Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

İlaç Endüstrisinde Gerçekleştirilen Temizlik ve Su Sistemlerinin Validasyonunda TOC Cihazının Kullanımı ATOTEST 07 Haziran 2012 LEGACY OTTOMAN HOTEL 1.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "İlaç Endüstrisinde Gerçekleştirilen Temizlik ve Su Sistemlerinin Validasyonunda TOC Cihazının Kullanımı ATOTEST 07 Haziran 2012 LEGACY OTTOMAN HOTEL 1."— Sunum transkripti:

1 İlaç Endüstrisinde Gerçekleştirilen Temizlik ve Su Sistemlerinin Validasyonunda TOC Cihazının Kullanımı ATOTEST 07 Haziran 2012 LEGACY OTTOMAN HOTEL 1 Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıoğlu

2 Temizlik Validasyonunda TOC Kullanımı Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM2

3 Temizlik Validasyonu  İlaç sektöründe, bir ürünün üretiminden sonra, üretim ekipmanlarına uygulanan temizlik prosedürünün valide edilmesi GMP’nin gerekliliklerindendir.  Temizlik Validasyonu, ekipmanlara uygulanan temizlik prosedürünün etkinliğini ve tutarlığını kanıtlamak için gerçekleştirilen belgelenmiş bir prosestir.  Amacı, çapraz bulaşmayı önlemektir, önceki üründen geçen kirliliklerden korumaktır. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM3

4 Kirlilik Tipleri(temizlenenler)  Hazırlanan Temizlik prosedüründe tüm kirleticiler dikkate alınmalıdır. Eskiden sadece aktif maddenin temizliği ile ilgileniyorduk oysa ki başka kirleticilerin olduğunu da hatırlamalıyız: 1. Ürün kalıntıları, aktif madde ve yardımcı maddeler; 2. Temizlik ajan kalıntıları; 3. Hava kaynaklı toz ve partiküller; 4. Kaydırıcılar, dezenfektanlar; Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM4

5 Kirlilik Tipleri(temizlenenler) 5. Bozunma kalıntıları: a. Temizlik prosesi sırasında kullanılan kuvvetli asit ve alkali çözeltileri ile ürün kalıntıların etkileşmesi sonucunda oluşan bozunma ürünleri; b. Temizlik prosesin bir parçası olan deterjanların, asit ve alkali maddelerin bozunma ürünleri; 6. Bakteriler, küf ve pirojenler. Ekipman temizlenmeden önce uzun süre ıslak bir şekilde bekletilirse mikroorganizmaların üremesi için uygun bir ortam olacaktır. O halde ıslak bekletme süresi ne olmalı? Ya da temizlenmeden önce ekipmanın kirli kalma süresi ne olmalıdır? Kirli bekletildiğinde kalıntıları uzaklaştırmak zor olacaktır. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM5

6 Temizlik Prosedür Sayısının Belirlenmesi  Bir ürünün bir şarjından diğer şarja geçişte yapılan temizlik ile bir üründen başka bir ürüne geçişte yapılan temizlik farklıdır. Bundan dolayı Otoriteler farklı senaryolar için farklı prosedürler görmek ister. Senaryolar:  1. Aynı ürünün farklı şarjları arasında; (batch’ten batch’e)  2. Aynı ürünün farklı dozajları arasında;  3. Aynı farmasötik şekle sahip olan farklı ürünler arasında;  4. Farklı farmasötik şekiller ve farklı ürünler arasında;  5. Suda çözünen ürünler ve suda çözünmeyen ürünler arasında; Firmada kullanılan temizlik prosedürleri farklı olan bu senaryoları tarif etmelidir. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM6

7 Temizlik Türleri  Batch’ten Batch’e temizlik: Çözücü kullanılmaması gereken bu durumda:  Katı kalıntıdan örnek alınır ve örneğe safsızlık tayini uygulanır, böylece bu işlem sırasında üründe bozunma ürünlerinin oluşmadığı ispatlanmış olur.  Rutin kontrollere “Görsel kontrol” mutlaka ilave edilmelidir. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM7

8 Temizlik Türleri  Periyodik derinlemesine temizlik için kriter: Çözücü kullanıldığı zaman son durulama dan sonra alınan çalkalama suyu örneği (çalkalama suyu hacmi her zaman sabit olmalıdır) HPLC ile analiz edilmeli ve örneğin saflığı saptanmalıdır.  Ekipman yüzeyinden bir sonraki batch’e bozunma ürünü taşınmadığı ispatlanmalıdır. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM8

9 Temizlik Türleri  Periyodik derinlemesine temizlik: Periyodik derinlemesine temizliğin kaç batch’ten sonra uygulanacağını saptamak için ve bu batch sayısını sabitlemek için ekipmandan toplanan örnek sonuçları incelenerek karar verilmelidir.  Bunun için ekipmandan her 5 batch’te, 10 batch’te, 15 batch’te, 20 batch’te, 25 batch’te örnek toplanır.  Örnekler bozunma ürünleri açısından HPLC ile incelenir. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM9

10 Temizlik Türleri  Örnekler Renk ve tanıma açısından da incelenmelidir.  Kampanyalarda da batch sayısı sabitlenmelidir ve seçilen batch sayısı analitik veriler ile desteklenmelidir.  Kampanya için batch sayısı sabitlendiğinde, ekipman temizlik prosedürü uygulanarak temizlik validasyonu gerçekleştirilmelidir. Bunun için validasyon çalışması üç defa tekrarlanmalıdır. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM10

