MYELOFİBROZİS Dr.Engin KELKİTLİ 04/02/2010.

... konulu sunumlar: "MYELOFİBROZİS Dr.Engin KELKİTLİ 04/02/2010."— Sunum transkripti:

1 MYELOFİBROZİS Dr.Engin KELKİTLİ 04/02/2010

2 TANIM: Primer myelofibrozis (PMF) başlıca kronik myeloproliferasyon, ve atipik megakaryositik hiperplazi ile sonuçlanan klonal, hematopoietik stem cell bozukluğudur. Diğer yandan PMF da görülen Kemik iliği fibrozisi nonklonal fibroblastik proliferasyon ve artmış megakaryosit kümelerinden anormal salgılanan growth faktörlerin indüklediği hiperaktivitenin sonucudur. 2

3

4

5 İlk kez 1879 da Heuck. 1907 Assman ilik fibrozisine eşlik eden Osteosklerozis 1935 Hırsch Post PV myelofibrozis. 1940 agnojenik myeloid metaplazi olarak tanımlandı. 1950 lere kadar ekstramedüller hematopoez, lökoeritroblastozis,kİ fibrozisi hastalığın tipik özellikleri olarak tanımlandı. Dameshek 1951 kronik myeloproliferatif hastalık. 1960 Nowell ve Hungerford KML de Ph kromozomunu tanımladı. Ph negatif MPH sınıfı tanımlandı. 1978 de PMF stem cell kaynaklı klonal proliferasyon olarak tanımlandı. 2005 te JAK2V617F 2006 da MPlW515L/K

6

7 FİBROZİS

8 ETYOLOJİ Diğer MPH daki gibi pluripotent hematopoietik progenitor hücrenin somatik mutasyonunda ortaya çıkar. Thorium dioksit Petrol ürünleri (benzen toluen) İonize radyasyon

9 EPİDEMİYOLOJİ E/K : 1.6 – 1 İnsidans: 0.4-1.5/100.000
Yahudilerde daha sık. Ortalama görülme yaşı 55-60 30 yaş:%2, 40 yaş : % yaş:%30 Çocuklarda çok nadir.

10 PATOGENEZ Kromozom Anomalileri:
PMF li hastaların %50-60 ında klonal karyotipik anomaliler vardır.Ancak bunların hiçbirisi spesifik değildir. KÖTÜ prognoz

11 PATOGENEZ Kİ FİBROZİSİ:
Fibroblastlar tarafından yapılan aşırı kollojen depolanması sonucudur. Normal kemik iliğinde retiküler matriksi destekleyen bir çok kollojen tipi olmasına rağmen PMF ile ilişkili TipI, III ve, IV, majör olarak ilişkilidir. BMF ile ilişkili en önemli sitokin TGF Beta dır. Diğerleri PDGF,VEGF, Calmodulin, MMP3 ve 9.

12 PATOGENEZ Emperiopolezis:
Hematopoietik hücrelerin megakaryosit stoplazması içine önemli ölçüde girmesi (özellikle nötrofil ve eozinofiller) Sonuçta yutulan hücrelerden litik granüllerin salınması, megakaryositlerin progresif destrüksiyonu, onların alfa granüllerin salınması ve growth faktörlerin salınması ile belirgin fibroblast aktivasyonu PMF de karakteristiktir.

13 PATOGENEZ THROMBOPOİETİN(TPO):
TPO megakaryosit büyüme ve gelişimi için gerekli major growth faktördür. TPO’nun PMF lu hastalardaki konsantrasyonu normal ve reaktif trombositoz lu kişilerle karşılaştırıldığında daha yüksektir ancak megakaryosit kitlesi ile korelasyonu yoktur. Plt ve megakaryositlerden düşük TPO reseptör (cMPL) ekspresyonu ve defektif TPO klirensi TPO yükselmesine katkıda bulunur.

