Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

ASTIMDA KOMBİNE TEDAVİ Prof.Dr. Özkan Karaman Dokuz Eylül Üniversitesi Çocuk Allerji Bilim Dalı

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "ASTIMDA KOMBİNE TEDAVİ Prof.Dr. Özkan Karaman Dokuz Eylül Üniversitesi Çocuk Allerji Bilim Dalı"— Sunum transkripti:

1 ASTIMDA KOMBİNE TEDAVİ Prof.Dr. Özkan Karaman Dokuz Eylül Üniversitesi Çocuk Allerji Bilim Dalı

2 Astım; değişik uyaranlara karşı artmış hava yolu duyarlılığı ve geri dönüşümlü hava yolu obstrüksiyonu ile karakterize kronik inflamatuvar bir hastalıktır Çocukluk çağı kronik hastalıklarının en sık görülenidir.

3 Prevalans son 10 yılda 2 kat Çocukluk yaş grubunda %10 Erişkin yaş grubunda %5

4 Astımın sıklığının ve yükünün giderek artması nedeni ile, özellikle son 10 yılda hastalığın tedavisine yönelik çabalar hız kazanmıştır. Bütün dünyada astım tanı ve tedavisinde standardizasyonu sağlamak amacı ile konsensus raporları yayınlamaktadır. Bunların en önemlilerinden biri Global Initiative for Asthma (GINA)’nın 2011 yılında yayınlamış olduğu konsensus raporudur.

5 1 1.Hastaların eğitimi 2. Hastalığın ağırlığının belirlenmesi 3. Risk faktörleri ile temasın engellenmesi 4. Kronik tedavi planının belirlenmesi 5. Ataklar için tedavi planının belirlenmesi 6. Düzenli takibin sağlanması 1 1.Hastaların eğitimi 2. Hastalığın ağırlığının belirlenmesi 3. Risk faktörleri ile temasın engellenmesi 4. Kronik tedavi planının belirlenmesi 5. Ataklar için tedavi planının belirlenmesi 6. Düzenli takibin sağlanması GİNA’ya göre altı aşamalı astım tedavi programı GİNA’ya göre altı aşamalı astım tedavi programı

6 Astımın kontrolü Minimal semptom (Gece ve gündüz) Kurtarıcı tedaviye ihtiyaç duyulmaması veya nadiren duyulması Atak olmaması Fiziksel aktivitelerde kısıtlama olmaması Normal akciğer fonksiyonları (FEV 1 ve/veya PEF beklenen değerin % 80’inin üzerinde olması) Amaç hastalığın erken kontrolünün sağlanması, zamanında tedaviyi basamak basamak artırmak veya azaltmaktır.

7 İYİ KONTROL KISMİ KONTROL KONTROL ALTINDA DEĞİL Gündüz semptomları Yok (haftada 2 den az) Haftada ikiden fazla Kısmi kontrol kriterlerinden bir haftada üç veya daha fazlası olursa Gece semptomları YokVar ise Aktivite kısıtlaması YokVar ise Semptom giderici gereksinimi Yok (haftada 2 den az) Haftada ikiden fazla PEF veya FEV1 NormalBeklenenin < 80% Atak YokYılda bir ve daha fazla Haftada bir GINA 2011

8 Atak Kontrol altında değil Kısmi kontrol İyi Kontrol Kontrolün devamını sağla Kontrole ulaşmak için basamak çık Kontrol elde edinceye kadar basamak çık Atak tedavisi KONTROL DÜZEYİ AZALT ARTTIR TEDAVİ PLANI GINA 2011

9 ASTIMIN KONTROLÜNDE BASAMAK TEDAVİSİNİN YERİ 1.Astımda kontrolün sağlanması 2.Astımın alevlenmesinin engellenmesi 3.Akciğer fonksiyonlarındaki azalmanın durdurulması 4.Yan etkilerin azaltılması

10 ASTIM TEDAVİSİ EĞİTİMİMMUNOTERAPİİLAÇ TEDAVİSİKORUNMA

11 Astımda kullanılan ilaçlar iki grupta incelenir: Kontrol edici ilaçlar Semptom giderici ilaçlar

12 Kontrol Edici İlaçlar Uzun süreli kontrol sağlarlar: İnhale ve sistemik steroidler Kromolin sodyum (sodyum kromoglikat) Nedokromil sodyum Lökotrien antagonistleri Uzun etkili beta-2 agonistler Uzun etkili teofilin

