İNEK SÜTÜ ALLERJİSİ Doç. Dr. Zeynep Tamay İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Çocuk Allerji ve Göğüs Hastalıkları

Besin reaksiyonları Toksik Non-toksik yeterli miktar herkeste immunolojik ALLERJİ non-immunolojik İNTOLERANS duyarlı kişide EAACI,1995

İnek sütü proteinine reaksiyon İnek sütü allerjisi (CMPA/ İSA) İmmunolojik mekanizmalarla oluşan reaksiyonlar Erken aşırı duyarlılık reaksiyonu (IgE) Sitotoksik tip (Tip II) İmmunkompleks (Tip III) Gecikmiş tip (Tip IV) İnek sütü intoleransı (CMPI/İSİ) Laboratuar tetkikleri ile immunolojik olduğu gösterilemeyen reaksiyonlar Her karşılaşmada semptomlar tekrarlar CMPA /CMPI ayırımı kolaylıkla YAPILAMAZ

İnek sütü proteinleri Prt 30-35 gr/L Kazein (% 80) Whey (laktoserum) (%20) -laktoglobulin (İnsanda yok) -laktalbumin (meme bezlerinde salınır) BSA Laktoferrin İmmunglobulinler Az miktarda kazein içerir

İSA İnsidans %1.8 - 7.5 (n= 800-1750, 1973-1993) <2 yaş, ins: % 2-3 İSA semptomları %5-15  1/3 (+) Besin allerjisi olanlar arasında İSA prevalansı: 1 yaşında %39 3 yaşında %27 6 yaşında %8

İSA’de klinik bulgular Kutanöz reaksiyonlar: IgE’ye bağlı Atopik dermatit Ürtiker (akut/kronik) Anjiyoödem Non-IgE’ye bağlı Kontakt rash

İSA’de klinik bulgular Gastrointestinal reaksiyonlar: IgE’ye bağlı Oral allerji sendromu Bulantı/kusma Kolik Diare Non-IgE’ye bağlı Enterokolit Kolit Eozinofilik gastroenterit

İSA’de klinik bulgular Respiratuar reaksiyonlar: IgE’ye bağlı Rinokonjuktivit Astım Larengeal ödem Efüzyonlu otitis media Non-IgE’ye bağlı Pulmoner hemosiderozis (Tip IV)

İSA’de klinik bulgular Diğer reaksiyonlar: Sistemik anafilaksi Besin ile, egzersize bağlı astım/anafilaksi Bilinmeyen mekanizmalar Anemi Artrit HSP İrritabilite/uykusuzluk Migren

Klinik semptomlar İlk 3-4 ay Çok çeşitli Non-spesifik İki veya daha fazla semptom birlikte İki veya daha fazla organ tutulumu

Klinik semptomlar % 50-70 deriye ait bulgular AD,ürtiker, ekzantem, anjiyo-ödem, konjonktivit %50-60 GIS’e ait bulgular Kusma, ishal, kolik, GER %20-30 solunum sistemine ait bulgular Rinit, hışıltı, dispne, öksürük

Klinik semptomlar Birlikte görülebilen diğer bulgular ağlama nöbetleri beslenmeyi red büyüme gelişme geriliği irritabilite % 5-9 anafilaksi

İki veya daha fazla organa ait semptomlar + Atopi için pozitif aile öyküsü CMPA /CMPI ??!

İnek sütü allerjisi tanısında yardımcı laboratuar testleri Deri prik testi Spesifik IgE (RAST, UniCAP) Patch testi Epikutanöz test Bazofil-histamin salınım testi Lökosit migrasyon inhibisyonu Lenfosit transformasyon testi

Hangisi daha yararlı ?

Tek başına HİÇBİRİ ! Hiçbiri hastalığın olduğunu göstermez. Hiçbiri yeteri kadar duyarlı (sensitive) DEĞİL ! özgün (spesifik) DEĞİL ! pozitif prediktif değere SAHİP DEĞİL!

En az birisi pozitif olduğunda; SPT > 3 mm sensitivite %76 spIgE > 0.7 kU/L (ClassII) spesifisite %67 %73 patch test (+) ppv %81 ECP > 20 ng/L npv %60 SPT > 8 mm sensitivite %54 spIgE > 3,5 kU/L (ClassIII) spesifisite %94 %68 patch test (+) ppv %94 ECP > 24,7 ng/L npv %52 Cutt-off sensitivite spesifisite Birden fazla immunolojik mekanizma rol aldığından birden fazla testin paralel olarak kullanılması tanı şansını arttırır Saarinen KM, Clin Exp Allergy, 2001

Tanıda altın standart Eliminasyon dieti “Challenge” besin yükleme testi 0-1 yaş, açık kontrollü (open controlled) 1-2 yaştan büyük çocuk ve erişkinlerde çift-kör plasebo kontrollü besin yükleme testi (DBPCFC)

CMPA/CMPI kesin tanısı İnek sütü diyetten çıkarıldıktan sonra semptomların tamamen ortadan kalkması İnek sütüyle tekrar “challenge” yapıldığında aynı semptomların ortaya çıkması İnek sütü diyetten çıkarıldığında tekrar semptomların belirmesi Laktoz intoleransı veya koinsidental infeksiyonların dışlanması European Society for Paediatric Gastroenterology and Nutrition Working Group European Academy of Allergy and Clinical Immunology

Laktoz intoleransı Süt kh= laktaz İntestinal laktaz eksikliği Laktoz laktaz laktoz (kb)  su tutar kolon florası fermentasyon  H2, CO2, laktik asit  flatus, karın ağrısı, diare

Laktoz intoleransı Konjenital  OR, zaman içinde düzelebilir Sekonder  AGE sonrasında İBS’da Primer edinsel  OR hipolaktazi 13-19y / erken adolesan Dışkı özellikleri (asidite, redüktan madde) LTT Solunum hidrojen testi

Tedavi Eliminasyon diyeti

İçinde inek sütü bulunan gıda etiketleri içerikleri Yapay tereyağı aroması Tereyağı, süt, yoğurt Kazeinat (kalsiyum, amonyum, potasyum, sodyum k) Kazein Peynir Krema Hidrolizat (kazein, süt proteini, protein, whey) Keçi sütü Laktalbumin Laktoglobulin Laktüloz Whey

İçinde inek sütü bulunması muhtemel olan gıda etiketleri içerikleri Tatlandırıcılar Karamel Çukulata Esmer şeker Margarin

Gıdanın inek sütü içeriği < %25, etikette bildirme zorunluluğu yok 838 etiketinde süt içermeyen ürünün (milk-free samples) %2-3’ü süt içermekte (Standing Committe for Foodstuffs of the European Union)

Kazein içeren ancak etikette yazılı olmayan gıdalar: Tofu (Soya fasülyesinin ezilmesinden elde edilen uzak doğunun en popüler yiyeceği) Dana etinden yapılmış sosis Dondurulmuş pirinç tatlısı Suda tuna Lolipop Köfte “Dairy-free” ürünler

Tedavi Eliminasyon dieti İnek sütü yerine; Tamamıyla hidroliz edilmiş semi-elemental formulalar veya elemental formulalar Kısmi hidrolize edilmiş formulalar önerilmiyor Soya bazlı formulalar ! Keçi sütü, koyun sütü önerilmiyor

İnek sütü proteinleri ile diğer hayvan sütleri arasında çarpraz reaksiyon var mı? 6 inek sütü allerjisi olan çocuk 1 koyun sütüne allerjisi olan çocuk Serum (spIgE) - is prt (kazein/B-laktoglobulin) MoAb- Keçi sütü Koyun sütü Bufallo sütü İnek sütü Deve sütü İnek sütü=bufallo sütü, koyun sütü>keçi sütü (-kazein ) Yorum: Filogenetik farklılık Restani P. Clin Exp Allergy, 1999, 29:997-1004

İnek sütü proteinleri ile diğer hayvan sütleri arasında çarpraz reaksiyon var mı? At sütü Keçi sütü Katır sütü Koyun sütü Eşek sütü Bufallo sütü Deve sütü İnek sütü İnsan sütü Yorum: Filogenetik farklılık İnek, keçi, koyun Domuz At Restani P. Ann Allergy, Asthma & Immunol 2002, 89: 11-15

İSA olan çocukların %50’sinde prt-sp IgE (+) Keçi sütü AS’ne benzer B12, B9 eksik İSA olan çocukların %50’sinde prt-sp IgE (+) 26 ciddi İSA çocukta DBPCFC 24/26 (+) ! NANNY Eşek sütü- At sütü AS’ne benzer, prt , whey  , laktoz  25 ciddi İSA olan çocukta DBPCFC 1/25 (+) !

Soya-bazlı formulalar CMA’de soya-bazlı formulalar kullanılmamalı Committee on Hypoallergenic Formulas of the European Society for Paediatric Allergology and Clinical Immunology (ESPACI) & Committee on Nutrition of the European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) –1999 IgE-bağlı CMA olan çocukların çoğunda ( 6 aylıktan sonra) soya-bazlı formulalar kullanılabilir Non-IgE reaksiyonları “proktokolit ve enterokolit” te kullanılması önerilmez Nutrition Committee of the American Academy of Pediatrics-1998

Soya bazlı formulalar SOM İsomil İnfasoy Farley’s soya formula IgE-ye bağlı CMA olan çocuklarda soya allerjisi %14 Zeiger RS; Sampson SA, Bock SA. J Pediatr 1999; 134:614-22 Aluminyum  , preterm, böbrek yetmezliğinde dikkat ! Manganez  , SSS ‘e uzun vadede etkisi ? Fitoöstrojenler  , uzun vadede etkisi ?

Protein hidrolizatları Isıtma  prt. denatüre olur, konfigürasyonu bozulur Enzimatik hidroliz (pepsin, tripsin, pankreas ekstreleri) Ultrafiltrasyon Prt kaynağı: İnek sütü ( C / W ) Soya + domuz Pirinç

Kısmi olarak hidrolize edilmiş protein hidrolizatları Protein kaynağı: İnek sütü Milupa HA Humana HA Nan HA Nidina NA Allerjik özellikleri kısmen azaltılmış İnek sütü allerjisi olan çocuklara ÖNERİLMEZ !

Elemental, semi-elemental formulalar İleri derecede hidrolize edilmiş protein hidrolizatları Hypolac (We) Nutramigen (Ce) Good-start (We) Pregestimil (Ce) Profylac (We) Alimentum (Ce) Alfa-Re (We) Pepti-junior / Nutrilon Pepti (We) Amino-asid bazlı formulalar Pregomin AS Neocate Nutri-junior Vivonex Anafilaksi!

Tedavi Altıncı aydan sonra katı gıdalar eklenir Allerjenik gıdalara 12.aydan sonra başlanır yumurta, soya, yer fıstığı, balık, turuncgil suları, domates, çukulata Semptomatik tedavi Kromolyn (Gastrocrom) Ketotifen Desensitizasyon

Oral desensitizasyon 47 hasta grubu, 3-55 yaş (32’si <16 yaş) 16 kontrol grubu, 5-29 yaş Oral desensitizasyon protokolü Süt Bütün yumurta Albumin Balık Portakal Yer fıstığı, mısır, şeftali, elma, marul, fasulye (6) 6’sında birden fazla allerjen (+) Patriarca G. Aliment Pharmocol Ther 2003; 17:459-465

Oral desensitizasyon Desensitizasyon başarısı %83,3 %51,1 yan etki (ürtiker, anjiyoödem, karın ağrısı) %16,7 hastada yan etkiler kontrol altına alınamamış, tedavi  İnek sütü allerjisinde %79.2 başarılı (24/29), 3-12 ay Yumurta allerjisinde %84,6 başarılı (13/15), 3-8 ay Albumin allerjisi (2/3), 3-5 ay Balık allerjisi %88,9 başarılı (8/11), 4-10 ay Patriarca G. Aliment Pharmocol Ther 2003; 17:459-465

Prognoz 1.yaşta düzelme %45-55 2.yaşta düzelme %60-75 5.yaş ve 10.yaşta düzelme %92 CMPA, özellikle Tip I, persiste etme riski yüksek CMPI, genelde geçici

Prognoz İnek sütü allerjisinin kalıcı/geçici olmasını belirleyen genetik yatkınlık, Semptomlar zaman içinde değişebilir, Erken tip  geç tip reaksiyonlar wheezing konstipasyon Multipl besin intoleransı riski  Atopik hastalık (özellikle respiratuar) gelişme riski  Iacono, Clin Exp Allergy, 1998

EpiPen EpiPen Jr 0.3 mg epinefrin / 0.3 ml 1:1000  25 kg

Eliminasyon diyeti Semptom yok Semptomlar devam BA şüphesi Eliminasyon diyeti Semptom yok Semptomlar devam Normal diyet Semptom var Besine bağlı değil Semptom yok Eliminasyon diyetini tekrarla Problem yok Semptom yok Tek tek besinleri diyete ekle Tolere edilen besinler Şüpheli besinler listesi DBPCFC veya DPT (+) (-) DBPCFC Open FC

İSA’de gastrointestinal bulgular GER (%42 ) Iacano, J Allergy Clin Immunol 1996 Konstipasyon (% 68) Iacano, N Engl J Med 1998 AR, AD, BA sık Anal fissür, anal bölgede eritem/ödem Rektal mukoza inflamasyonu FPIES (Food protein-induced enterocolitis syndrome) Ciddi kusma, diare (hem, lökosit, redüktan madde) BGG DPT sp IgE (-) 2 yaşta tolerans Fekal TNF-

İSA’de gastrointestinal bulgular FIEP (Food - induced eosinophilic proctocolitis) İS / soya Anne sütü alanlarda %50 İlk 3 ayda kanlı dışkılama Çocuk iyi görünümlü Clostridium difficile dışlanmalı Rektal biopside eozinofilik infiltrasyon