14 PATOGENEZ CD34: TGFbeta tip II reseptörlerinin ekspresyonunun azalması ve FGF reseptör ve mRNA transkripsiyonu PMF lu hastalarda CD 34 + hematopoietik progenitor hücrelerin artışı ile sonuçlanır.

15 PATOGENEZ EKSTRAMEDÜLLER HEMATOPOEZ
Sorumlu mekanizma tam olarak belli değil. CD34+ hc lerin dolaşımda artması rol oynuyor olabilir. EMH nadiren hematopoez kadar etkindir. Bu yüzden bazı hastalarda sitopeniler görülür..

16 PATOGENEZ ARTMIŞ Kİ VASKÜLARİTESİ: Kİ mikrodamar yoğunluğu artmıştır.
Bu fenomenin Kİ fibrozisi gibi megakaryosit lerden salınan çeşitli growth faktörlere sekonder olduğu düşünülmektedir. Bir çalışmada MVD artması ile megakaryosit kümelenmesi, artmış splenomegali ve Genel sağkalım azalması ile orantılı . Bir çok çalışma göstermiştirki Kİ mikrodamar yoğunluğu PMF li hastalar ve diğer BCR/ABL negatif MPH larda artmıştır. (68) 16

17 Osteoprotegerin.

18

19

20 KLİNİK SEMPTOM VE BELİRTİLER
En yaygın semptom hastaların %50-70 de görülen ciddi yorgunluk. Hastaların % sinde aşırı derecede büyümüş dalağa ait semptomlar. %15-30 asemptomatik Splenomegali %90 Hepatomegali %40-70 SM ve HM belirgin ekstramedüllerhematopoez ile ilşkilidir 20

21 21

22 SPLENOMEGALİ PMF için karakteristikdir.
Dalak büyüyerek pelvise kadar uzanır ve sağ tarafa doğru büyüyerek orta hattı karşıya geçebilir. Sol üst kadranda ağrı, çabuk doyma, sol omuz ağrısı Recurrent splenic infarkt ve perisplenit. İki seride %38 SM 10 cm ve %23 16 cm bulunmuş. 22

23

24 HEPATOMEGALİ %40-70 hastada mevcuttur.
EMH ile ilşkili intrahepatik obstruksiyon ve/veya SM ye bağlı splenik akımın artması sonucu portal hipertansiyon gelişebilir. Asit, özafagus ve gastric varis, GİS kanama ve hepatik ensefelopati. Portal ven trombozu diğer MPH da bir komplikasyonudur ve hastalığın klinik olarak başlamasından önce görülebilir.

25 EKTRAMEDÜLLER HEMATOPOEZ
SM, HM, LAP, Plevral ,perikardiyal veya anormal efüzyonlar, GİS, GÜS, Akciğer ler, SSS Deri EMH neredeyse her organda görülebilir. Artmış intrakraniyal basınç motor duysal bozukluklar cord kompresyonu. Skin rare. Eritematöz plak, nodül, ülser,büllöz lezyonlar. EMH karaciğer için kritik önemli. Çünkü PMF lu 10 hasta splenektomi sonrasında KC de büyüme AP,GGT,Bilurubinlerde Tüm hasttalarda artış. 2 hasta Akut Kc yetmezliğinden 3-4 hafta sonra ex olmuş. Aksine 10 KML li hasta splenektomiden sonra Kc değişiklikleri olmamaış. 25

26

27 KEMİK VE EKLEM TUTULUMU
Osteoskleroz radyolojik olarak difuz yada yama tarzında kemik dansitesinin artması ile karakterizedir. Periostit Kortikal kemik kan akımı artışı Sekonder Gut Osteolitik lezyonlar nadir. İskelet değişiklik leri eşlik edebilir. Özellikle alt ekstremitelerde ciddi kemik ve eklem ağrıları olabilir. Kortikal kemik kan akımı artışı özellikle tibia ve diz de ısı atışı ile karakterizedir. 27

28 LABORATUVAR ANEMİ: Hb<10 gr/ dl % Hb<8 gr/dl %20 Nedenleri: -İliğin eritropoez sahasının azalması -EMH ile ilşkili olarak inefektif eritropoez -Splenik sekestrasyon ve dolaşımdaki RBC lerin destrüksiyonu -Trombositopeni veya diğer nedenlere bağlı kanamalar. -Otoimmunhemoliz Aneminin başlamasından sonra progresif Hb azalır ve Kan tx ihtiyacı ortaya çıkar. 28

29 LABORATUVAR Periferik Yayma: -Anizositoz -Poikilositoz -Gözyaşı Hücreleri -Nükleuslu eritrositler. -Değişik derecelerde polikromazi. -Fragmante megakaryositler.

30 Çevre kanında eritroblast ve genç myeloid elemanların birlikte bulunmasına lökoeritroblastoz denir.

31

32

33

34

35 LABORATUVAR Plt ve WBC sayısı değişken. Trombositoz %13 Lökositoz %11
Trombositopeni %26 Lökopeni %8 Anormal platelet fonksiyonları mevcut ancak kanama ile ilişkisi zayıf. 35

36 LABORATUVAR CD34 : Çok merkezli bir İtalyan çalışmasında
Dolaşımdaki CD34 miktarı 84 PMF hastasında 92 CD34/MicroL bulunmuş bu değer normalin 400 katı kadar yüksekti. Diğer Ph negatif MPH hastalıklardan ayırımında pozitif prediktf değeri %98 negatif prediktif değeri %85 olarak bulunmuş. 36

37 LABORATUVAR Nonspesifik lab anormalikleri olabilir. -AP(Kc tutulumu kemik tutulumu) -LDH(inefektif eritropoez) -ÜrikAsit -VitB12(nötrofil kitlesinin artışı)

38 LABORATUVAR KEMİK İLİĞİ ASP: Aspirasyon zordur Dry Tap
Nötrofilik ve megakaryositik hiperplazi görülür. Megakaryositler sıklıkla morfolojik olarak anormaldir hem micro hemde makromegakaryositler görülür. Granülositler hiperlobulasyon Eritroid prekürsörler artmış olabilir.

39 LABORATUVAR KEMİK İLİĞİ BİOPSİ Fibrozisi göstermek için gereklidir.
Kİ başlangıçta sık olarak hücreden zengindir az miktarda fibrozis vardır(hücresel evre) Zamanla fibrozis yaygınlaşır. Dilate sinüsler içerisinde immatür hücre grupları görülür.

40 LABORATUVAR JAK2 gen mutasyonu

41 AKUT LÖSEMİYE DÖNÜŞÜM PMF li hastaların az bir kısmında sonunda akut lösemi görülür.Çoğu myeloid orjinlidir. Büyük bir çalışmada 2333 PMF hasta nın 91 inde (%3.9) akut lösemi gelişmiş.(En sık M7, M0 ve M2). Leukemic transformation in myelofibrosis with myeloid metaplasia: a single-institution experience with 91 cases. Mesa RA; Li CY; Ketterling RP; Schroeder GS; Knudson RA; Tefferi A SOBlood 2005 Feb 1;105(3): Epub 2004 Sep 23.    Among 2333 consecutive patients with myelofibrosis with myeloid metaplasia (MMM) seen at our institution, 91 fulfilled the World Health Organization (WHO) criteria for leukemic transformation (LT). All episodes of LT were myeloid in origin (acute myeloid leukemia [AML]) with all French-American-British (FAB) subtypes represented except M3; the most frequent subtypes were M7 (25.4%), M0 (22.4%), and M2 (17.9%). Cytogenetic studies during LT were available in 56 patients and revealed a clonal abnormality in 51 (91%): 30 patients had complex karyotype, 2 had core-binding factor gene lesions, and 18 had abnormalities of chromosome 5 or 7. Karyotypic evolution was documented in the majority of the patients in whom serial analysis was possible. In general, LT was fatal in 98% of the cases after a median of 2.6 months (range, months). Twenty-four patients received AML-like induction chemotherapy that resulted in no complete remission: 41% reverted into chronic-phase disease and the incidence of treatment-related mortality was 33%. The remaining 67 patients received either supportive care alone (48 patients) or low-intensity chemotherapy (19 patients). Overall, survival was similarly poor in all 3 treatment categories. The outcome of LT in MMM with current therapies is dismal and either supportive care alone or appropriate clinical trials should be considered.

42 AKUT LÖSEMİYE DÖNÜŞÜM 311 PMF lu hastanın analizinde
Tanı anında 2 faktörün lösemik dönüşüm için bağımsız belirleyici olduğu bulunmuş. Dolaşımdaki blast >%3 Plt< Lösemik transformasyon kötü prognozla ilişkili. Risk factors for leukemic transformation in patients with primary myelofibrosis. Huang J; Li CY; Mesa RA; Wu W; Hanson CA; Pardanani A; Tefferi A Cancer Jun 15;112(12):  BACKGROUND: Previous prognostic studies in primary myelofibrosis have focused on risk factors for overall survival and have resulted in the establishment of several prognostic scoring systems. However, to the authors' knowledge, information regarding risk factors for leukemic transformation in primary myelofibrosis is limited. METHODS: The current retrospective study examined clinical variables at the time of diagnosis and specific treatment modalities for their effect on leukemic transformation in 311 patients with primary myelofibrosis who were seen at the Mayo Clinic. RESULTS: Univariate analysis of parameters at the time of diagnosis revealed a significant association between inferior leukemia-free survival and a peripheral blood blast percentage>or=3 (P<.0001), a platelet count<100x10(9)/L (P=.004), a monocyte count>or=1x10(9)/L (P=.02), the presence of hypercatabolic symptoms (P=.03), a low hemoglobin level (P=.04), and a high leukocyte count (P=.04). The first 2 parameters were found to maintain their statistical significance during multivariate analysis. Neither leukemia-free nor overall survival was found to be affected by the presence of<3% peripheral blood blasts or JAK2V617F mutation. The evaluation of treatment effect on leukemic transformation unexpectedly revealed a significant and independent association with previous therapy with either erythropoiesis-stimulating agents (P=.004) or danazol (P=.007), even when the aforementioned prognostic indicators at the time of diagnosis were added as covariates to the multivariate model. In contrast, leukemia-free survival was not found to be affected by a treatment history with hydroxyurea, thalidomide, or other drugs. CONCLUSIONS: A peripheral blood blast percentage>or=3 and/or a platelet count<100x10(9)/L at the time of diagnosis were found to be strong and independent predictors of leukemic transformation in patients with primary myelofibrosis. The unexpected association between leukemic transformation and a history of treatment with erythropoiesis-stimulating agents or danazol requires validation by prospective studies.

43 TANI Nonspesifik semptomlar Splenomegali Hepatomegali Anemi
Yüksek/Düşük Plt ve WBC Tanı için ilk ipucu Periferik Yayma Gözyaşı hücreleri Lökoeritroblastik tablo Nücleuslu eritrositler Granulosit öncülleri. Kemik iliği Biopsi Fibrozis Malign Hücre kümelerinin yokluğu

44 Stage 1 A + B + C + F1 = Hiperselüler (Prefibrotik) MF
  Cologne Criteria A Diğer MPH veya MDS ilişkisi yok B Splenomegali >11 cm C Trombositoz > D Anemi <12 g/dl E Lökoeritroblastik kan tablosu F Histopatoloji: Granülositik ve megakaryositik proliferasyon, geniş multilobüle çekirdek içeren megakaryositlerin anormal kümelenmesi 1 Retikülin fibrozis yok 2 Hafif Retikülin fibrozis 3 Artmış retikülin veya kolojen fibrozis 4 Osteoskleroz Myelofibrozissin patobiyolojik seyri ile laboratuvar yansımaları arasındaki paralelikler dikkate alınarak düzenlenmiştir. Myelofibrozisin erken prefibrotik evresi ET taklit eder.Bu dönemde tedavide artmış patolojik trombosit üretimini baskılamaya yönelik sitoredüktif yaklaşımlar ön plandadır. Stage 1 A + B + C + F1 = Hiperselüler (Prefibrotik) MF Stage 2 A + B + C + D + F2 = Erken PMF Stage 3 A + B + D + F3 = Belirgin PMF Stage 4 A + B + D + E + F = İleri PMF