13 Semptom Giderici İlaçlar Bu ilaçlar bronkospazmı çözmeye, bronş obstrüksiyonunu ortadan kaldırmaya yöneliktir. Kısa etkili beta-2 agonistler Metilksantinler Antikolinerjikler Sistemik steroidler

14 ASTIM TEDAVİSİNDE İNHALER KULLANIM NEDENLERİ  Direkt istenen yerde etki oluşur  Daha az dozda ilaç yeterli olur  Daha az yan etki oluşur

15 Çocuklarda kullanılan inhaler cihazlar Yaş grubuTercih edilen cihazAlternatif cihaz 4 yaştan küçük Ölçülü doz inhalerlerin maskeli uygun aracı cihaz ile kullanımı Yüz maskesi ile nebulizer tedavi 4-6 yaş Ölçülü doz inhalerlerin ağız parçalı uygun aracı cihaz ile kullanımı Yüz maskesi ile nebulizer tedavi 6 yaştan büyük Kuru toz inhaler, veya ölçülü doz inhalerlerin uygun aracı cihaz ile kullanımı Ağız parçasıyla nebulizer tedavi

16 ASTIM TEDAV İ S İ NDE KULLANILAN İ LAÇLARIN ÖZELL İ KLER İ

17

18 Kısa Etkili İnhale Beta-2 Agonistler İnhale kısa etkili beta-2-agonistlerin etkisi birkaç dakika içinde başlar, dakika sonra maksimuma çıkar, 4-6 saat sürer. Uzun süreli ve tek başına kısa etkili beta-2 agonist kullanımının antiinflamatuar tedavi başlanmasında gecikmelere neden olduğu ve astımın kontrolünü güçleştirdiği gösterilmiştir. Bu nedenle kısa süreli inhale beta 2 agonistlerin ihtiyaca göre sadece semptom sırasında kullanılması önerilmektedir.

19 Haftada 2 kezden fazla kısa etkili beta-2 agonist ihtiyacı olduğunda tedavinin yeniden düzenlenmesi ve antiinflamatuar ilaç eklenmesi veya dozunun artırılması gerekir.

20 Uzun etkili Beta-2 Agonistler Bronkodilatatör etkileri yanında antiinflamatuvar etkileri de gösterilmiştir. Tek başına kullanımları önerilmemektedir. İnhale kortikosteroidler ile kullanımlarının, inhale kortikosteroidlerin dozlarının iki katına çıkarılmasından daha etkili olduğu bildirilmiştir.

21 Kortikosteroidler-1 Astımda hava yolunda inflamatuar hücrelerin toplanmasını önler, dolayısıyla inflamasyonu baskılar. Epitel hücrelerinin restorasyonunu sağlar. Küçük damarlardan sıvı sızıntısını önleyerek, hava yolunda ödem gelişimini engeller. Beta-2 reseptörlerin, beta-2 agonistlere karşı tolerans geliştirmesini önler, dolayısıyla beta-2 agonistlerin etkinliğini artırır. Mukus salgılanmasını azaltarak hava yollarında mukus birikimini önler.

22 Kronik tedavide semptomları ortadan kaldırarak ve önleyerek astımın uzun süreli kontrol altına alınmasını sağlar. Atak gelişimini, ataklar nedeniyle acile ve hastaneye yatma gereksinimini önler. Ağırlık derecelerine göre giderek artan dozlarda kullanılırlar. Yeterli kontrol sağlandıktan sonra her 1-3 ayda bir %25 azaltılarak etkili en düşük doza ulaşılır. Hafif astımda erken dönemde sürekli kullanılmaları hava yollarında kalıcı değişiklikleri önleyebilir. Astım krizinde etkisizdirler. Kortikosteroidler-2

23 5 yaşından büyük çocuklar için inhale steroid dozları İLAÇ Düşük dozOrta dozYüksek doz

24 Antikolinerjikler (İpratropium bromür) Bronş mukozasında muskarinik reseptörleri (M2 ve M3) bloke ederek etkili olurlar. Mukus bezleri sekresyonunu inhibe ederek salgı miktarını azaltırlar.