11 Temizlik Metotları 1. Otomatik temizleme metodu: CIP (clean in place): ekipmanın içinde gerçekleştirilen temizliktir. Temizlik çözeltisi ekipmanın içinde sirküle edilir. Zaman, sıcaklık ve uygun güç seçimi ile istenen temizlik sağlanmış olur. 2. Yarı otomatik temizleme metodu : COP (clean out of place): bazı ekipman parçaları ancak ekipmandan ayrıldıktan sonra temizlenebilmektedir. Bu gibi durumlarda kirli parçalar uygun taşıma kapları ile temizlik alanına aktarılır, yıkama makinalarında temizleme çözeltisi ile temizlenir. 3. Elle temizleme metodu : El ve fırçalar ile yapılan fiziksel bir temizliktir. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM11

12 Deterjan Seçimi  Bir çok deterjan tedarikçisi deterjan kompozisyonu ile ilgili bilgi vermek istemez, bu durum kalıntı tayini geliştirilmesine engel teşkil eder.  Firma, temizlik proses validasyonu ile kullandığı temizlik prosesin sadece ürün kalıntılarını değil, temizlik sırasında kullandığı deterjan kalıntılarını da etkin bir şekilde uzaklaştırdığını ispatlamalıdır.  Alınan örneklerde ultra hassas analitik test metotları ile yapılan analizlerde aktif maddeye rastlanmazken deterjan kalıntılarına rastlanmıştır.  Deterjanlar üretim prosesin bir parçası değildir, onlar üretim sisteminin temizliğini kolaylaştırmak için kullanılırlar. Bunun için kolayca uzaklaştırılmaları gerekir. Aksi taktirde farklı bir deterjan seçilmelidir. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM12

13 Deterjan Seçimi Deterjan seçimi kriterleri: 1. Temizlenecek kalıntı tipine; 2. Temizlik şekline (CIP, COP, elle temizlik); elle temizlik ekipmanın bulunduğu bölgede yapılıyorsa seçilen temizleme malzemesi bu alan için uygun olmalı;, 3. Malzemeler ile geçimlilik özelliklerine; 4. Ekolojik ve toksikolojik profiline; 5. Uygun analitik metot ile saptanabilmesine bağlıdır. Temizlik malzemesi tedarikçisi söz konusu malzemeyi ppm cinsinden tayinini sağlayan metot ile ilgili bilgi vermelidir. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM13

14 Planlama & Dokümantasyon  Temizlik validasyonunu gerçekleştirmek için uygun bir programınız olmalıdır. Program şu basamakları içermelidir: 1. Temizlik Validasyon Master Plan (VMP) hazırlanmalıdır; 1.1 Araştırma basamağı: Kalıntı Limitlerinin hesaplanması ( Kirletici belirleme ) a) aktif madde b) deterjan Örnekleme metotların seçimi ( Swab ve/veya çalkalama suyu) Analitik metot seçimi (analitik metot için “Recovery” çalışması gerçekleştirilmelidir) Analiz için kullanılacak Analitik Metodun laboratuvara adaptasyonu, Metot validasyonu 1.2. Planlama basamağı: üretim ve KKL ekipmanın belirlenmesi Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM14

15 Planlama & Dokümantasyon 2. TV’da kullanılacak ekipmanların (üretim ve KKL ekipmanlarının) kalifiye edilmesi; 3. TV’de kullanılacak ekipmanlar için Temizlik Prosedürlerinin (SOP) hazırlanması; 4. Valide edilecek temizlik prosedürleri için Validasyon Protokollerinin hazırlanması; 4.1 Ekipman tanımlaması 4.2 Örnekleme noktaların belirlenmesi 4.3 Yüzey alan hesaplamaları 4.4 Şematik belgeleme 5. Uygulama basamağı: ekipman temizliği, örnekleme, örneklerin test edilmesi ve raporlanması (Validasyon Raporunun hazırlanması). 6. Sürekli izleme ve revalidasyon koşullarının belirlenmesi. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM15

16 TV için Örnekleme Metotları  1. Çalkalama örneği: büyük yüzey alanların örneklenmesinde; rutin olarak demonte edilmeyen parçaların örneklenmesinde (elek gibi swab ile örneklenmesi mümkün olmayan parçalarda) kullanılır;  Çalkalama basamağında kullanılan çözücü kalıntıyı tamamen absorbe edecek özellikte olmalıdır.  Kalıntılar suda tamamen çözünüyorsa çalkalamada su kullanılmalıdır.  Kalıntı suda çözünmüyorsa, organik çözücülerde çözünüyorsa o zaman tabii ki organik çözücü kullanılır. Seçilen organik çözücü (genellikle alkol kullanılır) toksik ve korozif olmamalıdır. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM16

17 TV için Örnekleme Metotları  2. Swab ile yüzey örneklemesi: Otoriteler Swab örneklemesini tercih etmekte. Temizlenen yüzeyden kalıntıyı alabilecek, sonra da geri verecek uygun swab materyali ve uygun çözücü seçilmelidir. Swab materyali partikül bırakmamalıdır, istenmeyen ilave kirlilikler üretmemelidir.  Suda çözünmeyen kalıntılar için Swab örneklemesi uygun bir seçimdir. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM17

18 TV için Örnekleme Metotları  3. Diğer örnekleme metotları:  3.1.Plasebo üretimi kullanmak: Otoriteler bu örnekleme metoduna sıcak bakmıyor (çıkış vanasındaki kirliliğin homojen dağılmaması, plasebo partikül büyüklüğü ile kalıntı partikül büyüklüğü farklı olduğu taktirde homojen dağılımın sağlanamaması).  3.2.Buhar örneklemesi: bazı firmalar ekipmanların temizliği için buhar banyoları kullanır, banyodan çıkan suda kalıntı tayin edilir. Bu yöntem, kalıntıların suda ya da sıcak suda çözündüğünde uygulanır. Dezavantajı: kullanılan buharın kalitesinin analiz üzerindeki etkisi ve buhar elde etme süresi. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM18

19 TV için Örnekleme Metotları  TV örnekleme metotları olarak genellikle:  1. Swab;  2. “Çalkalama suyu” kullanılmaktadır; Aynı ekipman için gerçekleştirilen kalıntı tayinini “çalkalama suyu” ve “swab” ile yaparsak sonuçlar aynı olur mu? Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM19

20 TV için Örnekleme Metot Seçimi  “Çalkalama suyu” sonucu ekipmanın tüm iç yüzeyinde bulunan kalıntıyı temsil eder, “swab” sonucu ise ekipmanın iç yüzeyinin sınırlı bir bölümünü, çoğu zaman “worst case” olarak seçilen en kirli bölümünü temsil eder.  Bu açıklamalar ışığında yukarıda sorduğumuz sorunun cevabı: “Hayır” olurdu.  Temizlik validasyonunda kullanılacak örneklemenin (çalkalama suyu ya da swab) seçimi kalıntının çözünürlüğüne bağlı değildir. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM20

21 Çalkalama Suyu Örneklemesi Çalkalama suyu ile örneklemenin Avantajları  Örnekleme kolaylığı  Büyük yüzey alanlarından ve poröz alanlardan örnek alma imkanı sağlaması. Çalkalama suyu ile örneklemenin Dezavantajları  Artıkların dağılımı homojen olmayabilir.  Kalıntı lokasyonlarının saptanamayışı.  Sonuçlar açısından Çalkalama hacmi kritik bir değerdir.  Kalıntı çözünür olmayabilir ya da ekipmanı tıkamış olabilir.  “Kirli yer” temizlendikten sonra çalkalama suyu uçurularak kalıntı kalıp kalmadığı kontrolü yapılabilir. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM21

22 Swab ile Örnek Toplama  Seçilen Metodun Validasyonu için gerçekleştirilecek % Geri Kazanım çalışmalarında orijinal ekipmanı kalıntı ile kirletmek mümkün olmadığından (ekipman lokasyonu, pozisyonu ya da boyutu) bu çalışmalarda “kupon” lar kullanılmaktadır. Kupon’lar ekipmanın orijinal malzemesinden yapılan 5x 5cm ya da 10x10 cm plakalardır ve onların kullanımı, kalıntının ekipman yüzeyine homojen dağılmış olduğu varsayımına dayanmaktadır. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM22

23 Swab ile Örnek Toplama  Temizlik validasyon çalışmalarında Swab ile örnekleme kritik bir basamaktır. Swab devinimi (hareketi), yüzey ile swab arasında fiziksel bir etkileşimdir. Genellikle swab devinimi birkaç el basamağından oluşur ve uygulamayı gerçekleştiren operatörden operatöre değişkenlik gösterebilir. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM23

24 Swab ile Örnek Toplama  Geri kazanımı tekrarlanabilir kılmak için sabit bir swab devinimi seçilmelidir ve operatör bu konuda eğitilmelidir. Swab ile örnekleme yapan operatör birkaç basamağı takip etmelidir:  1. Swab önce örnek çözücüsü ile ıslatılmalıdır, çözücü hacmi sabitlenmelidir ve analiz metodu olarak TOC kullanıldığında örnekleme öncesi çözücünün TOC değeri mutlaka ölçülmelidir. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM24

25 Swab ile Örnek Toplama  2. Swabın bir yüzü ile metal plakanın yüzeyi (kupon) yatay olarak, diğer yüzü ile de dikey olarak taranmalıdır.  3. Swab kolu kırılarak swab ucu santrifüj tüpüne aktarılmalıdır.  4. Seçilen hacimdeki (genellikle 10 ml) örnek çözücüsü kullanılarak (geri kazanma çözücüsü ya da ekstraksiyon çözücüsü) swab’taki kalıntı ultrasonik banyo yardımıyla ekstre edilmelidir.  5. Ekstre edilen örnek süzülmeli ve HPLC ya da TOC ile analiz edilmelidir. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM25

26 Swab ile Örnek Toplama  Kuponların örneklenmesi, gerçek temizlik prosesin uygulanmasından sonra gerçekleştirilecek örneklemeyi taklit etmelidir.  Dikkate alınması gereken bazı noktalar: kullanılacak swab sayısı, her swabın ıslatılması için kullanılan çözücü miktarı, yüzey üzerindeki swab hareketinin tanımlanması, yüzeyin taranmasındaki swab hareket sayısı (2 defa yatay, iki defa dikey), swab ile tarama süresi, ultrasonik banyoda bekletme süresi. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM26

27 Swab ile Örnek Toplama  Her uygulamada 1.nci swab ıslak, 2.nci swab kuru kullanılır (kalan damlaların alınması için).  Ekstraksiyon metodunda bir çok faktör araştırılmalıdır: santrifüj hızı ve süresi, ultrasonik banyoda bekletilme süresi, nihai örnek konsantrasyonu (i. e., 7, 10, 13 mg/swab) gibi. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM27

28 Swab ile Örnek Toplama  Filtre ve çözücü seçimi:  Temizlik validasyonunda filtre ve çözücü seçimi de kritik bir basamaktır. Filtrasyon verimliliğini saptamak için : süzülen ve süzülmeyen örnekler analiz edilir, iki örnek için elde edilen değerler karşılaştırılarak filtrasyon verimliliği hesaplanır. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM28

29 Örnekleme Metot Optimizasyonu Örnekleme metodu olarak swab seçildiğinde gerçekleştirilecek % Geri kazanım çalışması ile: 1.Swab tipi; 2.Ekstraksiyon çözücüsü; 3.Çalkalama süresi; 4.Analiz edilmeden önce numunenin bekleme süresi 5.Numunenin stabil kaldığı süre optimize edilmiş olur. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM29

30  EU GMP ANNEX 15 (September 2001) & PIC/S, PI (September 2007) Temizlik Validasyonu  Kalıntı veya bulaşmayı saptayabilecek hassasiyette valide analitik metot kullanılmalıdır (detection limit).  Metodun geri kazanma düzeyi saptanmalıdır.  Kalıntı limiti pratik, erişilebilir, doğrulanabilir olmalı ve en zararlı kalıntıya dayanmalıdır.  Limitler ürünün ve onun en zararlı elemanının en az bilinen farmakolojik, toksikolojik veya fizyolojik aktivitesi ile saptanmalıdır. TV için Analitik Metot Seçimi Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM30

31 Temizlik Validasyonunda Kullanılacak Analitik Metot için Gereklilikler  Otoriteler Temizlik Validasyonunda kullanılacak analitik metot için aşağıdaki dört kriterin önemini vurgulamaktadır.  1. Hassasiyet: kalıntı limitlerini tayin edecek kadar hassas bir metot olmalıdır.  2. Pratiklik: metot pratik ve hızlı olmalıdır.  3. ICH, FDA kılavuzlarına uygun şekilde valide edilebilir olmalıdır.  4. Kalıntı için başarılı bir % Geri kazanım tayini sağlamalıdır. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM31

32 Temizlik Validasyonunda Kullanılacak Analitik Metot için Gereklilikler  Temizlik validasyonunda kullanılacak test metodu analiz örneğinde mevcut diğer maddelerin varlığında hedef maddeyi tespit yeteneğine de sahip olmalıdır. Spesifik olmalıdır. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM32

33 Spesifiklik  Spesifiklik, analitik metodun sadece amaçlanan maddeyi veya maddeleri tayin edebilme yeteneğidir. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM33

34 Spesifiklik  Spesifik metot: potansiyel kirleticilerin varlığında hedef maddeyi tayin eden metot’tur. Örn. HPLC; TLC  Spesifik olmayan metot: Aynı tepkiyi veren maddeleri dedekte eden metot’tur. Örn. TOC; İletkenlik Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM34

35 Total Organik Karbon (TOC)  TOC, organik maddelerin oksidasyonu sonucunda oluşan CO 2 tayinidir. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM35

36 TOC  TOC metodu non-spesifik olarak sınıflandırılmaktadır ve organik karbon içeren tüm aktif maddelerin, eksipiyanların ve temizlik ajan kalıntıların saptanması için uygundur. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM36

37 TOC  TOC, örnekte bulunan tüm organik karbonu tayin eder.  Spesifik metotlar sadece hedef maddeyi tayin eden metotlardır.  Ekipmana uygulanan temizlik prosedürü sonrasında alınan örnekte hedef madde bulunmadığı taktirde yorumumuz ne olur? Ekipman temizdir. Peki bu yorum gerçeği yansıtıyor mu sizce? Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM37

38 Cevap  Hayır.  Neden?  Spesifik metotlar, örnekte bulunan hedef maddesi dışındaki maddeleri tayin etmek için elverişsizdir.  Eğer örneğin TOC değeri, organik karbon kabul kriterinden daha düşük ise ekipmanın organik yapıdaki kirliliklerden arındırıldığına emin olabiliriz. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM38

39 Kalıntı suda çözünmüyorsa HPLC kullanabilir miyiz?  Hayır.  Çözünürlük ifadesi tanımlanması (Merck Index) KlasifikasyonÇözünürlük (g/ml) Çözünürlük (ppm) TOC ile dedeksiyon “Soluble”> 1g/100 ml ppmEvet “Slightly Soluble”0.1 g/100 ml 1g/100 ml ppm ppm Evet “Insoluble”< 0.1 g/100 ml1.000 ppmEvet Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM39

40 TOC  Literatürde kalıntı için suda çözünmez, “insoluble” bilgisi yer alıyorsa, bu kalıntının ppm’i suda çözünüyor demektir.  Bu miktarı TOC ile tayin etmek mümkündür.  Temizlik validasyonunda 10 ppm’lik değerler saptanabilmelidir. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM40

41 TOC  “Insoluble” olarak kabul edilen kalıntıları tayin etme imkanı verir.  Yüksek hassasiyet sağlar.  HPLC’ye nazaran daha ucuz.  HPLC’ye nazaran daha kısa sürede sonuç verir, zaman tasarrufu sağlar. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM41

42 Öneri  Bir çok firma temizlik validasyonunda HPLC kullanmakta. Peki, sizce bu yeterli midir?  Temizlik validasyon çalışmalarında HPLC’nin yanında TOC kullanımı da önerilmektedir.  TOC potansiyel olan tüm organik kirlilikleri tayin edebilmekte, “Worst-case” metodu olarak kabul edilmekte. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM42

43 Öneri  Yüksek TOC değerine sahip olan örnek saptandığında ise kirleticinin hedef madde olup olmadığını belirlemek amacıyla HPLC analizi yapılabilir. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM43

44 TOC için Özet  Non-Spesifik (spesifik olmayan) bir metottur, bundan dolayı organik karbon içeren tüm molekülleri dedekte edebilir.  Bu özellik TOC metodunu “Worst- case” metodu kılmakta.  TOC temizlik validasyon çalışmalarında kullanıldığı gibi temizlik doğrulama “verification” çalışmalarında da kullanılabilir. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM44

45 HPLC ve TOC Sonuçlarının Karşılaştırılması  1 ppm’lik değer her iki metot için aynı sonucu mu işaret eder?  HPLC sonucu 1 ppm ise bizler bu sonucun nereden geldiğini biliyoruz değil mi? Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM45

46 TOC sonuçlarının yorumlanması  TOC ile elde edilen ppm ya da ppb değerleri çözeltideki karbon konsantrasyonunu ya da çözeltideki madde konsantrasyonunu ifade eder.  Değerlendirmede hangisini kullandığınızdan emin olmalısınız. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM46

47 Kalıntıdaki % C Miktarı  Kalıntıdaki % C miktarı = (C atom ağırlığı) x (Mol. C sayısı) x 100 (Maddenin MW) TOC limiti (ppm C)(mg/cm2)(mg/L) = Kalıntı ağırlığı (mg) ( % C)( 1 ) Hacim (L) 1000 Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM47

48 Örnek Katı Preparat% (w/w) 1Laktoz74 2Aktif Madde12 3Magnezyum Stearat8 4Nişasta6 % C (w/w)% 39 1 ppm sonuç1/0.39 = 2.56 ppm ürün Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM48

49 TV için TOC Metot Validasyonu  TV için TOC metodu kullanılacaksa, seçilmesi gereken validasyon parametreleri :  % Geri kazanma (Recovery); Kesinlik; LQ; LD; Doğrusallık ; Doğrusal Aralık; Sağlamlık (Robustness); Spesifiklik; Hassaslık (Sensitivity) olmalıdır. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM49

50 TOC ile Spesifiklik (Seçicilik)  TOC metodunun analiz edilen maddede bulunan organik C için spesifik olduğunu göstermeliyiz.  Bunun için kuponun üzerine bilinen miktarda organik madde, dolayısıyla bilinen miktarda Organik C yayılır, kupon swab ile örneklenir, örnekler analiz edilir. Sonuçlar incelenir, % Geri kazanım hesaplanır. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM50

51 % Geri Kazanma  Geri kazanma (Recovery), belirlenen örnekleme yöntemi ile yüzeyden geri alınan yüzde kalıntı miktarıdır.  Geri kazanma ve bu çalışmanın RSD si temizlik prosesin etkinliğini ve güvenirliğini değerlendirmek için kullanılan parametrelerdir.  Sonuçlar örnekleme yönteminin (swab ve çalkalama suyu) uygunluğunu onaylaması gerekir. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM51

52 Swab örnekleme metodu için “Spiking” Tekniği ile Geri Kazanım Çalışması  Bilinen konsantrasyona sahip olan standart çözelti hazırlanır. Konsantrasyonu yüksek olan çözeltiler daha stabil olurlar.  Ekipman yüzeyi ile aynı malzemeden hazırlanan 5x5 cm ya da 10x10 cm kupon yüzeyine standart çözeltinin bilinen miktarı yayılır. Uygulamada, standart çözelti pipet yardımıyla kuponun tüm yüzeyine yayılır. Yayma işlemi uygulaması daha tutarlı “recovery” sonuçları sağladığı saptanmıştır.  Çapraz bulaşmayı önlemek amacıyla iyi laboratuvar teknikleri kullanılır.  Kupon tamamen kurutulur. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM52

53 “Spiking” Tekniği  Kuruma işlemi tamamlandıktan sonra kupon önce ıslak swab ile sonra kuru swab ile taranır. Swablar deney tüpüne aktarılarak örnek çözeltisi hazırlanır. “Spike” Blank çözeltisi hazırlanır (“Spike” Blank’i: swab blank’i, su blank’i ve kupon blank’inden oluşur). Spike blanki ve örnek çözeltisi seçilen analitik metot ile analiz edilir. Sonuç bize swab ile standardın ne kadarını geri kazandığımızı gösterir. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM53

54 Swab ile örnekleme Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM54

55 “Spiking” Tekniği  Eğer seçilen analiz metodu TOC ise Spike çözeltisinde kullanılan suyun TOC değeri de çok önemlidir (Örn. Yaklaşık ppm gibi). Bu TOC değeri sonucu çok az etkiler, bu yüzden ihmal edilebilir ama mutlaka bilinmeli ve kaydedilmelidir. Çalışmada kullanılan su temiz olmalı ve bunun kaydı da olmalıdır. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM55

56 % Geri Kazanma  %Geri kazanma hesaplanması oldukça basittir: (geri alınan miktar/ uygulanan miktar) x 100  Pratikte % 100 geri kazanma elde etmek mümkün değildir.  FDA kılavuzlarında minimum % 50 Geri kazanma (recovery) önerilmesine rağmen kabul gören değer % 70’tir. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM56

57 TOC ile Doğrusal Aralık  TOC yöntemi temizlik validasyonu için kullanılacaksa, worst case olarak belirlenen ürün için, Doğrusal aralık çalışması o ürünün LQ ile % 200 MAC konsantrasyon değerleri arasında gerçekleştirilmelidir.  Blank Çözeltisi: TOC Su: TOC değeri  0.10 mg/l (  0.1 ppm) olan su  En düşük Konsantrasyon :LQ  En yüksek Konsantrasyon: %200 MAC Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM57

58 Swab ile Doğrusal Aralık ve Doğrusallık  ICH ’ye göre en az 5 farklı konsantrasyon ile çalışılır.  Doğrusal Aralık:Farklı konsantrasyonda kalıntı içeren (farklı C kon. sahip) çözeltiler hazırlanır, kuponlara yayılır, kuponlar swab ile örneklenir, swab çözeltilerin TOC değerleri ölçülür.  C konsantrasyonu ve TOC değerleri kullanılarak grafik çizilir, regresyon katsayısı hesaplanır, r > 0.95 olmalıdır. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM58

59 Doğruluk/Kesinlik  Swab doğruluk çalışması, örnekleme ve analiz metodunun kalıntının yüzeyden alınmasındaki yeteneğini ve yeterliliğini gösterir.  Metot validasyonunun bir parçası olarak doğruluk/kesinlik çalışmaları için birkaç farklı yol mevcuttur. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM59

60 Doğruluk/Kesinlik  Çözelti doğruluğu için, kalıntıyı içeren stok çözeltisinden ekstraksiyon çözeltisine ilave yapılır.  Referans standart stok çözeltisinden ekstraksiyon çözeltisine üç farklı konsantrasyon elde etmek amacıyla ilaveler yapılır. Üç konsantrasyondan üçer ölçüm gerçekleştirilerek kalıntının ekstraksiyon çözeltisinden % Geri kazanımı saptanmış olur. Elde edilen doğruluk değeri swab ve yüzey % Geri kazanımı ile karşılaştırılır. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM60

61 Doğruluk/Kesinlik  Swab doğruluğu, metodun kalıntıyı swab yüzeyinden geri alma yeteneğidir.  Swab doğruluk çalışmasında, üç farklı konsantrasyondaki standart kalıntı çözeltilerinden (LQ, % 50, %100) üçer swab’a ayrı ayrı spike gerçekleştirilir. Swab’lar metotta belirtilen ekstraksiyon çözeltisi ve ekstraksiyon süresi ile ekstre edilir. Metotta belirtilen bekleme süresi sonunda LQ ve % 50’ lik çözeltilerinden üçer, % 100 çözeltisinden ise 6 ölçüm gerçekleştirilerek analiz tamamlanır. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM61

62 Doğruluk/Kesinlik Swab doğruluğu için Kabul Kriteri:  %90 ≥% Geri kazanım ≤ % 110  %RSD ≤ % 10 Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM62

63 Doğruluk/Kesinlik  Yüzey doğruluğu ise metodun belirlenen yüzeyden kalıntıyı geri alma yeteneğidir.  Hazırlanan standart kalıntı çözeltilerinden (LQ, % 50, % 100) makine malzemesini taklit eden kuponlara ( genellikle 25 cm2 – 100 cm2) spike’lar gerçekleştirilir. Her konsantrasyon için üç kupon. Kuponlar kurutulur, swab çubukları ile taranır, swab’lar ekstraksiyon çözücüsü ile ekstre edilir, elde edilen çözeltiler metottaki bekletme süresinin sonunda, her çözeltiden üçer ölçüm olmak üzere analiz edilir. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM63

64 Doğruluk/Kesinlik Yüzey doğruluğu için Kabul Kriteri:  %85 ≥% Geri kazanım ≤ % 115  %RSD ≤ % 15 Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM64

65 Doğruluk/Kesinlik  Ara kesinlik/doğruluk çalışması için bir başka analist ile yukarıdaki çalışma tekrarlanabilir.  Valide edilen temizlik prosedürü birden fazla malzemeden oluşan makine parçalarına uygulanıyorsa kesinlik/doğruluk çalışması her malzeme için ayrı ayrı ve her malzeme için ayrı iki analist tarafından gerçekleştirilmelidir. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM65

66 Doğruluk Tayini (% Geri Kazanım) ICH/USP göre:  En az 3 konsantrasyon seviyesinde 3’er analiz tekrarı ile (toplam 9 ölçüm)  Ölçüm sonuçlarından % Geri kazanım hesaplanır. Temizlik validasyonunda kullanılan TOC metodu için % Geri Kazanım :≥ % 70 Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM66

67 TOC ile Kesinlik –Çalkalama Suyu  Kesinlik (Precision): Aynı şartlar altında, aynı örneğin analizinden elde edilen sonuçların birbirine yakınlığıdır.  TOC değerleri için hesaplanan geri kazanma sonuçları :  % 5 olmalıdır. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM67

68 TOC ile Kesinlik-Swab ile örneklemede  Bu çalışma 2 farklı günde, 2 farklı analist tarafından, 2 x 3= 6 kupon ile gerçekleştirilmelidir ve elde edilen sonuçlardan swab geri kazanımı hesaplanmalıdır.  Swab geri kazanım testi çalışılacak her etkin madde için ayrı ayrı yapılmalıdır.  Sonuçlar her etkin madde için en az 2x3=6 swab sonucun ortalaması olmalıdır.  Kabul kriteri: Swab için geri kazanım  % 75 - % 110 olmalıdır. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM68

69 TOC ile Dedeksiyon Limit Tayini  LD tayini: Bu tayin cihazdan kaynaklanan gürültü signali ile analiz edilen maddeden gelen signalin ayırt edilmesinde önemlidir.  LD Signal gürültüsünden farklı olarak tespit edilen fakat miktarı belirlenemeyen en küçük madde miktarıdır.  Dedeksiyon limiti için Blank metodu kullanılmalıdır.  Örnekleme olarak çalkalama suyu kullanıldığında blank : ölçüm kaplarından 10 adeti blank olarak kullanılan su ile doldurulur, vortex’te 1-2 dakika karıştırılır, analizden önce 1 saat bekletilir, TOC değerleri ölçülür. Her kaptan 4’er ölçüm alınır. Sonuçlar için SD; RSD ve % 95 güven aralığı hesaplanır.  Blank olarak su kullanıldığında LD genellikle 50 ppb civarındadır. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM69

70 TOC ile Dedeksiyon Limit Tayini • Örnekleme olarak swab çubuğu kullanıldığında blank : ölçüm kaplarından 10 adeti blank olarak kullanılan su ile doldurulur, her birine 2 adet swab çubuğu (örneklemede 1 noktadan numune almak için kullanılan swab çubuğu sayısı kadar ) ilave edilir, vortex’te 1- 2 dakika karıştırılır, analizden önce 1 saat bekletilir, TOC değerleri ölçülür. Her kaptan 4’er ölçüm alınır. Sonuçlar için SD; RSD ve % 95 güven aralığı hesaplanır. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM70

71 TOC ile LQ tayini Kantitativ (LQ) limit tayini:  Uygun Doğruluk ve Kesinlikle saptanan en küçük madde miktarıdır.  LD değerine yakın olan analiz sonuçları organik maddelerin varlığını gösterir fakat miktarlarını doğru göstermeyebilir.  Analiz sonuçları LD ile LQ arasındaysa, bu sonuçlar ilgilenen maddenin varlığını gösterir fakat miktarını doğru göstermez. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM71

72 TOC ile LQ tayini  Blank çözeltisi olarak düşük TOC değerine sahip olan su veya swap blank’leri kullanılmalıdır. Böylelikle gerek sudan, gerekse de cam malzemeden veya swap’lardan gelebilecek etkileşimler bertaraf edilmiş olur.  Blank’ler için gerçekleştirilen ölçümlerin RSD hesaplanır. RSD değerini üç (3) ile çarpımı LD, on (10) ile çarpımı ise LQ değerini vermektedir. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM72

73 TOC ile Sağlamlık (Robustness) Tayini  Farklı operatör;  Farklı Lot/ Tip swab, Numune şişesi; kupon;  Farklı TOC cihazı;  Farklı günlerde örnekleme;  Farklı sıcaklıklarda örnekleme;  Farklı Lot’taki kirletici;  Bu değişkenliklerin metodu etkilemediğini ispatlanması gerekir. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM73

74 Stabilite  Standart Stok Çözeltilerin, Çalışma (Working Standard) Standart’ larının, Swabların (Working Swab) ve çalkalama suyu örneklerinin stabilitesi validasyon çalışmasının bir parçası olarak kabul edilmeli ve çalışılmalıdır.  Stabilite çalışmaları, buzdolabında bekletme, ışıktan koruyarak bekletme gibi farklı koşullarda gerçekleştirilmeli ama oda koşullarında bekletme tercih edildiği unutulmamalıdır. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM74

75 Stabilite  Stabilite periyodunun belirlenmesi, temizlik validasyonu sırasında toplanan örneklerin sağlıklı bir şekilde toplanmasını, uygun bir şekilde analiz alanına taşınmasını ve uygun koşullarda analiz edilmesini sağlamak için önemlidir. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM75

76 Sistem Uygunluk Testleri (System Suitability Testing)  USP : Kullanılan ekipmanın periyodik olarak uygunluğu gösterilmelidir.  TOC:Sistem Uygunluk Testi için,  Reaktif Su Kontrolü: Standart çözelti ve Sistem Uygunluk çözeltisinin hazırlanmasında düşük TOC değerine sahip olan su kullanılmalı.  Standart çözelti: Şekerin sudaki çözeltisi, 500 ppb C çözeltisi kullanılır.  Sistem Uygunluk Çözeltisi: 1,4-Benzokinonun sudaki çözeltisi, 500 ppb C. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM76

77 Sistem Uygunluğunun Hesaplanması  Reaktif Su TOC değeri: rw  Standart çözelti TOC değeri:rS  Sistem Uygunluk Çözeltisi TOC değeri: rSS  Cevap Uygunluğu aşağıdaki formül ile hesaplanır:  100((rSS – rw) / (rS - rw))  Sistem Uygunluk Kriteri: Teorik cevabın  % 85 %155 Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM77

78 Sistem Uygunluk Testi  TOC ile QC de ister su analizi yapılsın ister validasyon, Sistem Uygunluğu belli zaman aralıklarında mutlaka yapılmalıdır.  Sistem Uygunluk Testi ister 30 teste bir, ister ayda bir yapılsın, uygun bulunmadığı taktirde daha önce yapılan testlere geri dönülmeli ve test edilen ürünler toplatılmalıdır. Bu yüzden bir çok firma bu testleri günlük ya da her analizden önce yapmayı tercih ediyor. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM78

79 Revalidasyon Çalışması  Swab çubuklarının tipi ya da swab ile tarama şekli değiştiğinde tekrar valide edilmesi gerekenler: swab doğruluğu, yüzey doğruluğu, yüzey spesifikliğidir (swab yüzeyi değiştiğinde).  Bu değişiklikler LD ve LQ için revalidasyon gerektirmemektedir. 79Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM

80 Revalidasyon Çalışması  Örnekleme metodu olarak “Çalkalama suyu” kullanıldığı durumlarda ise: aktif madde/maddelerin sentez yönteminde değişiklik, üründe kompozisyon değişikliği, analitik prosedürde değişiklik olduğu durumlarda revalidasyon çalışması gerçekleştirilmelidir. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM80

81 Düzeltme faktörü  Temizlik validasyon çalışmalarında kullanılan örnekleme metodu ile kalıntının ne kadarı geri alındığı önemlidir.  Geri kazanım çalışmaları sırasında, kalıntının tamamı geri alınamadığı durumlar için Düzeltme faktörü kullanılabilir:  Düzeltme faktörü ile ilgili kesin standart bir limit olmamasına rağmen genellikle geri kazanım sonuçları % 70’ten az olduğu durumlarda kullanılır.  Çok düşük Geri kazanım sonuçları elde edildiğinde Düzeltme faktörü kullanılması anlamlı değildir ve kullanılmamalıdır (örn. % 10 Geri kazanım gibi),  Düzeltme faktörleri validasyon çalışmaları sırasında saptanmalıdır, rutin izleme sırasında değil.  Düzeltme faktörünü belirleme çalışmaları sırasında elde edilen sonuçlar tutarlı ve tekrarlanabilir olmalıdır. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM81

82 Su Sistemlerin Validasyonunda TOC Kullanımı Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM82

83 Su Su içinde bulunan safsızlıklar:  Organik ve İnorganik safsızlıklar;  Mikrobiyal kontaminasyon;  Endotoksin;  Partikül kontaminasyonu. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM83

84 Su Düşük kalitedeki suyun kullanımı:  Ürün degradasyonuna;  Ürün kontaminasyonuna;  Ürün kaybına neden olur. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM84

85 Su  USP Farmasötik amaçlar için kullanılacak suyun kalite özellikleri ile ilgili bilgi içerir.  Farmasötik kaliteye sahip olan su üretme sistemleri saflaştırma, dağıtım ve depolama istasyonlarından oluşur.  Bu bölüm, su saflaştırma sistemlerinin validasyonu ve kalifikasyonu ile ilgili rehberlik eden bilgiler içerir.  TOC, iletkenlik ve mikrobiyolojik testler validasyon programının ayrılmaz bir parçasını oluşturur. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM85

86 Su  Farmakopelerde Enjektabl Su (Water for Injection (WFI)) ve Saf Su (Purified Water (PW) bölümleri yer almaktadır. Parenteral çözeltilerinde Enjektabl Su (WFI), Saf Su (PW) ise parenteral olmayan dozaj formlarında kullanılmalıdır.  Su örneklerinde Total Organik Karbon (USP ) ve Su İletkenliği (USP ) testleri söz konusu bölümlerde açıklanan gereksinimlerini karşılamak için gerçekleştirilmelidir. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM86

87 TOC Testi  Total Organik Karbon (USP ) testi su içinde bulunan organik maddelerin Karbon olarak dolaylı tayinidir.  TOC testi su saflaştırma ve dağıtma sisteminin performans izlemesini de sağlamaktadır. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM87

88 Su  USP, okside olan maddeler testini TOC ile değiştirdi. Bu maddeler aslında organik kirleticilerdi.  İnorganik kirleticiler ise İletkenlik testi ile takibe alındı. Ağır metaller testi dışındaki tüm inorganik kimyasal testler (Ammonia, Calcium, Carbon dioxide, Chloride, Sulfate) bölüm dışında bırakıldı. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM88

89 Su Sistemi URURS TEKN İ K SPEK. SATICI İ LE GÖRÜŞME D İ ZAYN SPEK.DQ TES İ S MAL İ YET İ TES İ S IQ PQ1 OQOQ PQ2PQ3 TES İ S ONAYLAMA Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM89

90 PQ1  Amaç: 2 ila 4 hafta arası sürede (10 ila 20 işgünü arası) yoğun örnekleme ile örneklerin Farmakopede belirtilen fiziksel, kimyasal ve mikrobiyolojik gereklilikleri karşıladığını göstererek sisteminin istenen kalitede su ürettiğini ispatlamak. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM90

91 PQ2  Amaç: 2 ila 4 hafta arası sürede (10 ila 20 işgünü arası) sistemin istenilen kalitede su sağladığını ispatlamak için gerçekleştirilir.  PQ1 aşamasında olduğu gibi, PQ2’de de yoğun ve uzun örnekleme ve test etme planı uygulanır, kontrol limitlerinin seçimi için temel oluşturacak veri toplanması sağlanır.  PQ2 aşaması sistemin sağlamlığını (robustness) onaylamak için gerçekleştirilmelidir. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM91

92 PQ3  Amaç: Bu aşama mevsimsel değişiklikleri kapsayacak kadar uzun (12 aya kadar) olmalıdır.  Tüm sistemin yeterli performans ile çalıştığını gösteren örnekleme planına sahip olmalıdır.  Uygun gerekçelere sahipseniz ve bu gerekçeleri açıklarsanız örneklendirmeyi haftalık ya da iki haftada bir gerçekleştirebilirsiniz. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM92

93 PQ3  PQ3’ün sonunda Validasyon raporu yazılmadan önce tüm sapmalar değerlendirilmeli ve kapanmalıdır.  Rutin analitik sonuçların ve trendlerinin izlenmesine devam edilmelidir. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM93

94 PQ3  FDA :  PQ phase is complete when “the firm has a full years worth of data” (Guide to Inspection of High Purity Water Systems - July 1993) Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM94

95 Sürekli İzleme  Bu aşamadaki örnekleme sıklığı PQ3 gibi olmalıdır.  Bu aşamada on-line ve off-line örnekleme bir arada kullanılabilir ve seçilen örnekleme noktaları sistemi temsil eder nitelikte olmalıdır.  Elde edilen analiz sonuçları için trendler hazırlanmalı ve değerlendirilmelidir.  Trend dışı (OOT) sonuçlar araştırılmalıdır. Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM95

96 Validasyon Kayıtları  Validasyon tamamlandığında: 1. Tesis işletim SOP’si; 2. Operatör eğitim planları ve kayıtları; 3. Rutin izleme için sistem değişkenlerin tanımlanması; 4. Planlı bakım programı; 5. Yedek parça yönetim programı; 6. Alarm yönetim SOP’si; 7. Sistem dekontaminasyon SOP’si; 8. Kalibrasyon programı; 9. Re-start SOP’si; 10. Örnekleme SOP’si (Sıcak su örnekleme;Örnek nokta dönüşü); Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM96

97 Teşekkürler Yük.Kim.Müh.Samiye Fıçıcıo ğ lu / AKADEMIA YBM97


"İlaç Endüstrisinde Gerçekleştirilen Temizlik ve Su Sistemlerinin Validasyonunda TOC Cihazının Kullanımı ATOTEST 07 Haziran 2012 LEGACY OTTOMAN HOTEL 1." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları