroksidasyona neden olarak yağ asit radikalleri oluşturur. Bunun sonucunda dokunun diğer yağ, protein ve diğer okside radikalleri ile reaksiyona girer.

NÖTROFİL O2- , H2O2 Defensinler HOCl, HOBr Elastaz ….. Bakteri Yıkımı

Soru NADPH oksidaz kompleksi mutasyonlarına ikincil olarak nötrofillerin süperoksit üretememesi aşağıdaki nötrofil fonksiyonlarından hangisinin bozulmasına neden olur (Nisan 2009) Adezyon Diapedez Migrasyon Degranülasyon Mikrobisidal aktivite Cevap : E

Soru Monositlerden aşağıdakilerden hangisi oluşur? (Nisan 1994) Makrofajlar Plazma hücresi Mast hücresi Nötrofil Bazofil Cevap : A

Soru Aşağıdakilerden hangisi makrofajlardan salgılanır (Eylül 1989) Lökotrien Interferon Kompleman faktörleri Interlökin-1 Histamin Cevap : D

Monosit – Makrofajlar

Mononükleer Fagositer Sistem Histiosit – Bağ dokusu Kupffer hücresi – Karaciğer Alveolar maktofaj – Akciğer Lenfoid organlardaki makrofajlar – Lenf düğümü ile dalak Kemik iliği makrofajları Plevral ve peritoneal makrofajlar Osteoklast – Kemik Tip A sinovisit Mikroglia – Beyin Langerhans hücresi – Deri Ekstraglomerüler mezengial hücreler – Böbrek Pigment hücresi - Retina

Monosit – Makrofajlar Dolaşımdaki monosit dokuda makrofaja dönüşür Dokuda aylarca yaşayabilirler 2 tip hücre Fagositik maktofajlar Antijen sunan hücreler Yaptıkları fagozitoz nötrofillerden daha verimlidir Dolaşımdan yaşlı eritrositlerin, denatüre olmuş proteinlerin ve mikroorganizmaların uzaklaştırılması Birçok dokuda bulunurlar IL-1 salgılanması

FAGOSİTOZ Seçici olmak zorundadır Seçici olmak için bazı koşulların sağlanması gerekir Pürüzlü yüzeye sahip yapıların fagosite edilme ihtimali daha yüksektir Vücuttaki birçok yapının yüzeyinde koruyucu protein kılıf bulunmaktadır. Ölü dokular ve yabancı maddeler bu kılıftan yoksundur Bakterilere tutunan antikorlar fagositozu kolaylaştırır (opsonizasyon)

Başlıca opsoninler: IgG ve C3b

Soru Aşağıdakilerden hangisi mononükleer fagositer sisteme aittir? (Nisan 2007) Keratinositler Langerhans hücresi Merkel hücresi Melanosit Müller hücresi Cevap : B

Soru SSS’de hücresel yıkıntıların fagositozu aşağıdakilerden hangisi tarafından gerçekleştirilir? (Nisan 2003) Mikroglia Protoplazmik astrosit Fibröz astrosit Ependim hücresi Oligodendrosit Cevap : A

YANGI YANITI Dokuda hasar oluşması sonucunda (bakteri, soğuk, sıcak, vb) tahrip olan doku tarafından bazı maddeler salgılanır. Dokuda meydana gelen her türlü değişiklik yangı yanıtını oluşturur Hasarlayıcı etkeni ve ürünleri ortadan kaldırmak Zararlıyı oluştuğu yerde tutmak Kontrol sağlandıktan sonra doku tamirinin sağlanması

YANGI YANITI Yerel kan akımında artış: O2 temini, antijenlerin lokal lenf düğümlerine gitmesi Kapiller geçirgenlikte artış: Antikorların intersitisyel alana girmesi Fibrinojen ve benzer moleküllerin intersitisyal boşluğu geçmesi ile burada pıhtılaşma: m/o hareketinin engellenmesi, fagositozun kolaylaştırılması Dokuya çok sayıda monosit / makrofaj göçü Dokudaki hücrelerin şişmesi Hücrelerden lizozomal enzimlerin salınımı Allerjik cevaplar

YANGI YANITINI OLUŞTURAN MADDELER Histamin Bradikinin Serotonin Prostaglandinler Kompleman sisteminin bazı üyeleri Pıhtılaşma sisteminin bazı üyeleri Duyarlanmış T Hücrelerinden salınan bazı LENFOKİNLER

YANGI YANITINDA MAKROFAJ / NÖTROFİL YANITI Enfeksiyonda DOKU MAKROFAJLARI ilk yanıtı verir İlk yanıt olarak hücreler fagositik aktiviteye başlar Enfeksiyon – yangı ürünleri ile aktive olduklarında bu hücreler büyür Makrofajlar tutundukları yerlerden ayrılıp hareketli hale geçerler İlk yanıttaki makrofaj sayısı çok fazla değildir

YANGI YANITINDA MAKROFAJ / NÖTROFİL YANITI Enfeksiyonda ikinci yanıt NÖTROFİL göçü ile verilir İlk olarak Nötrofiller doku komşuluğundaki kapiller duvara yapışır Diyapedez ile intersitisyel bölgeye geçerler Yangı yanıtının diğer ürünleri kemotaksiye sebep olur Akut, şiddetli yangı yanıtından birkaç saat sonra NÖTROFİLİ gelişir. Nötrofil sayısı 4 – 5 kat artış gösterebilir

YANGI YANITINDA MAKROFAJ / NÖTROFİL YANITI Enfeksiyonda üçüncü yanıt dolaşımdan MONOSİT infiltrasyonudur Dolaşımdaki monositler zedelenmiş dokuya gelerek makrofajlara dönüşür Dolaşımda monosit sayısının düşük olması ve dokuda makrofaja dönüşmeleri zaman aldığından etkinlik kazanmaları birkaç gün sürer

YANGI YANITINDA MAKROFAJ / NÖTROFİL YANITI Kemik iliğinde granülosit / monosit üretilmesi dördüncü yanıttır TNF IL-1 ENDOTEL HÜCRELERİ FİBROBLASTLAR LENFOSİTLER AKTİVE MAKROFAJ GM-CSF G-CSF M-CSF TNF IL-1 GM-CSF G-CSF M-CSF Granülositler Monositler / Makrofajlar KEMİK İLİĞİ

Soru İnvaziv parazitik enfeksiyonlarda kanda sayısı artan ve özellikle savunmada rol alan hücre grubu aşağıdakilerden hangisidir? (Nisan 2009) Nötrofiller B Lenfositler Eozinofiller Dendritik hücreler Monositler Cevap : C

Eozinofiller Zayıf fagositlerdir Parazitik enfeksiyonlarda sayıları artış gösterir Parazitin hücre zarına tutunup bazı maddeler salgılar Hidrolitik enzimler Reaktif Oksijen Türevleri Larvasid protein, MAJÖR BAZİK PROTEİN Allerjik tepkimelerin geliştiği dokularda toplanırlar Mast hücreleri ve bazofiller EOZİNOFİL KEMOTAKTİK FAKTÖR salgılar. Bu madde kemotaksiye sebep olur

Soru Sitoplazması metakromatik boyanan granülleri heparin ve histamin içeren lökosit tipi aşağıdakilerden hangisidir? (Eylül 2005) Bazofil Nötrofil Eozinofil Lenfosit Monosit Cevap : A

Bazofiller Dolaşım dışındaki MAST hücrelerine benzer Her iki hücre grubu dolaşıma HEPARİN salgılar Ayrıca HİSTAMİN, BRADİKİNİN ve SEROTONİN salgılarlar Yangı yanıtında bu maddeler mast hücreleri tarafından salınır Allerjik tepkimelerde görev alırlar IgE mast hücreleri ve bazofillere bağlanır. Yanıt olarak hücreler içeriklerini boşaltırlar. Doku ve dolaşım yanıtları oluşur

DOĞAL ve KAZANILMIŞ BAĞIŞIKLIK

ANTİJEN Antikorlarla tepki veren moleküllerdir. İMMÜNOJEN : Bağışıklık yanıtı uyandıran moleküllerdir Genelde antijenler immünojendir Bazı moleküller immünojen olmayıp özgül antikor ile tepkime verebilirler (HAPTENLER)

Molekülün İmmünojenliğini Belirleyen Nitelikleri Yabancılık Molekül Büyüklüğü Kimyasal / Yapısal Karmaşıklık [ Homopolimer – Heteropolimer ] Antijenik Belirleyiciler (Epitop) Kullanılan Antijenin Doz, Yol ve Zamanlaması

DOĞAL BAĞIŞIKLIK Kimlik aranmaksızın vücudun kendisine yabancı olanın içeriye girişini engellemesi yada yok etmesi Vücudun bir antijene temas etmeden önce gösterdiği dirençtir Özgül değildir Yabancı organizma ile karşılaştıktan sonra yanıt daha mükemmel hale gelmez Bellek yoktur

DOĞAL BAĞIŞIKLIK Bazı hücreler Bazı proteinler Mekanik engeller Bazı hücreler Bazı proteinler Ateş ve yangı gibi savunma mekanizmaları

Mekanik Engeller Hücresel Engeller Proteinler

KAZANILMIŞ BAĞIŞIKLIK Yabancı bir madde ile temastan sonra oluşur Özgüldür Yinelenen temaslardan sonra daha mükemmel bir hal alır Etkin ve Edilgen olabilir

ETKİN BAĞIŞIKLIK Yabancı antijenlerle temas sonucu kamçılanır Enfeksiyon, canlı / ölü enfeksiyon ajanları (antijenleri) ile yapılan aşılama, mikrop ürünlerine maruz kalma Avantaj : Oluşan direnç uzun sürelidir Dezavantaj : Yavaş başlar

EDİLGEN BAĞIŞIKLIK Başka bir canlıda önceden oluşmuş antikorlar (antitoksin) Avantaj : Büyük miktarda antikor el altında bulunabilir Dezavantaj : Antikorların yaşam süresi kısadır

ARACILAR ÜSTÜNLÜKLERİ OLUMSUZLUKLARI Etkin Bağışıklık Antikor ve T Hücreler Uzun Süreli (Yıllar) Yavaş Başlar Edilgen Bağışıklık Sadece Antikor Derhal Sağlanabilir Kısa Süreli (Aylar)

DOĞAL ve KAZANILMIŞ BAĞIŞIKLIĞIN BİLEŞENLERİ

Kazanılmış Bağışıklık Hücresel Hümoral Doğal Bağışıklık Makrofajlar Doğal Katil Hücreler Kompleman Nötrofiller Kazanılmış Bağışıklık Yardımcı T Hücreleri Sitotoksik T Hücreleri B Hücreleri Plazma Hücreleri

Farklı Tipteki Bağışıklık Yanıtlarının Nitelikleri Çeşitlilik Bellek Özgüllük

Hücresel Bağışıklık (T Hücreleri) Hümoral Bağışıklık (B Hücreleri) Enfeksiyona karşı konak savunması Alerji Greft ve tümör reddi Antikor yanıtının düzenlenmesi Otoimmünite

+ + B Hücreleri T Hücreleri Yardımcı (CD4) Hücreler Sitotoksik (CD8) LENFOKİNLER (IL-2, IL-4, IL-5) Yardımcı (CD4) Hücreler Sitotoksik (CD8) Hücreler Plazma Hücreleri Aktive Olmuş Yardımcı Hücreler ve Makrofajlar Aktive Olmuş Sitotoksik Hücreler Antikorlar + Toksin ve Virüsleri Nötralize Eder Kompleman Hücre İçi Bakteri ve Mantarları İnhibe Eder Virüsle Enfekte Hücreleri Öldürür + Nötrofiller Bakteri Ölümü

Bağışıklık Yanıtının Hücresel Temeli İmmünolojik yanıt lenfoid hücrelere dayanır Lenfoid seri hücreleri T ve B Hücreleridir T Hücrelerinin B Hücrelerine oranı 3/1 kadardır

MHC PROTEİNLERİ Dokuları tanıyabilmek için T Lenfositler hücre yüzeyindeki Sınıf I ve Sınıf II denilen özgün yüzey moleküllerini kullanır.

MHC PROTEİNLERİ İnsan Lökosit Antijenleri (HLA) Aynı türün bireyleri arasında farklılık gösterir Bu moleküllerin genetik kodu 6. kromozom üstündedir Büyük Doku Uyuşum Karması (MHC) SINIF – I : HLA –A, HLA – B, HLA – C SINIF – II : HLA – D

Sınıf I HLA (Sınıf I MHC) Nukleuslu hücrelerin hücre zarında bulunur. Küçük 2 mikroglobulin ile daha büyük bir ağır zincirden oluşmuştur. Her 3 HLA’da küçük 2 mikroglobulin birbirleri ile tamamen aynı. HLA - A, B, C’nin ağır zincirleri ise farklı bölgelerde kodlanır. İleri derecede polimorfizm söz konusu

Sınıf II HLA (Sınıf II MHC) Hematopoetik progenitör hücrelerde B Lenfositlerde Monosit ve makrofajlarda (langerhans ve dentritik hücreler dahil)  ve  zincirlerinden oluşan bir heterodimer. Özellikle  zincirleri polimorfik ve bunun sonucunda 20 farklı olasılık söz konusu.

Timus Timus 3. ve 4. faringeal yarıktan oluşur (Timus ve paratiroid bez) Endodermal kökenli hücreler: epitelositler, epiteliyal retikülosit Mezodermal kökenli hücreler: lenfoid hücreler (timosit) Yokluğunda diGeorge sendromu

DiGeorge Sendromu

Timus 3. ve 4. faringeal keseden oluşur (Timus ve paratiroid bez) Endodermal kökenli hücreler: epitelositler, epiteliyal retikülosit Mezodermal kökenli hücreler: lenfoid hücreler Gelişim kortekste olur. Retiküler hücreler bazı maddeler salgılar Timotaksin (Kemotaktik) Timopoetin, Serum timik faktör, timosin (Lenfoid hücre olgunlaşması)

Timus Eğitimi T hücre öncülleri timusta T hücrelerine farklılaşır Sitotoksik ve Yardımcı T hücreleri yüzey almaçları ile birbirlerinden ayrılabilir Yardımcı T Hücre : CD4 Hücre Sitotoksik T Hücre : CD8 Hücre İki tip hücrede ortak almaç : T Hücre Reseptörü (TCR)

Timus Eğitimi I Kök hücrelerin hücre zarlarında Başlangıçta ne CD4 ne de CD8 bulunur (ÇİFT -) Gelişim sırasında : İlk olarak her iki almacı da ifade ederler (ÇİFT +) Çift + için timopoetin, serum timik faktör, timosin

Kök Hücre Kemik İliği Dolaşım Çift Eksi Timus (CD4- ve CD8- Hücre) TCR- Kök hücre – pre T hücre (TCR +) – çift (+) hücre – (+) seçim – (-) seçim - CD4+ CD8+ TCR+ Çift Artı (CD4+ ve CD8+ Hücre)

Timus Eğitimi II Son aşamada… Kendi dokusuna ait yüzey antijenleri için TCR taşıyan CD4 ve CD8 hücreler apoptoz ile öldürülür (EKSİ SEÇİM) Otoimmün tepkiler önlenir Kendi dokusuna ait MHC proteinlerine tepki vermeyen TCR’lere sahip CD4 ve CD8 hücreler de öldürülür (ARTI SEÇİM)

CD4+ CD8+ TCR+ Timus EKSİ SEÇİM CD4+ CD8+ TCR+ Kendi antijenlerini tanıyan TCR’lere sahip hücrelerin öldürülmesi Ölü Hücre Kendi antijenlerini tanımayan TCR’lere sahip hücreler hayatta kalır ARTI SEÇİM Kendi MHC proteinlerine tepki veren TCR’lere sahip hücrelerin hayatta kalması Ölü Hücre CD4+ CD8+ TCR+ Özüne ait MHC proteinleri ile tepki vermeyen TCR’lere sahip hücrelerin öldürülmesi

Timus Eğitimi III CD4 ve CD8 almaçlarını birlikte taşıyan hücreler ya CD4 ya da CD8 almacını ifade ederler Hücreler Sınıf II MHC proteini taşıyan hücre ile temas ederse CD4, Sınıf I MHC proteini taşıyan hücre ile temas ederse CD8 olarak farklılaşır

CD4+ CD8+ TCR+ Sınıf I veya II MHC proteinleri taşıyan hücrelere temas etmelerine bağlı olarak farklılaşma CD4+ CD8- TCR+ CD4- CD8+ TCR+ Kendisine ait antijenleri tanımayan Kendisine ait MHC proteinleri ile etkileşebilen CD4 veya CD8 proteinleri ile TCR taşıyan hücreler

T Hücrelerinin CD4 ve CD8 Tipleri Farklı T hücre alt popülasyonları Farklı yüzey glikoproteinleri ile karakterizedirler T Hücrelerinin TÜMÜ yüzeyinde T Hücre Reseptörüne (TCR) eşlenik olarak CD3 proteinlerini taşır Olgun T Hücreler CD4 veya CD8 proteinlerini taşır, her ikisi BİRLİKTE TAŞINMAZ

Hücre Tipi Yüzey Proteinleri Yardımcı T Hücreleri CD4, TCR, CD28, CD3, CD40L Sitotoksik T Hücreleri CD8, TCR, CD3 B Hücreleri IgM, B7, CD40 Makrofajlar ve diğer APC Sınıf MHC II, B7 Doğal Katil Hücreler Sınıf I MHC Almaçları Olgun eritrosit dışında kalan diğer tüm hücreler Sınıf I MHC

T Hücre Almacı (TCR) CD3 proteinlerine eşlenik 2 polipeptid ( ve  zincirleri) Kodlayan genler DNA’nın farklı bölgelerinin yeniden karılması ile oluşur

V : Değişken D : Çeşitlilik J : Bağlayıcı C : Sabit

Süperantijen Bazı proteinler veya toksinler hücre işlenmeye gerek kalmadan Sınıf II MHC proteinlerine DOĞRUDAN bağlanırlar Etkileşme ile T hücrelerinde IL-2, makrofajlardan IL-1 salınır

T Hücrelerinin CD4 Tipi CD4 lenfositler yardımcılık işlerini görür İki alt tipi bulunur : Th-1 ve Th-2 Hücreler B Hücrelerinin antikor üreten Plazma Hücrelerine dönüşmesi CD8 T hücrelerin etkinleşmiş sitotoksik T hücrelerine dönüşmesi Makrofajların gecikmiş aşırı duyarlılık etkilerine yardım

Th-2 Hücrelerin Üretimini inhibe Eder

Nitelik Th-1 Hücreler Th-2 Hücreler IL-2 ve Gamma İnterferon üretir Evet Hayır IL-4, IL-5, IL-6 ve IL-10 üretir Esas olarak hücresel bağışıklık ve gecikmiş aşırı duyarlılığı şiddetlendirir Esas olarak antikor üretimini şiddetlendirir IL-12 tarafından uyarılır IL-4 tarafından uyarılır

T Hücrelerinin CD4 Tipi Bir mikroba karşı verilecek olası yanıtın tipi Th-1 / Th-2 yolunun hangisinin etkin olduğu ile ilişkilidir Th-1 : Hücre Aracılı Bağışıklık Th-2 : Antikor Aracılı Bağışıklık Mikrobun hangi bileşeninin Th-1 / Th-2 hücreleri etkinleştirdiği bilinmiyor

T Hücrelerinin CD8 Tipi Sitotoksik işlevler görür Virüsle enfekte olmuş hücreleri, tümör ve allogreft hücrelerini öldürür Öldürme için 2 olası yöntem Perforinler Apopitozun tetiklenmesi

T Hücrelerinin Etkinleşmesi Yardımcı T Hücrelerin etkinleşmesi için antijen sunan hücrelerin (APC) yüzeyindeki Sınıf II MHC – antijen karmasını tanıması gerekir APC Makrofajlar B Lenfositler Dalağın Dendritik Hücreleri Derideki Langerhans Hücreleri (Dendritik Hücreler)

MHC Sınırlaması T Hücreleri SADECE polipeptid antijenleri tanır Antijenin uygun MHC proteinleri ile beraber sunulmuş olması gerekir CD4 – MHC II veya CD8 – MHC I CD4 ve CD8 antijenik peptidleri MHC’ler olmadan TANIYAMAZ

Genel olarak Sınıf I MHC viral proteinler gibi hücre içinde sentezlenmiş proteinleri sunarken, Sınıf II MHC proteinleri fagosite edilmiş bakteri proteinleri gibi hücre dışı proteinleri sunar

Yardımcı T Hücrelerin etkinleşmesi için iki işaret gerekir Antijen ile uygun MHC proteininin karşılıklı eşleşmesi. Burada makrofaj tarafından üretilen IL-1’de gerekir Tam etkinleşme için ikinci işaret (EŞ UYARICI) gerekir. APC üzerindeki B7 proteininin Yardımcı T Hücresi üzerindeki CD28 proteini ile eşleşmesi ZORUNLUDUR

Eş uyarıcı işaret görülürse T hücresi IL-2 üretir

Yardımcı T Hücreleri etkinleşerek IL-2 ve IL-2 almaçları üretilir IL-2 : T Hücre Büyüme Faktörü olarak da bilinir IL-2 ile karşılaştığında Yardımcı T Hücreler çoğalır Düzenleyici ve eylemci işlevlerin yanı sıra BELLEK HÜCRELERİNE de dönüşürler

Yardımcı T Hücreleri etkinleştikten sonra CTLA-4 isimli bir protein membranda belirir CD28’i boşaltarak B7’ye bağlanır IL-2 sentezi ve T hücre etkinleşmesi inhibe olur T hücre homeostazında önemli

Yardımcı T Hücreleri etkinleşerek Gamma İnterferon üretilir Gamma interferon APC’ler üzerinde Sınıf II MHC proteinlerin ifade edilmesini arttırır APC’lerin T Hücrelerine antijen sunma yeteneği şiddetlenir

Bellek T Hücreleri Bir mikrop yada yabancı madde ile ilk karşılaşmadan yıllar sonra tekrar karşılaşıldığında ani ve şiddetli yanıt oluşmasını sağlarlar

Bellek Yanıtının Nitelikleri Çok sayıda bellek hücresi üretilir, ikinci yanıt ilk yanıta göre ÇOK ŞİDDETLİDİR Bellek hücreleri YILLARCA yaşar ve ÇOĞALMA yeteneğine sahiptir Daha AZ MİKTARDA antijen ile ETKİNLEŞİR Etkinleştikten sonra DAHA FAZLA interlökin üretirler

T Hücrelerinin İşlevleri Düzenleyici İşlevler Eylemci İşlevler

T Hücrelerinin İşlevleri Düzenleyici İşlevler CD4 Yardımcı T Hücreler : a) B Hücrelerin antikor üretmesine yardım eden IL-4 ve IL-5 b) CD4 ve CD8 Hücreleri etkinleştiren IL-2 c) Makrofajları etkinleştiren Gamma İnterferon

Yardımcı T Hücrelerin Ana İşlevleri İşleve Aracılık Eden Sitokin Bir oba oluşturmak üzere antijene özgül Yardımcı T Hücresini etkinleştirir IL - 2 Sitotoksik T Hücrelerini etkinleştirir IL – 2 B Hücrelerini etkinleştirir IL - 4 ve IL – 5 Makrofajları etkinleştirir Gamma İnterferon

T Hücrelerinin İşlevleri Eylemci İşlevler A) Gecikmiş Aşırı Duyarlılık B) Sitotoksisite

Gecikmiş Aşırı Duyarlılık Yanıt “gecikmiştir”. Temastan saatler sonra başlar, günlerce sürebilir CD4 Hücreler (Özellikle Th-1) ve Makrofajlar Önemli lenfokinler : IL-12, Gamma interferon, Makrofaj etkinleştirici faktör, makrofaj göçünü inhibe edici faktör

Th-2 Hücrelerin Üretimini inhibe Eder

Sitotoksisite Virüsle enfekte hücreler, tümör hücrelerinin tahrip edilmesi ve greft hücrelerin reddedilmesi APC, CD4 Yardımcı T Hücreler, CD8 sitotoksik T Hücreler IL-2 Perforinler : Zarı aşan tünel açar Grazimler : Hücre zarındaki proteinleri yıkan proteazlar

Hücresel Bağışıklık Yanıtı Bakterinin vücuda girmesi ve MAKROFAJ tarafından yutulması Bakteri sitoplazmada parçalanır Yıkım ürünleri (ANTİJEN veya EPİTOP) membranda belirir Epitoplar membranda SINIF II MHC karması ile belirir Makrofajlar epitopları T hücrelerine SUNARLAR Makrofajlar Antijen Sunan Hücrelerdir (APC) Nötrofiller fagositoz yapmasına rağmen APC DEĞİLDİR

Hücresel Bağışıklık Yanıtı Antijen – Sınıf II MHC karması YARDIMCI T HÜCRE ile etkileşir Yardımcı T hücre ETKİN hale geçer (IL-1 ve IL-2) Etkin yardımcı T hücreleri SİTOTOKSİK T HÜCRELERİ uyarır Virüs proteinleri enfekte hücre zarında SINIF I MHC proteinleri ile belirir Sitotoksik Hücreler Viral antijen-Sınıf I MHC Karmasına bağlanır Sitotoksik Hücreler enfekte hücreyi tahrip eder

Doğal Katil Hücreler Doğal bağışıklık sisteminin parçası Olgunlaşma için timustan geçmezler Bellekleri bulunmaz Perforinler, Granzimler ve apopitozu kullanırlar Seçici değiller Sınıf I MHC proteinlerini tanır IL-12 ve Gamma interferon ile etkinleşir

Bağışıklık Yanıtının Hümoral Temeli B Hücreler (Plazma Hücreleri) İmmünglobulinler Kompleman Sistemi

B Hücreleri İki önemli işleve sahip : Plazma hücrelerine farklılaşarak antikor üretmek Antijen sunmak (APC olarak işlev görürler)

B Hücrelerinin Kökenleri B hücre öncülleri ilk kez fetal karaciğerde görülür Kemik iliğine göç ederler Olgunlaşmaları için timusa GEREK YOKTUR Olgunlaşmaları iki evrede olur Antijenden BAĞIMSIZ evre Antijene BAĞIMLI EVRE

Antikor Oluşumunda Oba Seçimi Antijen, B Hücresine antikor üretmesi için talimat verir Antijen, antikor üretebilen B Hücresini seçer

Antikor Oluşumunda Oba Seçimi Büyük B Lenfosit havuzu (~ 107 Hücre) İmmünolojik olarak yanıt verebilen her B lenfosit bir antijen ile tepkime verebilen bir yüzey almacına (IgM) sahiptir ~ 107 farklı özgüllük söz konusudur Antijen en iyi uyduğu B lenfosite bağlanır B hücresi çoğalmak üzere uyarılır Plazma hücresine dönüşür ve antijene özgü antikor salgılar

B Hücrelerinin Etkinleşmesi Antijen B hücre yüzeyindeki IgM’ye bağlanır IgM – antijen karması ENDOSİTOZLA hücre içine alınır Antijen işlenir ve epitop Sınıf MHC II ile hücre yüzeyinde belirir Epitop – Sınıf II MHC karması Yardımcı T Hücreleri etkinleştirir T Hücresi IL-4 ve IL-5 üretir B hücresinin etkinleşmesi için KOSTİMÜLATÖR etkileşim ŞARTTIR

IL-4 IL-5 B Hücreleri plazma hücrelerine dönüşür Plazma hücreleri çok miktarda antikor salgılar ve birkaç gün içinde ölür Etkileşmiş B hücrelerinin bir bölümü Bellek Hücrelerine dönüşür

Kostimülatör Etkileşimler T Hücresi CD28 – B Hücresi B7 T Hücresi CD40L – B Hücresi CD40 T Hücresinin IL-2 üretmesi için CD28-B7 Etkileşimi ŞART IgM’den diğer Ig sınıflarına geçilebilmesi için CD40L-CD40 Etkileşimi ŞART

Hümoral (Antikor Aracılı) Bağışıklık Yanıtı Genel olarak 3 hücrenin işbirliği bulunur Makrofaj, Yardımcı T Hücresi, B Hücresi Makrofajlar, Yardımcı T Hücrelerine antijen sunarlar Yardımcı T Hücresi etkinleşir Etkinleşmiş yardımcı T Hücresi IL-4 ve IL-5 aracılığıyla B Hücrelerinin çoğalmasını ve farklılaşmasını sağlar Plazma hücreleri hümoral bağışıklık için antikor üretir

Bağışıklık yanıtında çeşitli hücrelerin işbirliği gerekir Alınan yanıtın özgüllüğü : CD4 ve CD8 T Hücrelerin üzerindeki TCR ve B Hücresi üzerindeki IgM İnterlökinler özgün DEĞİLDİR, İmmünglobulinler ÖZGÜNDÜR

B Hücrelerinin 2 önemli işlevi : Yüzey IgM ile antijen tanımak Yardımcı T Hücrelerine Sınıf II MHC proteinleri ile epitop sunmak IgM ile sadece protein değil, karbonhidrat, lipid, DNA, RNA ve diğer moleküller tanınabilir Sınıf II MHC proteinleri ile SADECE peptid parçalar sunulabilir

HAPTENLER Peptid olmayan moleküller Yardımcı T Hücreleri uyaramaz (İmmünojenik değildir) MHC proteinlerine bağlanamaz Taşıyıcı protein olarak normalde yanıt verilmeyen proteinler Taşıyıcı protein ile B hücrelerindeki IgM antikorlarına bağlanmakta Hapten – Taşıyıcı Protein immünojenik hale gelir Aşırı duyarlılık tepkimelerinde birçok hapten – taşıyıcı molekül IgE’lerle çapraz bağlanır

Hapten – taşıyıcı konjugatın hapten parçası IgM molekülü ile etkileşir B Hücresi epitop için özgül MHC taşıyan T Hücresine taşıyıcı proteinin epitopunu sunar Etkinleşmiş Yardımcı T Hücresi haptene karşı antikor üretmek üzere B Hücresini Plazma Hücresine dönüştürmek üzere interlökinler üretir

+ + B Hücreleri T Hücreleri Yardımcı (CD4) Hücreler Sitotoksik (CD8) LENFOKİNLER (IL-2, IL-4, IL-5) Yardımcı (CD4) Hücreler Sitotoksik (CD8) Hücreler Plazma Hücreleri Aktive Olmuş Yardımcı Hücreler ve Makrofajlar Aktive Olmuş Sitotoksik Hücreler Antikorlar + Toksin ve Virüsleri Nötralize Eder Kompleman Hücre İçi Bakteri ve Mantarları İnhibe Eder Virüsle Enfekte Hücreleri Öldürür + Nötrofiller Bakteri Ölümü

ANTİKORLAR Özgün antijen ile tepki verebilen globulin proteinlerdir  Globulin (Plazma proteinlerinin ~ % 20’si) 5 tipi bulunur IgG IgM IgA IgD IgE

ANTİKORLAR Monoklonal – poliklonal antikorlar Tek obalı – çok obalı antikorlar Antikorlar farklı plazma hücreleri tarafından üretiliyorlarsa heterojendirler (Poliklonal) Miyeloma hücresi ile antikor üreten hücre kaynaştırılması ile monoklonal antikorlar üretilebilir

İmmünglobulin Yapısı Hafif ve ağır zincirlerden oluşur 1 çift hafif (L), 1 çift ağır zincir (H) 4 zincir birbirlerine DİSÜLFİD köprüleri ile bağlanmış H ve L zincirleri birbirlerinin aynısıdır

İmmünglobulin Yapısı H ve L zincirlerinin DEĞİŞKEN ve SABİT bölgeleri Değişken bölge : Antijen Bağlanması Sabit bölge : Kompleman Bağlanması, Hücreye Bağlanma

İmmünglobulin Yapısı H ve L zincirlerinin değişken bölgelerinde üçer tane AŞIRI DEĞİŞKEN bölge bulunur Antikorun özgüllüğü bu bölgelere bağlıdır

İmmünglobulin Yapısı L zincirleri sabit bölgelerin amino asit farklılıklarına göre iki çeşittir :  (Kappa) ve  (Lambda) Bütün Ig sınıflarında görülürler H zincirleri 5 sınıf Ig için farklılık gösterir , , ,  ve 

IgG 2 H ve 2 L zinciri (H2L2) İkincil Yanıtta görev alır Plasentayı aşan TEK antikordur Yeni doğanda en bol bulunan antikordur Komplemanı etkinleştirebilir Opsonizasyon yapar

IgA 2 H ve 2 L zinciri (H2L2) + 1 J zinciri + sekretuvar yapıtaşı SALGILAR içinde yer alan ana antikordur Bakteri – virüs gibi mikroorganizmaların müköz zarlara yapışmasını engeller

IgM Pentamerik 2 H ve 2 L zinciri (5 H2L2) + 1 J zinciri Birincil Yanıtın başında üretilen ana antikordur Hemen tüm B hücrelerinin zarında monomer olarak bulunur Aglütinasyon, kompleman fiksasyonu ve diğer antikor tepkimelerindeki EN ETKİN antikordur On bağlanma noktası içerir

IgD Serumda düşük miktarlarda bulunur İşlevi net olarak bilinmemekte Bazofil ve mast hücrelere bağlanıp bu hücreleri aktifleştirebilir

IgE Serumda düşük seviyelerde bulunur Allerjik tepkimelerde derişimi artar Kompleman fiksasyonu yapmaz ve plasentayı aşamaz İki nedenle tıbbi önemi bulunur Anaflaktik Aşırı Duyarlılığa aracılık eder Helmintler gibi bazı parazitlere karşı savunmaya katılır

+

Hümoral Bağışıklıkta Birincil – İkincil Yanıt Birincil Yanıt Antijen ile ilk kez karşılaşıldığında ikinci yanıtta görüldüğünden çok daha uzun bir süre sonra serumda antikorlar belirir Antijene özgü bir B hücre obası oluşur Serum antikor düzeyi haftalarca yükselir sonra düşer Beliren ilk antikor IgM olup bunu IgG veya IgA izler

Hümoral Bağışıklıkta Birincil – İkincil Yanıt Birincil yanıttan uzun süre sonra bile görülebilir Antijenle karşılaşıldığında birincisinden daha yüksek düzeylere çıkan hızlı bir antikor yanıtı vardır Antijenle ilk temastan sonra Bellek Hücreleri yaşamaya devam eder IgM miktarı ilk yanıta benzer Çok yüksek miktarda IgG üretilir, düzeyi çok uzun süre yüksek kalır

KOMPLEMAN SİSTEMİ Serumdaki yaklaşık 20 kadar protein Kompleman (Complement) : Tümleyici, bütünleyici Antikor gibi yapıların etkinliklerinin arttırılması Üç ana etkisi bulunur : Hücre Lizisi Fagositleri çeken kemotaktik faktörler Opsonizasyon

KOMPLEMAN Üç yol bulunur : 1. Klasik Yol 2. Almaşık (Alternatif) Yol 3. Lektin Yolu

KLASİK YOL Merkez Molekül C3b üretilmesi C3b’nin önemi : Zara Saldırı Karmasını yapacak olan C5b konvertazı oluşturur Bakterileri opsonize eder

KLASİK YOL Antijen – Antikor karması Aktif C1 C1 C2 Aktif C1 C4b – C2b (C3b konvertaz) + C4a + C2a C4 C3b konvertaz C3 C4b – C2b – C3b (C5 konvertaz) + C3a C5 konvertaz C5 C5b + C5a C5b + C6 + C7 C5b – C6 – C7 C5b – C6 – C7 + C8 + C9 C5b – C6 – C7 – C8 – C9 ZARA SALDIRI KARMASI

KLASİK YOL Zara Saldırı Karması [C5b – C6 – C7 – C8 – C9] Etkilediği hücrede lizis oluşturur C5a : Anaflotoksin / Kemotaktik Faktör işlevi görür

ALMAŞIK (ALTERNATİF) YOL Farklı yüzey bileşenlerine C3(H2O) ve Faktör B bağlanır Bakteri lipopolisakkaritleri (Endotoksin) Mantar Hücre Duvarları Virüs Zarfı

ALMAŞIK (ALTERNATİF) YOL Mikrop Yüzeyleri + C3(H2O) + Faktör B Faktör D Mikrop Yüzeyleri - C3(H2O) - Faktör B C3b – Bb (C3b konvertaz) C3b konvertaz C3 C3b – Bb – C3b (C5 konvertaz) + C3a C5 konvertaz C5 C5b + C5a C5b + C6 + C7 C5b – C6 – C7 C5b – C6 – C7 + C8 + C9 C5b – C6 – C7 – C8 – C9 ZARA SALDIRI KARMASI

LEKTİN YOLU Mannan Bağlayıcı Lektin (MBL) Mikrop yüzeyindeki mannan moleküllerine bağlanır Bu MBL’ye Eşlenik Proteazları etkinleştirir MBL’ye eşlenik proteazlar C2 ve C4 proteinlerini parçalarlar Ag-Antikor gereksinimi olmadan klasik yola girilir

MBL’ye Eşlenik Proteazlar LEKTİN YOLU C2 MBL’ye Eşlenik Proteazlar C4b – C2b (C3b konvertaz) + C4a + C2a C4 C3b konvertaz C3 C4b – C2b – C3b (C5 konvertaz) + C3a C5 konvertaz C5 C5b + C5a C5b + C6 + C7 C5b – C6 – C7 C5b – C6 – C7 + C8 + C9 C5b – C6 – C7 – C8 – C9 ZARA SALDIRI KARMASI

Kompleman Sisteminin Etkileri Opsonizasyon : C3b Kemotaksi : C5a ve C5 – C6 – C7 karması (Nötrofiller) Anafilotoksin : C3a, C4a, C5a Mast hücre degranülasyonu (Damar geçirgenliğinde artış, bronkospazm oluşturan Histamin) Sitoliz : C5b – C6 – C7 – C8 – C9 karması Antikor Üretiminin Şiddetlenmesi : C3b, B Hücrelerine bağlandığında yüksek miktarda antikor üretimi oluşur

Aşırı Duyarlılık (Alerji) Bağışıklık yanıtının konak organizma için abartılı, uygunsuz tepkimelere neden olma durumu Aşırı duyarlılık 4 tipe ayrılabilir Tip I Tip II Antikor Aracılı Tip III Tip IV Hücre Aracılı

Tip I Ani (Anaflaktik) Aşırı Duyarlılık Antijen Bazofil ve Mast hücrelerinde IgE üretimini tetikler Tekrar antijen ile karşılaşıldığında IgE’ler çapraz bağlanma yapar Hücrelerden etkin aracılar salınır Histamin Anaflaksinin Yavaş Tepki Veren Maddesi (SRS-A) Anaflaksinin Eozinofil Kemotaktik Faktörü (ECF-A) Serotonin Prostaglandinler ve Tromboksanlar

Tip I Ani (Anaflaktik) Aşırı Duyarlılık Geç evre antijenle temastan ~ 6 saat sonra başlar Hücre yıkımından sonra sentezlenen aracılara (SRS-A) bağlıdır Allejik bireylerde Th-2 aracılı hümoral yanıt vardır Allerjik olmayan kişiler aynı antijene IgG üreterek yanıt verir En ağır biçimi sistemik anaflaksidir

Tip I Ani (Anaflaktik) Aşırı Duyarlılık Histamin Bazofil ve mast hücrelerde önceden üretilir Vazodilatasyon, kapiller geçirgenlikte artış ve düz kas kasılması Antihistaminikler ile histamin almaçları bloke edilebilir

Tip I Ani (Anaflaktik) Aşırı Duyarlılık Anaflaksinin Yavaş Tepki Veren Maddesi (SRS-A) Tepkime sırasında üretilen lökotrien SRS-A bu nedenle yavaş başlar Vasküler geçirgenlikte artış ile düz kas kasılması

Tip I Ani (Anaflaktik) Aşırı Duyarlılık Serotonin Mast hücreleri ve trombositlerde önceden üretilmiş olarak bulunur Kapiller dilatasyon, damar geçirgenliğinde artış ve düz kas kasılması İnsan anaflaksisinde fazla önem taşımaz

Tip I Ani (Anaflaktik) Aşırı Duyarlılık Prostaglandinler ve Tromboksanlar Siklooksijenaz ile araşidonik asitten üretilirler Kapiller dilatasyon ve geçirgenlik artışı ile bronkokonstriksiyon Tromboksanlar trombosit agregasyonu yaptırır

Tip II Sitotoksik Aşırı Duyarlılık Hücre zarındaki antijenlerine yönelik antikor kompleman sistemini etkin hale geçirdiğinde görülür Zara Saldırı Karması üretilir Antikor (IgG veya IgM) antijeni Fab ile bağlar Fc ile komplemana köprü görevi yapar Kompleman aracılı lizis Kompleman fagositleri buraya çeker, hücre zarları enzimatik olarak tahrip edilir

Bazı ilaçlar eritrosit zarına bağlanarak antikor oluşumunu başlatabilir Otoimmün antikorlar hücre yüzeyi ile etkileşir Hemoliz gerçekleşir

Tip III İmmün – Karma Aşırı Duyarlılığı Antijen – antikor karmalarının dokuda yangı yanıtı uyandırması İmmün karmalar normalde retiküloendotel (Doku Makrofajları) sistemi ile ortadan kaldırılır Karmaların dokularda birikme durumu İmmün karmaların depolandığı yerde kompleman sistemi etkinleşir Polimorfonükleer hücreler bölgeye gelir, doku tahribatı olur

Tip IV Gecikmiş (Hücre – Aracılı) Aşırı Duyarlılık Antikordan bağımsızdır Yardımcı (CD4) T Lenfositlerin işlevidir Antijenle temastan saatler sonra başlar, uzun süre devam eder Temas Aşırı Duyarlılığı

Tip IV Gecikmiş (Hücre – Aracılı) Aşırı Duyarlılık Temas Aşırı Duyarlılığı Basit kimyasal maddeler, bitkisel materyaller, ilaç ve kozmetikler Hapten olarak etki yapan maddeler deriye girer Vücut proteinlerine bağlanıp antijenlere dönüşür Yabancı maddenin deri ile tekrar temas etmesi durumunda oluşur Sitotoksik T Hücreleri yabancı antijeni taşıyan deri hücrelerine saldırır

Trombositler

GM-CSF IL-1 IL-6 Trombopoetin

Trombositler Çekirdeksiz Hücreler Kemik iliğinde Megakaryositlerden üretilirler Megakaryositler : Büyük çekirdekli iri hücreler 1 megakaryosit / ~ 500 eritrosit Dolaşımdaki trombosit ömrü ~ 10 gün

Kemik iliğindeki sinüzoidlere uzantılar verir Erişkin megakaryositler Ameboid hücreler Kemik iliğindeki sinüzoidlere uzantılar verir Uzantılar bu daralmış bölmelerde parçalanır Kopan parçalar dolaşımda daha küçük parçalara ayrılabilir Megakaryositin geride kalan çekirdeğini makrofajlar fagosite eder Trombositlerin 1/3’ü dalağın kırmızı pulpasında bulunur

Trombosit Yapısı Etkinleşmemiş trombosit yassı disk görünümünde Hücre zarı GLİKOPROTEİN ile kaplanmıştır (GLİKOKALİKS) GP I, GP II, GP III, GP IV, GP V Damar endoteline TUTUNAMAZ, tahrip olmuş endotel veya endotel altında bulunan fibroblastlara tutunabilir Hücre zarı fazla miktarda FOSFOLİPİD içerir (Araşidonik Asit Kaynağı)

Trombosit elektron mikroskopisi x 25,000 Periferik mikrotübüller (kahverengi), endoplazmik retikulum (mavi), mitokondri (yeşil), glikojen (siyah)

Zarın altında yaygın mikrotübüler yapı  Granüller (VWF) Lizozomal Granüller Yoğun Granüller (ATP – ADP) Mitokondri İnce Glikojen Granülleri ER ve Golgi Cismi Hücre içi membran sistemi

 Granül Yoğun Granül Albümin Fibronektin vWF Faktör V Trombosit Faktör 4 - Tromboglobulin PDGF Trombospondin ADP ATP Serotonin Ca++ Plazmada BULUNUR Trombosit etkinleşmesinden önce plazmada BULUNMAZ

İki tane internal membran sistemi Açık Kanal Sistemi : Hücre zarının içeriye katlanması Trombosit etkinleştiğinde dış ortamdan Ca++ alması ve salgı yapabilmesi için Yoğun Tübüler Sistem : Düz ER katlanması Dış ortamla bağlantısı yok İç ortamdaki Ca++ deposu

Trombositin Metabolik İşlevleri Glikoz Dış ortamdan veya hücre içi glikojenoliz ile Glikojen / Yağ asiti sentezleyebilir Protein SENTEZLEYEMEZ Trombosit enzimleri inaktive edildiğinde yerine yenisini ÜRETEMEZ

Trombosit Kontraktil Sistemi Sitoplazmalarında KONTRAKTİL proteinler bulunur (Aktin, Miyozin, Trombostenin) Aktin etkinleşmemiş trombositte G aktin biçiminde (MONOMER) Trombositin etkinleşmesi ile F aktin (POLİMER) Aktin filamanları ile ayaksı uzantılar oluşur (PSÖDOPOD)

Normal Trombosit Etkinleşmiş Trombosit

Trombosit Kontraktil Sistemi Trombosit etkinleşmesi ile Aktin – Myozin etkileşmesi Hücre içi Ca++ artışı ve Ca++ - Kalmodülin komplesinin oluşması Ca++ - Kalmodülin komplesinin Miyozin Hafif Zincir Kinazı etkinleştirmesi Myozin ATPaz etkinleşmesi Kasılma oluşumu

PROSTAGLANDİN sentezleyen enzimler FİBRİN – STABİLİZAN PROTEİN bulunur Damar endoteli ve düz kası ile fibroblastların büyümesini sağlatan BÜYÜME FAKTÖRÜ (PDGF)

HEMOSTAZ

HEMOSTAZ Kanamanın engellenmesi Damarda Kasılma Trombosit Tıkacının Oluşturulması Pıhtılaşma ile tıkaç oluşturulması Pıhtı üzerinde fibröz doku büyümesi

1. Damarda Kasılma Travma sonucunda damar düz kasında kasılma Sinirsel Yanıt (Ağrı yanıtı) Yerel myojenik kasılma Yerel Hümoral Faktörler (Tromboksan A2)

Damarda tahribat ne kadar fazla olursa kasılma yanıtı da o kadar kuvvetli olacaktır

2. Trombosit Tıkacının Oluşturulması Tahrip olan damarın tıkanmasında ilk basamak Günlük yaşamdaki ufak yaralanmaların hepsinde fibrin tıkacı oluşmaz !...

Trombosit tahrip olmuş damar ile temas ettiğinde…. Şekil değiştirir Granül salgılar Yapışkan hale gelirler ADP salgılarlar Tromboksan A2 salgılarlar TROMBOSİT ETKİNLEŞMESİ !...

3. Pıhtılaşma ile Tıkaç Oluşturulması Travma şiddetine göre oluşma hızı değişir Pıhtının geri çekilmesi (retraksiyon) Damar uçları birbirine yaklaşır

4. Pıhtı Üzerinde Fibröz Doku Büyümesi Pıhtı oluşumundan sonra… Fibroblastlar ile sarılabilir Çözünebilir

Trombosit Etkinleşmesi Damar tahrip olduğunda Trombosit damar altındaki kollajen tabakasına yapışır Hemostatik Tıkacın oluşmasındaki ilk basamak

Trombosit Etkinleşmesi Trombositin yapışması için Plazma proteini von Willebrand Faktörü (VWF) GEREKLİDİR Kollajen – trombosit arasında bağlanmayı sağlar (GP Ib) GP Ib – VWF bağlandığında trombosit etkin DEĞİLDİR GP IIb-IIIa oluşabilmesi için trombositin ETKİNLEŞMESİ gerekir

Trombosit Adhezyonu Etkinleşmemiş Trombosit GPIb Von Willebrand Faktörü Endotel altı kollajen yapı

von Willebrand Faktörü Endotel hücreleri üretir ve salgılar Stres, gebelik, akut yangı tepkimelerinden sonra ARTAR Megakaryositler de üretebilir ( Granüllerde bulunur) Trombosit etkinleşmesi ile salınan granüller trombosit yapışmasını ARTIRIR Faktör VIII, vWF’ye bağlı olarak plazmada bulunur

TROMBOSİT ETKİNLEŞMESİ Trombositin şeklinin değişmesi Trombositlerin birbirlerine yapışması Araşidonik asit ve türevlerinin salınması  ve yoğun granül içeriklerinin boşaltılması Lizozomal granül içeriklerinin boşaltılması Hücre zarının yeniden düzenlenmesi ile pıhtılaşma ve zar üzerinde fibrin oluşumu Aktin – miyozin etkileşimi ile trombosit yığınının sağlamlaşması

3. TROMBOSİT YÜZEYİNDE PIHTILAŞMA Kollajen ile temas Trombosit GP Ib almacı VWF molekülleri 1. ADHEZYON TxA2 sentezi ADP salgılanması GIIb-IIIa almacı oluşması Fibrinojen Bağlanması 2. BİRİKME ve KOHEZYON 3. TROMBOSİT YÜZEYİNDE PIHTILAŞMA Trombosit zarında pıhtılaşma için gerekli çeşitli almaçların hazır hale gelmesi Trombosit Aktomyozin kasılması 4. KUVVETLENME

Trombosit Etkinleşmesi Trombosit etkinleşmesi için KOLLAJEN ile temas Doku zedelenmesinden sonra oluşan TROMBİN

Trombosit Etkinleşmesi Trombin ADP Tromboksan A2 (TxA2) Serotonin Etkinleşmenin SAĞLANMASI ve GÜÇLENMESİ

Soru Trombositlerde yapılarak agregasyona neden olan madde aşağıdakilerden hangisidir? (Eylül 2007) Tromboksan A2 Prostaglandin I2 von Willebrand faktörü Heparin Histamin Cevap : A

ADP eklenmesi

Uyarıya Trombosit Yanıtı Uyarılma sonucunda hücre içerisinde [Ca++ ] ARTAR Dış ortamdan (Açık Kanal Sistemi) Yoğun Tübül Sisteminden

DTS : Yoğun Tübül Sistemi

[Ca++ ] artışı ile…. Ca++ - kalmodulin aracılı bazı enzimlerin etkinleşmesi Ca++ bağımlı proteazların etkinleşmesi Hücre içi bazı olayların etkilenmesi PL – A2 etkinleşmesi Trombosit granül içeriğinin salgılanması Trombosit aktomyozin karmasının kasılması

Trombosit etkinleşmesinde hücre içi [Ca++ ] ÖNEMLİ!... [cAMP] ile trombosit etkinliği KONTROL edilebilir cAMP bağımlı Ca++ pompası Endotelden salgılanan PGI2 (PROSTASİKLİN) PGI2, Adenil Siklazı (AC) aktive edebilir Fosfodiesteraz enzim inhibitörleri ile [cAMP] artar

Trombosit Kohezyonu GIIb-IIIa almacı GEREKLİDİR GIIb-IIIa almacı FİBRİNOJEN almacıdır Oluşması için Ca++ gerekir

Trombosit Kohezyonu GIIb-IIIa almacına bağlanır Fibrinojene bağlanır ETKİNLEŞMİŞ TROMBOSİT ETKİNLEŞMİŞ TROMBOSİT GIIb-IIIa Fibrinojen GIIb-IIIa

Etkinleşmiş Trombosit Fibrinojen GIIb-IIIa Etkinleşmiş Trombosit GPIb Von Willebrand Faktörü Endotel altı kollajen yapı

Soru Trombositlerin aktive olmasıyla yüzeylerinde açığa çıkan GpIIb-IIIa reseptör yapısı aşağıdakilerden hangisine bağlanır? (Eylül 2003) Tromboksan A2 Fibrinojen Trombin Trombospondin Kollajen Cevap : B

Trombosit Yanıtında Lipid Aracılar Trombosit etkinleşmesi ile iki FOSFOLİPAZ aktive olur PL – C PL – A2 Trombosit zar fosfolipidlerinin hidrolizi LİPOKSİJENAZ ve SİKLOOKSİJENAZ yolları

Araşidonik Asit HPETE : Hidroperoksi – eikozatetraenoik Asit LİPOKSİJENAZ SİKLOOKSİJENAZ 5 - HPETE PGG2 LTA4 PGH2 Trombosit Tromboksan Sentetaz Endotel Prostasiklin Sentetaz PGD2 LTB4 SRS-A LTC4, LTD4, LTE4 TxA2 PGI2 HPETE : Hidroperoksi – eikozatetraenoik Asit

Trombosit Yanıtında Lipid Aracılar Lökotrienler Yangı ve allerjik tepkimeler PGG2 PGH2 (Hızla indirgenir) PGH2 PGD2 (Enzimatik olmayan yollarla) PGD2 Trombosit kümelenmesini inhibe eder

Trombosit Yanıtında Lipid Aracılar Tromboksan A2 Trombosit içinde PGH2’nin temel AKTİF metaboliti Trombosit kümelenmesi ve vazokonstriksiyon Hücre içi [cAMP] azalması ile trombosit yanıtının güçlenmesi Hücre içi [Ca++ ] ARTIŞINA sebep olur ADP, Serotonin, Trombospondin salgılanması

Trombosit Yanıtında Lipid Aracılar PGI2 (Prostasiklin) Trombosit kümelenmesini inhibe eder Tromboksan A2 ile zıt etki gösterir

Trombosit Kümelenmesi TxA2 PGI2

Trombosit Yanıtında Lipid Aracılar AGEPC (Trombosit Aktive Edici Faktör – PAF) Asetil Gliserol Eter Fosforilkolin Yangı tepkimesinde görev alır Etkinleşmiş trombosit üretebilir Trombosit kümelenmesi ve sekresyonu Siklooksijenaz yolunu uyarır

Aspirin : siklooksijenaz enzimini GERİ DÖNÜŞÜMSÜZ inhibe eder Kanama zamanı UZAR

Trombosit Salgıları Granüller merkeze göç eder Açık kanal sistemi ile kaynaşırlar  granüller, yoğun granüllerden ÖNCE boşalır

 Granül Yoğun Granül Albümin Fibronektin vWF Faktör V Trombosit Faktör 4 - Tromboglobulin PDGF Trombospondin ADP ATP Serotonin Ca++ Plazmada BULUNUR Trombosit etkinleşmesinden önce plazmada BULUNMAZ

HEMOSTAZ

HEMOSTAZ Kanamanın engellenmesi Damarda Kasılma Trombosit Tıkacının Oluşturulması Pıhtılaşma ile tıkaç oluşturulması Pıhtı üzerinde fibröz doku büyümesi

1. Damarda Kasılma Travma sonucunda damar düz kasında kasılma Sinirsel Yanıt (Ağrı yanıtı) Yerel myojenik kasılma Yerel Hümoral Faktörler (Tromboksan A2)

2. Trombosit Tıkacının Oluşturulması Tahrip olan damarın tıkanmasında ilk basamak Günlük yaşamdaki ufak yaralanmaların hepsinde fibrin tıkacı oluşmaz !...

3. Pıhtılaşma ile Tıkaç Oluşturulması Travma şiddetine göre oluşma hızı değişir Pıhtının geri çekilmesi (retraksiyonu)

4. Pıhtı Üzerinde Fibröz Doku Büyümesi Pıhtı oluşumundan sonra… Fibroblastlar ile sarılabilir Çözünebilir

Pıhtılaşma Mekanizması Prokoagülan : Pıhtılaşma oluşturan madde Antikoagülan : Pıhtılaşmayı engelleyen madde Prokoagülan – Antikoagülan dengesi…

Pıhtılaşma Mekanizması Pıhtılaşma Faktörlerinin yer aldığı tepkimeler serisi ve sonuçta PROTROMBİN AKTİVATÖR oluşumu Protrombin aktivatörü ile PROTROMBİNİN TROMBİNE çevrilmesi Trombinin FİBRİNOJENİ FİBRİNE çevirmesi

Çapraz Bağlı Fibrin İplikçikleri Protrombin Protrombin Aktivatörü Ca ++ Trombin Fibrinojen Fibrinojen Monomeri Ca ++ Fibrin İplikçikleri Trombin ile etkinleşen Fibrin Stabilizan Faktör Çapraz Bağlı Fibrin İplikçikleri

Protrombin ve Trombin Protrombin Plazma Proteini (15 mg/dl) Karaciğerde üretilir K Vitamini üretimi için gereklidir Kararlı değildir, kolayca Trombine ayrışır

Fibrinojen ve Fibrin Fibrinojen Plazma Proteini (100 – 700 mg/dl) Karaciğerde üretilir Çok az miktar intersitisyal aralığa geçer (Normal koşullarda bu bölgede pıhtılaşma olmaz)

Fibrinojenden Fibrin Oluşumu Trombin zayıf bir PROTEOLİTİK enzimdir Fibrinojenden fibrin MONOMERLERİ oluşturur Fibrin monomerleri HIZLA polimerize olur Polimer ilk olarak zayıf bağlardan oluşur Fibrin Stabilizan Faktör ile kuvvetlenir

Fibrin Stabilizan Faktör Plazma konsantrasyonu düşüktür Pıhtı içerisindeki trombositler tarafından üretilir Trombin tarafından etkinleştirilir

Pıhtının Çekilmesi (Retraksiyonu) Trombositler işlevsel Trombositten salınan prokoagülanlar Trombosit kontraksiyonu Kontraksiyon ile yırtık damar çeperleri birbirine çekilir

Protrombin Aktivatörü Pıhtılaşma POZİTİF GERİ BESLEME döngüsüdür Müdahale olmadıkça DURMAZ Protrombin Protrombin Aktivatörü X Ca ++ +++ Trombin +++

Pıhtılaşmanın Başlaması Damar duvarında veya çevre dokuda tahribat Kanda tahribat Kanın tahrip olmuş endotel veya damar dışındaki (kollajen) yapılarla temas etmesi

Protrombin Aktivatörünün Oluşumu Ekstrinsik (Dışsal) Yol İntrinsik (İçsel) Yol Her iki yolda da çeşitli plazma proteinleri bulunur PIHTILAŞMA FAKTÖRLERİ

Pıhtılaşmada Ekstrinsik Yol Damar duvarı veya damar dışı dokunun tahribatı Doku Faktörü (Doku Tromboplastini) Faktör VII Faktör X Faktör V

Doku Tromboplastini Haraplanmış dokudan salgılanır Fosfolipidler ile lipoprotein kompleksinden oluşur Proteolitik Enzim

Pıhtılaşmada İntrinsik Yol Kanın tahribatı veya kanın kollajenle teması Faktör XII Faktör XI Faktör X Faktör IX Faktör VIII Faktör V

Damar İçi Antikoagülanlar Damar çeperinin pürüzsüz olması İntrinsik yolun inhibisyonu Damar endotelinin GLİKOKALİKS tabakası Pıhtılaşma faktörleri ile trombositleri iterek etkinleşmelerini önler Endotel zar üzerindeki TROMBOMODÜLİN

TROMBOMODÜLİN Trombin bağlar Trombin – Trombomodülin kompleksi PROTEİN C ’yi etkinleştirir Protein C : Antikoagülan Faktör V ve Faktör VIII inaktivasyonu

FİBRİN ve ANTİTROMBİN III Koagülasyon ile trombin UZAKLAŞTIRILIR Fibrin iplikçikleri : Oluşan trombinin ~ % 85 – 90’ı oluşan fibrin lifleri içerisine hapsedilir Antitrombin III veya Antitrombin – Heparin Kofaktörü : Trombin bağlanarak etkisizleştirilir

HEPARİN Kandaki konsantrasyonu düşük Negatif yüklü polisakkarit Tek başına ÇOK DÜŞÜK antikoagülan aktivitesi Bazofilik mast hücreleri ve bazofillerde üretilir Birleştiğinde Antitrombin III aktivitesini ARTTIRIR Heparinaz ile yıkılır

Heparin – Antitrombin III karması… Faktör XII Faktör XI Faktör X Faktör IX uzaklaştırır

Pıhtının Yıkılması (FİBRİNOLİZİS) PLAZMİNOJEN (PROFİBRİNOLİZİN) Plazma proteini Etkinleştiğinde PLAZMİN ( FİBRİNOLİZİN) olur Proteolitik enzim

Doku Plazminojen Aktivatörü Plazmin’in Hedef Proteinleri Fibrin lifleri, Fibrinojen, Faktör V, VIII ve XII Plazminojen Plazmin t – PA Doku Plazminojen Aktivatörü

PLASMİNOJEN AKTİVATÖRLERİ Plazma konsantrasyonu 100 pM Damar içi yarı ömür 5 dakika. Endotelial bölgede etkinliği olmakla beraber, kanda fizyolojik olarak aktif formda bulunmaktadır u-PA ve t-PA intravasküler fibrin depolarının parçalanmasını başlatabiliyorlar

Damar içinde fibrin moleküllerinin birikmeye başlaması plasminojen aktivatörünün SALINIMINI tetikleyen etkendir. Endotelial hücreler ile aktive trombositlerden aynı zamanda PLASMİNOJEN AKTİVATÖR İNHİBİTÖR denilen bir madde daha salgılanır.

PLASMİNOJEN AKTİVATÖR İNHİBİTÖRLER PAI – 1 VE PAI – 2 olmak üzere 2 tipi var. PAI - 1 Vasküler endotel hücreleri tarafında salgılanıyor Enflamatuar olay sırasında salgılanılan sitokinler endoteli aktive ederek salınımı artırıyor Trombositlerin  granüllerinde de bulunur PAI – 2 Hamileliğin 3 trimestrinde artar Plesanta makrofajlarında salgılandığı düşünülmektedir

PLASMİN İNHİBİTÖRLERİ 2 antiplasmin. Karaciğerde yapılır Plasminin etkisini ortadan kaldırır. Pıhtı bölgesinden uzaklaşan plasmini anında nötralize eder

FİBRİN YIKIM ÜRÜNLERİ Plasmin 4 yıkım ürününün oluşmasına neden olur (X, Y - büyük D, E - küçük) Büyük yıkım ürünleri fibrin polimerizasyonunu engeller Trombositler üstündeki GPIIb-IIIa reseptörüne bağlanır. Bu nedenle pıhtı oluşumunu zorlaştırır

3 8 4 3 1 5 7 8 6 2

PAI  Antiplazmin

Aşırı Kanama (Pıhtılaşmama) Vitamin K eksikliği Hemofili Trombositopeni

K Vitamini Yağda çözünür Bağırsakta bakterilerce sentezlenip emilir Safra salgılanmasındaki azalma ile emilim azalabilir

K Vitamini Eksikliği Protrombin üretilebilmesi için Faktör VII, IX, X K Vitaminine Protein C ihtiyaç var Protein S

Hemofili Olguların ~ % 85’i Faktör VIII eksikliği yada anormalliği Hemofili A veya Klasik Hemofili Faktör VIII : 2 bileşeni bulunur Büyük Bileşen von Willebrand hastalığı Küçük Bileşen Klasik Hemofili

Hemofili Olguların ~ % 15’i Faktör IX eksikliği Hemofili B

Trombositopeni Trombosit sayısının düşük olması Trombositopenik purpura İdiopatik trombositopeni

Tromboembolik Durumlar Trombus : Damar içerisinde oluşan pıhtı Emboli : Dolaşımdaki serbest pıhtı Sol Kalp Sistemik Sağ Kalp Pulmoner emboli

Tromboemboli Sebebi Damar duvarının kabalaşması (Ateroskleroz) Kan akımının yavaşlaması Rekombinant t – PA kullanımı Streptokinaz kullanımı (Benzer etki)

Pıhtılaşma Testleri Kanama Zamanı Pıhtılaşma Zamanı Protrombin Zamanı

Kanama Zamanı Normal süresi 1 – 4 dakikadır Pıhtılaşma faktörleri eksikliğinde uzar Süre özellikle trombosit eksikliğinde uzar

Pıhtılaşma Zamanı Normal süresi 7 – 15 dakikadır İntrinsik yol işlev görür

Protrombin Zamanı Normal süresi 12 saniye kadardır Kandaki total protrombin hakkında fikir verir Ekstrinsik yol işlev görür