25 Ciddi bronkospazmda ve ağır kronik astım tedavisinde beta agonistlere ek olarak veya beta-2 agonistlerin yan etkiler nedeniyle kullanılamadığı hasta grubunda alternatif olarak kullanılır. Beta blokerlerin neden olduğu astım atağında ilk tercih edilen ilaçtır. Taşikardi ve aritmi yapıcı etkileri beta-mimetiklere göre daha azdır.

26 Teofilinin absorpsiyonu ve biyoyaralanımı yaşla, ateş, viral enfeksiyon, bazı ilaçlar ve dietle değişebilmektedir. Erken alınan akşam dozu gece semptomlarını azaltır. Optimal dozu ile toksik dozu bibbirine çok yakın olduğu için serum teofilin düzeyi ölçülerek uygulanmalıdır. (Serum konsantrasyonu 5-15 mcq/ml olacak şekilde doz ayarlanmalıdır) Teofilin

27 Lökotrien Antagonistleri Lökotrienler (LT) bronş mukozasında inflamatuar hücrelerde sentez edilen ve astım patogenezinde rolleri olan mediatörlerdir. Bunlardan LTC4, D4 ve E4 (sisteinil lökotrienler) Cys LT1 reseptörüne bağlanarak bronkospazm, ödem, mukus hipersekresyonu ve eozinofilik inflamasyonda artışa neden olurlar. Lökotrien antagonistleri bu reseptörü bloke ederek etki göstermektedir.

28 Lökotrien Antagonistleri Montelukast 2-6 yaş arasında 4 mg/gün 6-14 yaş arasında 5 mg/gün 15 yaş üstünde 10 mg/gün tek doz Zafirlukast 7 yaş ve üstünde günde 2 doz, 10 mg

29 KROMONLAR Etki mekanizmaları tam olarak açığa kavuşmuş olmasada, bu non-steroid antiinflamatuvar ilaçlar mast hücrelerinde Ig E aracılı mediatör salınımını engellerler, inflamatuvar hücreler üzerinde baskılayıcı etkileri mevcuttur. Mast hücre duvarını stabilize eder, eozinofil ve epitel hücrelerinin aktivasyonunu engeller. Erken ve geç alerjik reaksiyonu önler.

30 ANTİ IgE Etki mekanizması: – Dolaşımdaki IgE’ye bağlanır – Serbest IgE düzeyini düşürür – Mast hücre degranülasyonunu azaltır – İnhaler allerjenlere erken ve geç cevabı önler – Doku eozinofilleri ve Fc RI reseptörü taşıyan hücreleri azaltır Dezavantajı: – Pahalı – Ayda bir enjeksiyon şeklinde kullanım gerekliliği – Sadece ağır, alerjik astımda etkili

31 KLAVUZLARIN ÖNER İ LER İ ve BASAMAK YAKLA Ş IMINA GÖRE ASTIM TEDAV İ S İ

32

33 ASTIMDA BASAMAK TEDAVİSİ

34 5 YAŞ ALTIÇOCUKLARDAASTIM TEDAVİSİ Astım eğitimiÇevresel kontrolGerektiğinde kısa etkili β2-agonist Kontrol altında Gerektiğinde kısa etkili β2-agonist Kısmi kontrol altında Gerektiğinde kısa etkili β2-agonist Kontrol altında değil veya kısmi kontrol altında Düşük doz İKS KONTROL TEDAVİSİ Kısa etkili β2- agoniste devam Düşük doz İKSDüşük doz İKS’i iki katına çıkar LTRADüşük doz İKS+LTRA GINA 2009

35 Basamak 2Basamak 3Basamak 4Basamak 5Basamak 1 Hasta eğitimi ve Çevre kontrolü PRN  2 Gerektiğinde  2 agonist Kontrol edici ilaç seçenekleri Birini seç Ekle Düşük doz ICSDüşük doz ICS + LABA Orta-yüksek doz ICS+ LABA Oral steroid LTRAOrta-yüksek doz ICS LTRAAnti-IgE Düşük doz ICS + LTRA Teofilin Düşük doz ICS + Teofilin ARTTIRAZALT 5 YAŞ ÜSTÜ ÇOCUKLARVE ADÖLESANLARDA TEDAVİ BASAMAKLARI GINA 2011

36 1.BASAMAK: İntermittan astımda ihtiyaç duyulması halinde kısa etkili β2-agonistler kullanılır Hasta eğitimi ve Çevre kontrolü PRN  2 Gerektiğinde  2 agonist Kontrol edici ilaç seçenekler Birini seç Ekle Düşük doz ICS Düşük doz ICS + LABA Orta-yüksek doz ICS+ LABA Oral steroid LTRAOrta-yüksek doz ICS LTRAAnti-IgE Düşük doz ICS + LTRA Teofilin Düşük doz ICS + Teofilin

37 2. BASAMAK: Persistan astım tedavisinin ilk basamağıdır. Persistan astımda ilaç günlük olarak alınmalı, etkili olmalı ve yan etkileri bulunmamalıdır. 1.Düşük doz İKS Hasta eğitimi ve Çevre kontrolü PRN  2 Gerektiğinde  2 agonist Kontrol edici ilaç seçenekler Birini seç Ekle Düşük doz ICS Düşük doz ICS + LABA Orta-yüksek doz ICS+ LABA Oral steroid LTRAOrta-yüksek doz ICS LTRAAnti-IgE Düşük doz ICS + LTRA Teofilin Düşük doz ICS + Teofilin

38 Persistan astımda düzenli İKS mi, aralıklı İKS mi?

39 Düzenli İKS kullanımı aralıklı İKS kullanımına göre etkilidir. İKS kullanımı ile astımın seyri değiştirilemese de astımın kontrolü sağlanır, atak sıklığı azaltılır.

40 Persistan astımda düzenli İKS mi, LTRA mı daha etkili?

41 27 çalışma değerlendirmeye alınmış, 16 çalışma hafif persistan astımlı hastada Hafif persistan astımda LTRA kullanan hastalarda İKS’ye göre oral kortikosteroid kullanmasını gerektiren astım atağı sıklığı %65 daha yüksektir. Orta persistan astımda da inhale kortikosteroidler LTRA’lara göre 2.15 kat daha etkilidir.

42 2. BASAMAK: 1.Düşük doz İKS 2.LTRA (alternatif) 3.Kromolin-nedokromil (alternatif) 4.Teofilin (alternatif) Hasta eğitimi ve Çevre kontrolü PRN  2 Gerektiğinde  2 agonist Kontrol edici ilaç seçenekler i Birini seç Ekle Düşük doz ICS Düşük doz ICS + LABA Orta-yüksek doz ICS+ LABA Oral steroid LTRAOrta-yüksek doz ICS LTRAAnti-IgE Düşük doz ICS + LTRA Teofilin Düşük doz ICS + Teofilin

43 Persistan astımda nedokromil sodyum ve sodyum kromoglikatın yeri nedir ?

44 1026 kişi üzerinde yapılan 23 çalışma değerlendirmeye alınmış, Sodyum kromoglikatın astımda etkinliğini gösteren yeterli düzeyde kanıt bulunmamaktadır çocuk üzerinde yapılan 15 çalışma değerlendirilmiş, Nedokromil sodyum orta astımlı çocuklarda etkili olabilir ancak etkisi İKS’lerden düşüktür.

45 3. BASAMAK: 1.Düşük doz İKS’e uzun etkili β2 agonist (LABA) ekle Hasta eğitimi ve Çevre kontrolü PRN  2 Gerektiğinde  2 agonist Kontrol edici ilaç seçenekler i Birini seç Ekle Düşük doz ICS Düşük doz ICS + LABA Orta-yüksek doz ICS+ LABA Oral steroid LTRAOrta-yüksek doz ICS LTRAAnti-IgE Düşük doz ICS + LTRA Teofilin Düşük doz ICS + Teofilin

46 ASTIMDA KOMBİNE TEDAVİLER (GINA 2011)

47 5378 erişkinde yapılan 5 çalışma değerlendirilmiş, tek başına İKS kullanan hastalar ile kombinasyon tedavisi alanlar karşılaştırılmış, Persistan astımın idame tedavisinde formeterol -budesonid kombinasyon tedavisinin düzenli olarak kullanılması ile astım alevlenme sıklığında ve oral KS kullanımında belirgin azalma görülmüştür. Kontrol sağlanamayan astımda kombinasyon tedavisinin astım ataklarını azalttığı henüz gösterilemese de halen devam eden çalışmaların sonuçları bu konuda fikir verecektir.

48 kişide yapılan toplam 67 çalışma, 50 sinde salmeterol, 17 sinde formoterol kullanılmış, 24 çalışmada hastalar İKS kullanmıyor, Tedaviye LABA eklenerek bazal tedavi ile arasındaki fark karşılaştırılmış, Gece ve gündüz astım semptomlarında azalma, Daha az kurtarıcı ilaç kullanımı, Daha iyi spirometrik değerler, Daha az astım semptomları Daha iyi yaşam kalitesi skorları görülmüş. 12 yaşın altındaki çocuklarda da LABA ile solunum testlerinde düzelme ve semptomlarda azalma görülmektedir.

49 Raporda bahsedilen çalışmalardan biri olan SMART çalışmasının sonuçları LABA’nın güvenli kullanımı ile ilgili endişelere neden olmuştur. ANCAK

50 LABA’nın güvenliliği ile ilgili 2 meta-analiz sonucuna göre FDA açıklaması (2010): LABA-iKS ile kombinasyonları uygun dozda kullanıldığında yararı yan etkilerine göre çok daha fazla görünmesine rağmen, bu ilaçlar astımı İKS ile yeteri kadar kontrol edilemeyen hastalar için saklanmalıdır. LABA-İKS kombinasyonlarının uzun süre kullanımı sadece sürekli kurtarıcı ilaç kullanma ihtiyacı içinde olan hastalar için kısıtlandırılmalıdır.

51 3. BASAMAK: 1.Düşük doz İKS’e uzun etkili β2 agonist ekle 2.Orta-yüksek doz İKS ver Hasta eğitimi ve Çevre kontrolü PRN  2 Gerektiğinde  2 agonist Kontrol edici ilaç seçenekler i Birini seç Ekle Düşük doz ICS Düşük doz ICS + LABA Orta-yüksek doz ICS+ LABA Oral steroid LTRAOrta-yüksek doz ICS LTRAAnti-IgE Düşük doz ICS + LTRA Teofilin Düşük doz ICS + Teofilin

52 İKS dozunu arttırmak gerçekten faydalı mı?

53 Birçok çalışmada İKS dozunun iki katına çıkarılmasının klinikte belirgin yararı olmadığı gösterilmiş, Ancak İKS dozunun 4 kat arttırılmasının tedaviye LABA eklenmesine eşit veya daha fazla yarar sağlayacağı gösterilmiştir.

54 Sonuç: LABA-iKS kombinasyonu kullananlarda yüksek doz İKS kullanımına göre astım kontrolü yaklaşık %10 daha iyi bulunmuş. LABA-İKS > Yüksek doz İKS LABA-İKS (idame)+SABA (atak) > LABA-İKS (idame ve ataklarda)

55 3. BASAMAK: 1.Düşük doz İKS’e uzun etkili β2 agonist ekle 2.Orta-yüksek doz İKS ver (alternatif) 3.Düşük doz İKS’e LTRA/zileuton ekle (alternatif) 4.Düşük doz İKS’e teofilin ekle (alternatif) Hasta eğitimi ve Çevre kontrolü PRN  2 Gerektiğinde  2 agonist Kontrol edici ilaç seçenekler i Birini seç Ekle Düşük doz ICS Düşük doz ICS + LABA Orta-yüksek doz ICS+ LABA Oral steroid LTRAOrta-yüksek doz ICS LTRAAnti-IgE Düşük doz ICS + LTRA Teofilin Düşük doz ICS + Teofilin

56 LABA+İKS veya LTRA+İKS hangisi daha etkili?

57 11 çalışma, LABA-IKS kombinasyonunun LTRA-İKS kullanımına göre etkinliği ve güvenliliği değerlendirilmiş, İKS’ye LABA eklenmesi ile Sistemik steroid ihtiyacı olan atak sıklığında, Semptom sıklığında azalma, Hayat kalitesisnde artma, Tepe akım hızında (PEF) artma, LABA eklenmesi > LTRA eklenmesi

58 İKS’ye teofilin eklenmesi etkili midir?

