Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Nonmendelian Kalıtım: Dinamik mutasyonlar. Üçlü nukleotid tekrarları Fragil X sendromu, Friedreich’s ataxia, Huntington’s hastalığı ve Myotonic distrofi.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "Nonmendelian Kalıtım: Dinamik mutasyonlar. Üçlü nukleotid tekrarları Fragil X sendromu, Friedreich’s ataxia, Huntington’s hastalığı ve Myotonic distrofi."— Sunum transkripti:

1 Nonmendelian Kalıtım: Dinamik mutasyonlar

2 Üçlü nukleotid tekrarları Fragil X sendromu, Friedreich’s ataxia, Huntington’s hastalığı ve Myotonic distrofi Objectifler

3 1991’de gözlendiler Üçlü nukleotidlerde stabil olmayan artışlar izlendi Tekrarlar normalde populasyonda polimorfik, fakat ailelerde stabil Tekrarlar etkilenen ailelerde stabil değil Artış çok farklı değerlerde olabilir Tarihçe

4 14 stabil olmayan Trinukleotid tekrarı ve bunlarla ilgili hastalıklar AUGTAA CGGGAACAGCTG Fragil X Sendromu Fragil XE MR Fredreich’s Ataxia Spinobulbar Muscular Atrophy Huntington’s Disease Dentatorubral-Pallidoluyslan Atrophy Spinocerebellar Ataxia Type 1 Spinocerebellar Ataxia Type 2 Spinocerebellar Ataxia Type 6 Spinocerebellar Ataxia Type 7 Spinocerebellar Ataxia Type 8 Spinocerebellar Ataxia Type 12 Machado-Joseph Disease (SCA3) Myotonik Distrofi

5 AUGTAA CGG GAA CAGCTG Fragile X Syndrome Fragile XE MR Fredreich’s Ataxia Spinobulbar Muscular Atrophy Huntington’s Disease Dentatorubral-Pallidoluyslan Atropphy Spinocerebellar Ataxia Type 1 Spinocerebellar Ataxia Type 2 Spinocerebellar Ataxia Type 6 Spinocerebellar Ataxia Type 7 Spinocerebellar Ataxia Type 8 Spinocerebellar Ataxia Type 12 Machado-Joseph Disease (SCA3) Myotonic Dystrophy

6 AUGTAA CGG GAA CAGCTG 5’ UTR Intronik Polyglutamine Kodlama yapan bölgede 3’ UTR Ortak özellikler: Nörolojik hastalık Genelde Otozomal Dominant –X-bağlı veya resesif olabilirler Azalmış penetrans gösterebilirler

7 5’ Leading Strand Template Lagging Strand Template Okazaki Fragments (A) (B) Polymerization proceeds from 5’ to 3’ for the newly synthesized DNA strands. On the lagging strand, synthesis proceeds 5’ to 3’ for each Okazaki fragment, but overall lagging strand synthesis proceeds 3’ to 5’ as the fragments extend, meet and are ligated together, indicated by 1,2, ’ 5’ 3’ Slipped Mispairing underlies triplet repeat expansion

8 5’ Leading Strand Template Lagging Strand Template Okazaki Fragments (A) (B) Polymerization proceeds from 5’ to 3’ for the newly synthesized DNA strands. On the lagging strand, synthesis proceeds 5’ to 3’ for each Okazaki fragment, but overall lagging strand synthesis proceeds 3’ to 5’ as the fragments extend, meet and are ligated together, indicated by 1,2, ’ 5’ 3’ Slipped Mispairing underlies triplet repeat expansion CGG CGG CGG

9 X-bağlı dominant penetrans azlığı gösterir Orta düzeyde mental retardasyon – 1/4000 erkeklerde; 1/8000 dişilerde X kromozomunda (Xq27.3) “fragil” bölge dekondanse Fragil X

10 Fragil X Mental Retardasyon gen 1 FMR1 38 kb AUG TAA amino acids (69 kD) (CGG) n

11 Uzun yüz – Büyük kulaklar Mental gerilik (I.Q ) Dikkat kusuru/hiperaktivite Klinik özellikler: Fragil X

12 Fragile X in males 2 yrs.5 yrs.22 yrs.

13 Fragile X in females

14 Allel tipleri: Normal allel – 7-40 CGG Premutasyon allel Hasta allel - >200 den binlerce tekrara kadar İşlev kaybı Fragil X’de CGG 5’ UTR de FMR1 geninde

15 Fragil X Premutation repeats > 200 repeats, methylated Common Full mutation repeatsIntermediate  40 repeats CpG Island (CGG) n 5’ 3’ Transcription Translation Male Female 1/25 1/16 1/1000 1/350 1/4000 1/8000

16 FMR1 Repeat Instability 32 P-CGG probe of PCR ,25 85,25 86, Premutation Full mutation Normal I II III mean >230

17 NLSKH1NESRGGKH Functional domains in the FMR protein NLS-nuclear localization sequence (Eberhardt, et al Hum.Mol.Gen) KH-homology to hnRNP K (Siomi, et al Cell) NES-nuclear export sequence (Eberhardt, et al Hum.Mol.Gen) RGG-arginine-glycine-rich region (Siomi, et al Cell) Cytoplasmic protein

18 Model for FMRP function in neurons FMRP AXON DENTRITE Glu mGluR Spine maturation; synaptic plasticity

19 otosomal recessive spinocerebellar ataxia Friedreich Ataxia images/jamie1.jpg 1/50,000

20 AAG tekrarları intron frataxin de Alel Tipleri: Normal allel - <34 tekrar Taşıyıcı allel – tekrar Hasta allel - >100 tekrar Friedreich Ataxia AUGTAA CGG GAA CAGCTG

21 Frataxin mitokondrial protein Demir metabolismasında iş görür.

22 Otosomal Dominant (~1/25,000,) Orta yaşta başlar ölümle sonuçlanır. Huntington Disease (HD)

23 Atrophy of the caudate and putamen

24 polyglutamin-kodlayan gende CAG ekson 1de Normalde – 9-35 CAG tekrar Hastalarda – 36+ tekrar üstü 120 ye kadar. HD CAG tekrarı ile oluşur.

25 Solid line – avg age at onset; shaded area shows rage of age of onset

26 Artış mayozda oluşur

27 Huntington Hastalığı ve Founder (Kurucu) etkisi

28 Myotonik Distrofi

29 CTG tekrarı 3’UTR DMPK geni (19q13) – bir protein kinase Normal allel – 5-30 CTG tekrar Orta – tekrar Klasik allel – tekrar Kongenital – 2,000+ tekrar Myotonic Dystrophy CTG tekrarı

30 Anticipation in Myotonic Dystrophy mild classicclassic congenitalcongenital 60, 6 5, 7 90, 5 96, , 12 4, , 4 Repeat size in DMPK gene

31 Üçlü nükleotid tekrarları hastalıklar oluşturabilir. Myotonic Dystrophy Huntington’s Disease Fragile X Syndrome Friedreich’s Ataxia Sonuç


"Nonmendelian Kalıtım: Dinamik mutasyonlar. Üçlü nukleotid tekrarları Fragil X sendromu, Friedreich’s ataxia, Huntington’s hastalığı ve Myotonic distrofi." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları