NONSTEROİD ANTİENFLAMATUAR İLAÇ ALERJİLERİ Dr. Fadıl Öztürk Ondokuz Mayıs Üniversitesi

NONSTEROİD ANTİENFLAMATUAR İLAÇLAR Antipryne: Ludwig Knorr 1883  1930, agranulositozis Acetylsalicylic acid: Felix Hoffman 1897, Bayer, Aspirin Phenylbutazone: 1952 İndomethacin:1960’lar İbuprofen: 1960’lar

Kimyasal grup İlaç Salisilik asit deriveleri Para-aminofenol KİMYASAL YAPILARINA GÖRE NSAİİ SINIFLAMASI Kimyasal grup İlaç Salisilik asit deriveleri Aspirin, Sodyum salisilat, Salsalat, Sulfasalazin Para-aminofenol Asetaminofen Propionik asit deriveleri Ibuprofen, Naproksen, Fenoprofen Asetik asit deriveleri Diclofenac, İndometazin, Tolmetin Enolik asit deriveleri Pirazolonlar (Fenilbutazon, Dipiron) Oksikamlar (Piroksikam, Meloksikam) Fenamik asit deriveleri Mefenamik asit, Meklofenamik asit Selektif COX-2 inh. (koksibler) Selekoksib

NONSTEROİD ANTİENFLAMATUAR İLAÇLAR Dr. Hirscberg: 1902, Aspirinin neden olduğu ilk aşırı duyarlılık olgusu, (anjioödem/dispne) Dr. Gilbert: 1910, Astımlı bir hastada ilk aşırı duyarlılık reaksiyonu Widal ve ark.: 1922, Aspirin aşırı duyarlılığı/Nazal polip/Astma Samter ve Beers: 1968, “Aspirin triadı” Sir John Vane: COX inhibisyonu, 1971

Prevalans Genel popülasyon: %0,6 – 5.7 Astımlı erişkin: Öykü ile %3, %4.3, %8.8, %11 Oral ASA provokasyonu ile %20 NP: %8-26 Astım+NP: %30-40 Astımlı çocuk: öykü %2, OPT %5 Kronik idyopatik ürtiker: % 30 K/E: 2.3/1 (Avrupa), 1.3/1 (ABD) Sağlıklı kişilerde ASA ile aşırı duyarlık reaksiyon oranı çok düşük iken (seçilen grup, yöntem ve rxgöre oranlar fark ediyor), bu oran temel kronik bir hastalık olduğunda çok artar. Genetik nedenlerin de rolü var, ancak bunun için daha çok çalışmaya gerek var. The prevalence of delayed-type skin or systemic reactions to NSAIDs is not known and rare. Cutaneous manifestations to NSAIDs may affect 0.3% of general population Stevenson DD. Drug hypersensitivity.Imm Allergy Clin North Am 1998 5

NSAİİ: Aşırı duyarlılık reaksiyonları Patogenez Alerji :Çapraz reaksiyon +  Spesifik IgE veya T hücresi Ø? Prostaglandin hipotezi :COX-1, COX-2 inhibisyonu  COX-2 inhitörleri tolere edilebiliyor? Siklooksijenaz hipotezi :Tek bir NSAİİ’ye karşı reaksiyon?  Alerji :Akut ve gecikmiş reaksiyonlar

Phospholipase A2

NSAİİ: TERS İLAÇ REAKSİYONLARI Bir ilaç normal bireyler tarafından tolere edilen dozlarında objektif olarak yinelenebilir belirti ve bulgular oluşturuyorsa bu durum “İlaç aşırı duyarlığı” olarak tanımlanır (EAACI/WAO) TİP A TİP B Sık, öngörülebilir, normal kişiler Karın ağrısı (%10-20)(gastrit) Renal toksisite Kanama (deri, GİS, GÜS) Aşırı duyarlılık Öngörülemez Duyarlı kişiler Alerjik Non-alerjik İmmünolojik mekanizmalar IgE-aracılı Hücresel Non-immünolojik mekanizmalar COX-1 inhibisyonu

NSAİİ aşırı duyarlık reaksiyonları Non-immünolojik aşırı duyarlık reaksiyonları NSAİİ’ler ile Alevlenen Hava Yolu Hastalığı (NERD) NSAİİ’ler ile Alevlenen Deri Hastalıkları (NECD) NSAİİ’ler ile Tetiklenen Ürtiker/Anjioödem (NIUA)   Birden fazla kimyasal olarak farklı NSAİİ alımı ile ortaya çıkan rex: cross reaktif yada çapraz rx. grup olarak adlandırılır. Bir grup rx aşırı duyarlık rx ise sadece tek bir NSAİİ veya ayni kimyasal gruptan birden fazla NSAİİ ile ortaya çıkar, diğer kimyasal gruptan olan NSAİİ lar iyi tolere edilirler. Buna immunolojik aşırı duyar. rx ları denir. Kowalski ML, et al. Allergy 2013, 68: 1219-1232 Kowalski ML, et al. Allergy 2013, 68: 1219-1232 9

NSAİİ aşırı duyarlık reaksiyonları İmmünolojik aşırı duyarlık reaksiyonları Tek NSAİİ ile Tetiklenen Ürtiker/Anjioödem veya Anafilaksi (SNIUAA)  Tek NSAİİ ile Tetiklenen Geç Tip Reaksiyonlar (SNIDR) Kowalski ML, et al. Allergy 2013, 68: 1219-1232

NERD Widal sendromu Samter sendromu Aspirin duyarlı astım Aspirin intolerant astım Aspirin induced astım Aspirin ile Alevlenen Hava Yolu Hastalığı (AERD) NSAİİ’ler ile Alevlenen Hava Yolu Hastalığı (NERD) Buraya niye artık sadece astım demedik anlatalım Stevenson DD. Szczeklik A. J Allergy Clin Immunol 2006; 118:773-86 11

NSAİİ’ler ile alevlenen solunum sistemi hastalığı Altta yatan hastalık: Astım/rinosinüzit/nazal polip Klinik: NSAİİ alımından 30-120 dk. sonra Bronkospasm, dispne Rinore/nazal konjesyon/ Konjunktival irritasyon/göz yaşarması Laringeal spazm

NSAİİ’ler ile Alevlenen Solunum Sistemi Hastalığı Astım Rinit (30 yaş) ASA duyarlığı + polip 2 yıl 3 yıl ASA duyarlığı kazanılmış bir durumdur, genç erişkin yaşta kazanılır, kadınlarda sıktır Tipik öyküde önce nazal yakınmalar başlar, sonra bunu astım ve ASA duyarlığı gelişimi izler, ancak bazen önce astım gelişip daha sonra NP ve ASA duyarlığı eklenir. Irk farkı yok Bazen sadece nazal yakınma vardır ve ilk solunumsal yakınma ASA alımı ile ortaya çıkar. İlk atak bir ilaç alımı ile görülebilir. Hastalar aspirin veya diğer güçlü COX-1 inh. ilaçların alımı ile birkaç saat içinde, nefes darlığı, hırıltı ve öksürük tanımlarlar. Bazı olgularda buna; nazal yani burun akıntısı, tıkanma, hapşırık, gözlerde sulanma, kızarma veya urticaria and/or angioedema) or gastrik semptomlar katılabilir. Szczeklik A et al. Eur Respir J 2000; 16: 432-6 13

NERD: Tedavi 6 Diğer tedaviler 5 ASA desensitizasyonu Polip ve rinosinüzit için ilaç ve cerrahi tedavi 4 IKS, NKS, 5-LO inh., LTRA, sistemik KS 3 Rinposinüzit için bazen antibiyotikler, dekonjestanlar antihistaminikler (atopik olgularda) gerekebilir, polipektomi 2 COX-1 kaçınma / zayıf COX-1 ve/veya COX-2 inh. 1 Eğitim (hasta- doktor- yardımcı sağlık personeli) 14

Sonuç AERD (NERD) sık görülür Altta yatan hast.: Rinosinüzit + nazal polip ve astım COX-1 inhibisyonu sonucu ortaya çıkar Tanı: Altın standart provokasyon testleri COX-2 inhibitörler genelde güvenli alternatiflerdir Uygun olgularda desensitizasyon

NSAİİ’ler ile Alevlenen Deri Hastalıkları (NECD) Altta yatan risk faktörü (hastalık) :Kronik idyopatik ürtiker Belirti/bulgu :Ürtiker / anjioödem Çapraz reaksiyon :Var İlk karşılaşmada reaksiyon :Evet Aşırı duyarlılığın mekanizması :COX-1 inhibisyonu

NSAİİ’ler ile Tetiklenen Ürtiker/Anjioödem (NIUA) Farklı kimyasal yapıdaki en az 2 NSAİİ’ye karşı reaksiyon Altta yatan risk faktörü (hastalık) :Yok Belirti/bulgu :Ürtiker / anjioödem Çapraz reaksiyon :Var İlk karşılaşmada reaksiyon :Evet Aşırı duyarlılığın mekanizması :Bilinmiyor Olasılıkla COX-1 inhibisyonu

Tek NSAİİ ile Tetiklenen Ürtiker/Anjioödem veya Anafilaksi (SNIUAA) Aynı kimyasal yapıdaki NSAİİ’lerle reaksiyon oluşabilir Altta yatan risk faktörü (hastalık) :Yok Belirti/bulgu :Ürtiker/anjioödem, anafilaksi Çapraz reaksiyon :yok İlk karşılaşmada reaksiyon :yok Aşırı duyarlılığın mekanizması :İmmünolojik

Tek NSAİİ ile Tetiklenen Geç Tip Reaksiyonlar (SNIDR) Tek NSAİİ ile reaksiyon oluşur Altta yatan risk faktörü (hastalık) :Yok Reaksiyonun oluşma zamanı :24-48 saat……..haftalar Belirti/bulgu :Ekzantem, fiks ilaç erüp. Şiddetli büllöz deri lez. Organa-özgü semptomlar (renal, hepatik pulmoner) Çapraz reaksiyon :yok İlk karşılaşmada reaksiyon :yok Aşırı duyarlılığın mekanizması :İmmünolojik

NSAİİ aşırı duyarlılık reaksiyonları: Tanı  IN VIVO TESTLER Cilt testleri : Prick, IDT, yama testi Provokasyon testleri : Altın standard  IN VITRO TESTLER Periferik eozinofili Nazal-bronşiyal lavajda eozinofili Biyopsi örneklerinde eozinofilik infiltrasyon SFT Sinüs CT: Sinüzit %96.2 Polip: %70.8 BAT LAT sIgE 20

Aşırı duyarlılık reaksiyonu Tanı ve yönetim Aşırı duyarlılık reaksiyonu Başlangıç Akut (< 24 saat) Gecikmiş (> 24 saat) Semptomlar Respiratuar Deri lezyonları Deri ve/veya anafilaktik Çeşitli/sıklıkla Deriye ait Çapraz reaksiyon öyküsü + (diğer COX-inhibitörleri) - (tek ilaç) +/- Altta yatan kronik hastalık Astım/ KRS Kronik ürtiker Yok Genellikle yok +/- NERD NECD NIUA SNIUAA SNIDHR Tanı Mekanizmalar (var sayılan) Non-immünolojik İmmünolojik Önerilen alternatif ilaç COX-2 inh. veya zayıf COX-1 inh. Kimyasal yapısı farklı NSAİİ

Geç tip reaksiyonlar için tanısal yaklaşım IDT Oral provok. Oral provok. Reaksiyonun tipi Yama testi geç okuma sanık ilaç ile alt. NSAİİ ile FDE Evet Evet Evet/Hayır Evet MPE Evet Evet Evet Evet Alerjik fotosensitivite Evet Hayır Evet/Hayır Evet/Hayır Kontakt dermatit Evet Hayır Hayır Hayır AGEP Evet Evet Hayır Evet SJS/TEN Evet Evet Hayır Evet

Güçlü COX-1 inhibitörleri Zayıf COX-1 inhibitörleri Kısmi selektif COX-2 inhibitörleri Selektif COX-2 inhibitörleri Acetylsalicylic a. Acetaminophen Meloxicam Celecoxib Benoxaprofen Salsalate Nimesulide Etoricoxib Diclofenac Azapropazone Lumiracoxib Diflunisal Choline Mg tris. Parecoxib Etodolac Rofecoxib Fenoprofen Valdecoxib Flurbiprofen Ibuprofen Indomethacin Ketoprofen Ketorolac Meclofenamate

COX-2 inh. COX-2 inh. NERD Nimesulide Meloxicam Celecoxib Rofecoxib Cross reactivity %2-10 Celecoxib 0% Rofecoxib Etoricoxib Parecoxib Selective COX-2 inhibitors are generally well tolerated by these patients, but some of them (1–2%) with unstable asthma may also react to selective COX-2 inhibitors . As summary; available data indicate that; 1-available preferential COX-2 inh nimes and meloxicam are well tolerated by majority of the patients with AERD,but a small (percentage) number of such patients can react to these drugs (are cross reactive), can not tolerate preferential COX- 2 2-But available selective COX-2 inh. are perfect alternative analgesic anti-inflammatuar drugs in this group without showing any cross reactivity. 3-On the other hand, both preferential and selective COX-2 inh. except parecoxib are well tolerated by most patients with AECD, but certain percentage of these patients can not tolerate these drugs 4-Parecoxib seems to be only COX-2 inh. tolerated by both clinical presentations of ASA hypersen…the only COX-2 inh perfecly tolerated by both hypersensitive group. there are still so ,in both AERD/AECDbu COX-2 inhibitors by majority of the patients but a small (percentage) number of patients are cross reactive ,in both AERD/AECD. This is also true for selective COX2 inh. C, R and E in AECD. Similarly selective COX2 inh. C, R and E in AECD are well tolerated by .. hey are not absolutely safe (a 100% safe), for patients both with AERD and AECD like U/AO. 2-Selective COX-2 inh.celecoxib and rofecoxib, etoricoxib show the same safety profile to that of preferential COX- 2 inh. for patients with AECD Or. For patients with AERD and AECD, preferential COX-1 inh, nimes and melox are not 100% safe drugs and they can induce hypersensitivity reactions in a small percentage of patients. And patients with AECD, selective COX-2 celecoxib and Rof are not 100% safe and they can induce hypers …. Similarly patients with AECD can tolerate prefer COX-2 inh. N. and M. And celective COX-2 inh R and C, very well but not absolutely, very fwe patients can develop respir reactions to these drugs. In terms of selective COX-2 inh: Similarly : 1-for patients with AERD , R and C, P, E are perfecty tolerated drugs. They dont induce resp reactions.. 2-for patients with AECD, absolutly tolerated new selective COX-2 is parecoxib Kowalski ML, EAACI/ENDA,GALEN/HANNA al. Allergy 2011 DOI: 10.1111. 24

ASA desensitizasyonu Reaksiyon Altta yatan risk faktörü Çapraz reaks. İlk kar. reaks. Mekanizma Desen. NERD Ast/NP/RS var evet COX-1 İnh. NECD Kr.İ.Ürtiker hayır NIUA yok SNIUAA İmmünolojik SNIDHR