59 Orta-ağır astımda İKS tedavisine 6 ay süre ile teofilin eklenmesi ile ilgili çalışmaların sonuncunda hastaların akciğer fonksiyonlarında düzelme görülmesine rağmen astım kontrolünde, astım semptomlarında ve yaşam kalitesinde belirgin bir düzelme saptanmamıştır. Teofilinin yan etkileri ve toksisitesi yüksek, güvenli doz aralığı dar İKS’ye TEOFİLİN EKLENMESİ ALTERNATİF TEDAVİ OLARAK ÖNERİLMEKTEDİR (kanıt düzeyi B)

60 4. BASAMAK: (EPR-3’te basamak) 1.Orta-yüksek doz IKS+LABA 2.Yetersiz ise LTRA ekle 3.Yetersiz ise teofilin ekle Hasta eğitimi ve Çevre kontrolü PRN  2 Gerektiğinde  2 agonist Kontrol edici ilaç seçenekler i Birini seç Ekle Düşük doz ICS Düşük doz ICS + LABA Orta-yüksek doz ICS+ LABA Oral steroid LTRAOrta-yüksek doz ICS LTRAAnti-IgE Düşük doz ICS + LTRA Teofilin Düşük doz ICS + Teofilin

61 Orta doz İKS+LABA mı etkili yoksa Yüksek doz İKS mi?

62 48 çalışma, katılımcı (1155 çocuk), 400 μg BDP+LABA ile 1000 BDP ve eşdeğeri arasındaki etkinlik farkı karşılaştırılmış, ERİŞKİNLERDE İKS+LABA alanlarda yüksek doz İKS’ye göre AZ DA OLSA Sistemik steroid ihtiyacı olan atak sıklığında, Semptom sıklığında ve kurtarıcı ilaç kullanma sıklığında azalma, Solunum fonksiyonlarında düzelme, İKS+LABA > YÜKSEK DOZ İKS

63 12 YAŞ ALTI ÇOCUKLARDA 3 ÇALIŞMA DEĞERLENDİRİLMİŞ: Oral KS kullanımını gerektiren astım ataklarında hafif artış Astım nedeni ile hastaneye yatışta artış görülmüştür. İKS+LABA ETKİLİ Mİ, RİSKLİ Mİ HENÜZ BİLİNMİYOR

64 5. BASAMAK: (EPR-3’te basamak) 1.Orta-yüksek doz IKS + LABA ± LTRA ± teofilin 1.Yetersiz ise Oral KS ekle 2.Yetersiz ise Omalizumab ekle Hasta eğitimi ve Çevre kontrolü PRN  2 Gerektiğinde  2 agonist Kontrol edici ilaç seçenekler i Birini seç Ekle Düşük doz ICS Düşük doz ICS + LABA Orta-yüksek doz ICS+ LABA Oral steroid LTRAOrta-yüksek doz ICS LTRAAnti-IgE Düşük doz ICS + LTRA Teofilin Düşük doz ICS + Teofilin

65 3143 hafif-ağır allerjik astımlı kişi üzerinde yapılan 14 çalışma değerlendirilmiş, Astım ataklarının sıklığında belirgin azalma İKS kullanımında %50 lik azalma omalizumab kullananlarda 2.5 kat fazla, İKS’nin tamamen kesilmesi de omalizumab kullananlarda 2.5 kat fazla saptanmış. OMALİZUMAB ETKİLİ BULUNMUŞTUR

66 Omalizumab ağır allerjik astım tedavisinde kullanılan monoklonal Anti-IgE’dir. 8 çalışma bu meta-analizde değerlendirilmiş, Astım alevlenme sıklığında azalma (RR:0.57), KS kullanımında azalma (RR.1.80) görülmüş, Omalizumabın etkinliği hastanın yaşından, tedavinin süresinden, astımın ağırlığından bağımsız olarak değerlendirilmiştir. Hipersensitivite reaksiyonları, kardiovasküler etkiler ve malinite sıklığında bir artış saptanmamıştır. OMALİZUMAB ORTA-AĞIR ALLERJİK ASTIMLI HASTALARDA GÜVENLİ VE ETKİLİ BİR TEDAVİ SEÇENEĞİDİR

67 TE Ş EKKÜRLER


"ASTIMDA KOMBİNE TEDAVİ Prof.Dr. Özkan Karaman Dokuz Eylül Üniversitesi Çocuk Allerji Bilim Dalı" indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları