ANTİKONVÜLSANLAR ve ANTİEPİLEPTİKLER Dr. Tolga R. AYDOS

Epilepsi nöbeti = TUTARIK …paroksismal (ani ve geçici krizler halinde gelen) olarak başlayan, kısa süren ve genellikle kendiliğinden geçen, bazen bilinç kaybına neden olan, pozitif belirtilerin (fokal ve/veya jeneralize kasılmalar ve halüsinasyonlar gibi) ya da negatif belirtilerin (çevreyle ilişkilerin kesilmesi gibi) eşlik ettiği nöbetler şeklinde seyreden nörolojik bir hastalıktır. Epilepsi nöbeti = TUTARIK Nöbetler arasındaki dönemde (interiktal dönem) epilepsi hastası görünüşe göre normaldir. Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler Dr. Tolga R. AYDOS

Epilepsi Türlerinin Uluslararası Sınıflandırılması: I- Kısmi tutarıklar (lokal başlayan tutarıklar) A. BASİT KISMİ TUTARIKLAR (Basit semptomatoloji gösteren ve bilinç bozulmasına neden olmayan kısmi tutarıklardır) 1. Motor belirtiler gösterenler 2. Somatoduyusal veya özel-duyusal belirtiler gösterenler 3. Otonom sinir sistemine ilişkin belirti gösterenler 4. Psişik semptomlar gösterenler B. KARMAŞIK (Kompleks) KISMİ TUTARIKLAR (Karmaşık semptomatoloji gösteren ve bilinç bozulmasına neden olan kısmi tutarıklardır) 1. Basit kısmi tutarıklar şeklinde başlayan ve sonra bilinç bozulmasına yol açanlar 2. Başlangıçtan itibaren bilinç bozukluğu olanlar a) Sadece bilinç bozukluğu gösterenler b) İlave olarak otomatizmalar gösterenler C. SEKONDER OLARAK JENERALİZE OLAN KISMİ TUTARIKLAR a) Basit kısmi tutarıklara sekonder olanlar a) Kompleks kısmi tutarıklara sekonder olanlar II- Jeneralize Tutarıklar (Bilateral olarak simetriktirler) 1. Absans (kesinti) tutarıkları (Petit-mal) 2. Atipik absans tutarıkları B. Myoklonik tutarıklar C. Klonik tutarıklar D. Tonik tutarıklar E. Tonik-klonik tutarıklar (Grand-mal) F. Atonik tutarıklar III- Sınıflandırılmamış epileptik tutarıklar Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler Dr. Tolga R. AYDOS

Başlıca Epilepsi Tiplerinin Tüm Epilepsi Olgularına Göre Prevalansı; 1- Kısmi (parsiyel) epilepsiler % 52 2- Jeneralize epilepsiler: -Tonik-klonik veya klonik tutarıklar % 27 -Absans tutarıklar % 8 -Myoklonik tutarıklar % 8 3- Diğer tipler ve tiplendirilemeyenler % 5 Goldensohn ve diğ., 1989. Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler Dr. Tolga R. AYDOS

 Eksitabilitesi artmış subkortikal bir odak vardır. Epilepside Temel Mekanizma Nedir? Fokal veya jeneralize tutarıkların sebebi beyin korteksinde veya subkortikal yapılarda belirli bir bölgede veya korteksin genelinde eksitabilitenin artmasıdır. Jeneralize tutarıklarda nörofizyolojik teoriler;  Eksitabilitesi artmış subkortikal bir odak vardır.  Tüm korteks düzeyinde eksitabilite artması vardır.  Tempocu odak beyin korteksindedir ve bu odak zaman zaman yer değiştirebilir. İdiyopatik epilepsi dışındaki epilepsilerde primer odağın oluşma sebepleri; Lokal dolaşım bozuklukları, lokal metabolizma bozuklukları, travma, doğum travması, doğum sırasındaki anoksi, iltihabi bozukluklar, beyin ödemi, beyin tümörü ve apse… Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler Dr. Tolga R. AYDOS

-Aşırı fiziksel ve mental aktivite İdiyopatik olarak bulunan veya belirli bir olaya bağlı olarak oluşan odağın deşarjlarının fokal veya jeneralize tutarıkları başlatmak üzere korteksin bir kısmına veya tümüne yayılabilmesi için gerekli olduğu düşünülen bazı faktörler; -Aşırı fiziksel ve mental aktivite -Yorgunluk -Emosyonel stres -Uyku-uyanıklık ritmi -Kan şeker (hipoglisemi) ve elektrolit düzeyi (hipokalsemi), pH değişiklikleri Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler Dr. Tolga R. AYDOS

EPİLEPSİDE EKSİTABİLİTE ARTMASININ TEMELİ: -Beyindeki nöronların eksitabilite düzeyi eksitatör ve inhibitör etkiler arasındaki dengeye bağlıdır. -Eksitabilite artması, eksitatör etkinliğin artmasına veya inhibitör etkinliğin azalmasına bağlıdır. -Nöron düzeyinde eksitabilitenin ayarlanmasında temel olay Na+, Ca++, K+ ve Cl- iyonlarına karşı permeablitenin değiştirilmesidir. -Nöron düzeyinde eksitasyon membranın Na+’a ve bazı nöronlarda (hipokampustaki piramidal hücreler) Ca++’a permeablitesinin artmasına; inhibisyon ise Cl- veya K+’a permeablitenin artmasına bağlı olarak ortaya çıkar. Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler Dr. Tolga R. AYDOS

GABAerjik……………. (inhibitör) Adenozinerjik……….. (inhibitör) -Nöromediyatör reseptörünün pre- veya postsinaptik membranda kenetlendiği iyon kanallarının açıklığını değiştirmek suretiyle eksitabiliteyi değiştirirler. Eksitabilitenin ayarlanmasında rol oynayan nöromodülatör sistemler: GABAerjik……………. (inhibitör) Adenozinerjik……….. (inhibitör) Glutamerjik………….. (eksitatör) Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler Dr. Tolga R. AYDOS

Antiepileptik ilaçlar antikonvülsan etkili ilaçların özel bir bölümünü oluşturur!.. Genel anestezikler ve çeşitli hipnosedatif ilaçlar gibi SSS’de genel depresyon yapan bütün ilaçlar; bilinci belirgin derecede bozan veya yitirten yüksek dozlarda antikonvülzan etki yaparlar. Antiepileptikler ise esas itibariyle epilepside görülen konvülsiyon tiplerine karşı etkili olan ve genellikle sedasyon yapmaksızın epilepsi nöbetlerini önleyen ilaçlardır. Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler Dr. Tolga R. AYDOS

1- Na+ ve Ca++ influksunun (girişinin) azaltılması Hiperpolarizasyon sonucu eksitabilitede azalmaya yol açar. ANTİEPİLEPTİK İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI: 1- Na+ ve Ca++ influksunun (girişinin) azaltılması 2- K+ influks’unun (girişinin) artırılması 3- GABAA/benzodiazepin reseptör kompleksinin aktive edilmesi ve Cl- kondüktansının artırılması 4- Adenozinerjik sistemin aktivasyonu 5- Eksitatör AA’lerle etkileşme 6- Dopaminerjik, noradrenerjik, serotonerjik, kolinerjik, ve enkefalinerjik sistemlerle etkileşme 7- Na+, K+-ATPaze stimülasyonu Glutamerjik sinapsların inhibisyonu Membrandaki pompa çalışarak hiperpolarizasyon ve buna bağlı eksitabilitede azalma ortaya çıkar. Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler Dr. Tolga R. AYDOS

Antiepileptik İlaçlar: 1- Fenitoin ve benzerleri 2- Fenobarbital ve türevleri 3- Karbamazepin 4- Antiepileptik benzodiazepinler 5- Süksinimidler 6- Na+ valproat 7- Oksazolidindionlar 8- Yeni antiepileptikler: -Gabapentin -Vigabatrin -Lamotrigin -Felbamat 9- Diğer antiepileptikler:-Topiramat -Tiagabin -Levetirasetam -Pirasetam -Asetazolamid Genellikle kısmi tutarıklara ve/veya jeneralize tutarıklardan jeneralize tonik-klonik tutarıklara (grand-mal) karşı etkilidirler. Genellikle jeneralize tutarıklara karşı etkilidirler. Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler Dr. Tolga R. AYDOS

Fenitoin ve Benzerleri: -Fenitoin (difenilhidantoin) belirgin derecede sedasyon yapmaksızın antiepileptik etki oluşturan oldukça selektif bir ilaçtır. -Etkili olduğu durumlar: 1-Tüm kısmi epilepsilerin proflaksisi 2-Jeneralize tonik-klonik epilepsiler 3-Status epileptikus tedavisinde i.v. infüzyon -Solüsyonun damar dışına kaçması dokuyu zedeler. Ayrıca uygulama öncesi dilüe edilmeli ve kristalizasyona bağlı partikülleri yakalamak için filtre içinden i.v. injeksiyon yapılmalıdır. -Etki mekanizması: SSS’deki ve periferik tüm nöronlarda membran stabilizasyonu (Na+ girişinin azaltılması yoluyla) Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler Dr. Tolga R. AYDOS

Fenitoin ve Benzerleri: -Farmakokinetik özellikleri: a. Mide-barsak kanalından absorpsiyon hızı görece yavaştır ve kişiler arasında farklılık gösterir. b. Alına dozun yarıdan fazlası karaciğer mikrozomal enzimleri tarafından inaktive edilir. c. Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır. d. Eliminasyon yarılanma ömrü 7-42 saat arasındadır. e. Günlük dozu genellikle tek seferde verilir. f. Mide tahrişine yol açabildiği için yemekten sonra alınması gerekir. -Absorpsiyon ve metabolizmasındaki değişkenlik ve kapsüllerindeki katkı maddelerinin türüne göre biyoyararlanımının değişmesi, bu ilaç ile tedavi sırasında hastanın plazmadaki ilaç konsantrasyonunun izlenmesini gerektirir. Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler Dr. Tolga R. AYDOS

Fenitoin ve Benzerleri: -Yan Tesirleri: a. Nörolojik belirtiler: (Nistagmus, ataksi, uykusuzluk, sinirlilik, tremor, deliryum, koma) b. Gingiva hipertrofisi. c. Alerjik belirtiler: (Tedavinin ilk 10 günü içinde ciltte morbiliform şekilde döküntüler ortaya çıkabilir) d. Hematolojik bozukluklar: (Folik asid eksikliği, hiperkrom makrositik anemi) e. D vitamini eksikliği. f. Mide tahrişine bağlı şikayetler. g. Uzun kullanımlarda hirsutismus. h. Teratojenik etki. ı. Mikrozomal enzim indüksiyonu sonucu bazı ilaçların metabolizmasının hızlanması. Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler Dr. Tolga R. AYDOS

Fenobarbital ve Türevleri: -Barbitüratların hepsi yeterli dozda verildiklerinde antikonvülsan etki yaparlar. Antiepileptik olarak sadece uzun etki süreli olan fenobarbital, mefobarbital ve primidon kullanılır. -Vücutta metabolize olarak fenobarbitale dönüşürler. -Etkili olduğu durumlar: 1-Tüm kısmi epilepsilerin tedavisi 2-Jeneralize tonik-klonik veya tonik ya da myoklonik epilepsiler 3-Gerçekte bir epilepsi türü olmayan bebek ve küçük çocukların febril (ateşe bağlı) tutarıkları (Bu endikasyonda en tercih edilen ilaçlardan biridir) 4-Status epileptikus tedavisi -Özellikle bebekler ve okul öncesi çağdaki çocuklardaki epilepsilerde tercih edilir. Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler Dr. Tolga R. AYDOS

Fenobarbital ve Türevleri: -Etki mekanizması: Nöron membranındaki GABAA reseptör kompleksi üzerindeki barbitürat bağlanma yerini aktive ederek Cl- kondüktansını artırarak antiepileptik etki yapar. -Ağız yolundan kullanılır. Mide-barsak kanalından tamamen ancak yavaş bir şekilde absorbe edilir. Status epileptikus tedavisinde i.v. yoldan kullanılır. -Plazma proteinlerine fazla bağlanmaz. -Eliminasyon yarılanma ömrü 80 saattir. -İlacın birden kesilmesi nöbetlerin sıklaşmasına neden olduğu için uzun süren tedaviden sonra ilaç birden kesilmemelidir. Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler Dr. Tolga R. AYDOS

Fenobarbital ve Türevleri: -Yan Tesirleri: a. Sedasyon, uyuşukluk, ataksi, nistagmus b. Ciltte morbiliform döküntülerle ortaya çıkan alerjik belirtiler. c. Hiperkrom makrositik anemi. d. Raşitizm, osteomalazi e. K avitaminozuna bağlı kanamalar. f. Güçlü mikrozomal enzim indüksiyonu sonucu bazı ilaçların metabolizmasının hızlanması. Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler Dr. Tolga R. AYDOS

Karbamazepin: -Etki mekanizması: 1. Na+ kanal blokajı. 2. Adenozinerjik nöromodülatör sistemin aktivasyonu. -Etkili olduğu durumlar: Absans tutarıkları ve myoklonik tutarıklar hariç bütün tutarık tiplerine karşı kullanılır. Trigeminus nöraljisinin tedavisinde fenitoinden daha fazla etkilidir. -Eliminasyon yarılanma ömrü 30-35 saattir. Üç-dört haftalık kullanımdan sonra mikrozomal enzimler üzerinde otoindüksiyon etkisine bağlı olarak bu süre 12 saate kadar iner. Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler Dr. Tolga R. AYDOS

Karbamazepin: -Yan Tesirleri: a. Bulantı-kusma, karın ağrısı, diyare b. Uyuşukluk, sersemlik, nistagmus, baş dönmesi. c. Antikolinerjik etkiler (ağız kuruluğu, midriyazis, idrar retansiyonu). d. Alerjik cilt bozuklukları. e. Kemikiliği depresyonu ve lenfadenopati. f. Uzun kullanımlarda uygunsuz vazopresin salgılanmasına bağlı su retansiyonu ve dilüsyonel hiponatremi. Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler Dr. Tolga R. AYDOS

Antiepileptik Benzodiazepinler: -Etki mekanizması: Benzodiazepinler, ortamda GABA varlığında GABAA reseptörü üzerinde kendilerine özgü BZ reseptörlerine bağlanarak bu reseptörlere kenetlenmiş klorür (Cl-) kanalının açılmasına yani hiperpolarizasyona neden olarak nöronlarda inhibisyon yaparlar. -Klonazepam: Absans olgularında nöbetleri önlediği gibi nöbetler arasında EEG’de de düzelme yapar. Jeneralize tonik-klonik epilepsi olgularında da etkilidir. Bütün tutarık türlerine karşı etkilidir. Sedasyon yapar. Tedaviye birden son verilmemelidir aksi taktirde status epileptikus oluşabilir. Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler Dr. Tolga R. AYDOS

Antiepileptik Benzodiazepinler: -Diazepam: Bebek ve küçük çocukların febril tutarıklarında en etkili ilaçlardan biridir. Status epileptikus tedavisinde kullanılabilir. Alkol ve barbitürat tipi bağımlılıkta yoksunluk sendromu sırasında oluşan, jeneralize tonik-klonik nöbetleri taklit eden konvülsiyonlara ve ajitasyona karşı da etkilidir. -Antiepileptik etkisine karşı tolerans gelişir. -Sedasyon yapıcı etkiye sahiptir. Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler Dr. Tolga R. AYDOS

Süksinimidler: -Absans tutarıklarının tedavisinde en tercih edilen ilaçlardır. -Etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. -Terapötik etkinlikleri oksazolidindionlara göre daha güçlü, toksisiteleri ise onlara göre daha düşüktür. -Bu grupta etkinliği en yüksek olan ve sıklıkla kullanılan ETOSÜKSİMİD’dir. Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler Dr. Tolga R. AYDOS

Sodyum Valproat: -BÜTÜN TUTARIK TÜRLERİNE ETKİLİDİR. -Yapıca GABA’ya benzer. GABA yıkımını ve uptake’ini de azaltarak etki oluşturduğu ileri sürülmektedir. -Mide-barsak kanalından hızlı absorbe edilir. -Sedasyon yapıcı etkiye sahiptir. Bu etkisine karşı tolerans gelişir. Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler Dr. Tolga R. AYDOS

Oksazolidindion’lar: -Absans tutarıkların tedavisinde süksinimidlerden sonra 2. sırada kullanılırlar. -Bu gruptan en sık TRİMETADİON kullanılır. -Güçlü teratojenik etkiye sahiptirler. Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler Dr. Tolga R. AYDOS

Yeni Antiepileptik İlaçlar: 1-Gabapentin 2-Pregabalin 3-Vigabatrin 4-Lamotrijin Kısmi epilepside diğer ilaçlara yardımcı olarak kullanılırlar. Tek başına kullanılmazlar. Yapıca GABA’ya benzerler. Ayrıca postherpetik nevralji, ağrılı diabetik nöropati, trigeminus nevraljisi, omurilik zedelenmesine bağlı ağrılar dahil SSS ve periferik kaynaklı nöropatik ağrı sendromlarının tedavisinde kullanılırlar. Fenitoin gibi nöronların voltaja-bağımlı hızlı sodyum kanallarını inhibe eder. Kısmi tutarıklara, primer veya sekonder jeneralize olan tonik-klonik tutarıklara ve myoklonik tutarıklara karşı tek başına veya diğer antiepileptiklere ilave olarak kullanılır. Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler Dr. Tolga R. AYDOS

Antiepileptik İlaçlarla İlgili Etkileşmeler (Enzim indüksiyonu yoluyla plazma konsantrasyonlarını düşürür) Fenitoin Karbamazepin Etosüksimid Valproik asid Kloramfenikol Fenitoin Simetidin ↑ Fenitoin Karbamazepin Fenobarbital Karbamazepin Otoindüksiyonla kendisini Eritromisin Karbamazepin INAH ↓ ↓ ↑ Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler Dr. Tolga R. AYDOS

Antiepileptik İlaçlara Ait Önemli Bilgiler; - Antiepileptik ilaçlarla tedavi epilepsiye karşı halen mevcut tek tedavi olanağıdır. NOT: Özel durumlarda son çare olarak cerrahi uygulamalar da vardır. -Bu ilaçlar tutarıkları önlemek için ağız yolundan uzun süre kullanılırlar. Genellikle verildikleri sürece nöbet oluşmasını önleyebilirler. -Epilepsi tedavisi denilince proflaktik tedavi anlaşılmalıdır. Nöbetler sırasında verilmezler; nöbetler kısa sürdüğü için kendiliğinden geçerler. -İlaç tedavisi STATUS EPİLEPTİKUS adı verilen uzun süren konvülsif nöbetlerde uygulanır. Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler Dr. Tolga R. AYDOS

Antiepileptik İlaçlara Ait Önemli Bilgiler; - Bir hastada birkaç epilepsi tipinin birlikte bulunma olasılığı fazla olduğu için bu hastalarda iki veya daha fazla antiepileptik ilacın aynı anda kullanılması gerekebilir. - Başlangıçta doz ayarlaması yapılırken antiepileptik ilaçların eliminasyon yarılanma ömürleri genellikle uzun olduğu için ve ilaç etkisinin de ancak yarılanma ömrünün yaklaşık 4 – 5 katı sürede ortaya çıkması nedeniyle bu durum göz önünde bulundurularak etkinin ortaya çıkmasının gecikebileceği düşünülerek doz değişikliğine karar verilmelidir. - Antiepileptik ilaçların dozunun ayarlanmasında plazma ilaç düzeyinin izlenmesi önerilir. Çünkü epilepside hekimin gözünün önünde bulunan ve alınan klinik sonuca bakarak dozun hemen ayarlanmasına olanak veren devamlı bir bozukluk yoktur. Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler Dr. Tolga R. AYDOS

Antiepileptik İlaçların Kesilmesi; - Peş peşe en az 2 yıl (tercihen 4 yıl) hiç tutarık meydana gelmediyse ve EEG’de epileptiform aktiviteler devam etmiyorsa tedavi kesilebilir. - Tutarık epizodlarının sıklığını ve şiddetini artırabileceği için ilaçlar doz azaltılarak basamaklı bir şekilde yavaş kesilmelidir (Yaklaşık 3 – 6 ay). Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler Dr. Tolga R. AYDOS

Status Epileptikus Tedavisi; 1- İlk amaç hastanın solunum ve dolaşım fonksiyonlarının düzenlenmesidir. 2- Kan alınması: Glukoz, elektrolitler, karaciğer ve böbrek fonksiyonları, hemogram ve antiepileptik ilaç düzeyleri değerlendirmesi için. 3- Status epileptikusun ilaç tedavisi için LORAZEPAM (etki süresi uzundur), o yoksa DİAZEPAM tercih edilir. -İnjeksiyon sırasında trombofilebite sebep olabileceği gibi solunum depresyonu riski de vardır. Uygulama sırasında çok dikkatli olunmalıdır. 4- Etki süresinin uzun olması ve sedasyon yapmaması nedeniyle SODYUM FENİTOİN de kullanılabilir. 5- Durdurulamayan nöbetlerde PROPOFOL, FENOBARBİTAL, KETAMİN ve GENEL İNHALASYON ANESTEZİKLERİ kullanılır. Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler Dr. Tolga R. AYDOS

Gebelikte Antiepileptik Kullanımı; - Kural olarak gebelik sırasında, bazı risklere karşın, antiepileptik tedavi sürdürülür; ancak son 2 – 3 yıl içinde nöbet geçirmeyenlerde gebelikten en az 6 ay önce ilaç kesilebilir. Teratojenik etki potansiyeli en yüksek olan antiepileptik ilaçlar: 1- Trimetadion (En Tehlikelisi) 2- Fenitoin 3- Valproik asid 4- Karbamazepin Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler Dr. Tolga R. AYDOS