45 Table 70-8   -- The Italian Criteria for the Diagnosis of Primary Myelofibrosis
Necessary criteria    A.    Diffiuse bone marrow fibrosis B.    Absence of Philadelphia chromosome or BCR-ABL rearrangement in peripheral blood cells Optional criteria Splenomegaly of any grade Anisopoikilocytosis with teardrop erythrocytes C.    Presence of circulating immature myeloid cells D.    Presence of circulating erythroblasts E.    Presence of clusters of megakaryoblasts and anomalous megakaryocytes in bone marrow sections F.    Myeloid metaplasia Diagnosis of PMF is acceptable if the following combinations are present: •    The two necessary criteria plus any other two optional criteria when splenomegaly is present, or The two necessary criteria plus any other four optional criteria when splenomegaly is absent

46 Major criteria    1.    Presence of megakaryocyte proliferation and atypia,[*] usually accompanied by either reticulin and/or collagen fibrosis, or, in the absence of significant reticulin fibrosis, the megakaryocyte changes must be accompanied by an increased bone marrow cellularity characterized by granulocytic proliferation and often decreased erythropoiesis (ie, prefibrotic cellular-phase disease) 2.    Not meeting WHO criteria for PV[†], CML[‡], MDS[§], or other myeloid neoplasm 3.    Demonstration of Jak2617V > F or other clonal marker (eg, MPL515W > L/K), or in the absence of a clonal marker, no evidence of bone marrow fibrosis due to underlying inflammatory or other neoplastic diseases[¶] Minor criteria Leukoerythroblastosis[∥] Increase in serum lactate dehydrogenase level[∥] Anemia[∥] 4.    Palpable splenomegaly[∥] Table 70-9   -- Proposed Revised World Health Organization Criteria for Primary Myelofibrosis Data from Tefferi A, Thiele J, Orazi A, et al: Proposals and rationale for revision of the World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: recommendations from an ad hoc international expert panel. Blood 110:1092, 2007.

47

48 SİTOGENETİK PROGNOSTİK FAKTÖRLER iyi Kötü Del (20q) Komplex anomaliler
Del (13q) Trisomi 8 Trizomi 9 JAK2 mutasyonu 2 küçük çalışmada daha agresif bir hastalıkla ilişkili olduğu gösterilmiş.

49 TEDAVİ PMF da günümüzde küratif tedavi Allojenik kök hücre naklidir..
Transplant için uygun olmayan hastalarda yaklaşım semptomlara yöneliktir. *Androjen Preparatları *Eritropoetin *Hidroksiüre *Radyoterapi *Splenektomi Thalidomid Lenalidomid Nakil öncesi splenektomi gerekli değildir. Myeloablatif olmayan yada azaltılmış yoğunlukta hazırlama rejimli allojenik nakil ile başarılı sonuçlar bildirilmiştir.

50

51 ANEMİ Androjen Preparatları *Fluoxymesterone 20mg/gün *Testosteron enanthate mg/hafta IM *Danazol mg/gün sentetik modifiye testesteron 1/3 hastada anemiyi düzeltir. Prednisone 30mg/gün tedaviye eklenebilir. 1 aylık tedaviden sonra yanıt alınanlarda androjenlere devam edilir steroid kesilir.

52 ANDROJEN LER KCFT tedaviden önce ve sonra periyodik takip edilir.
Prostat CA yönünden RT ve PSA bakılmalıdır. Kadınlarda virilizan etkiye dikkat edilmelidir. %29-57 hastada yanıt alınır.

53 ERİTROPOETİN Anemi genellikle eksojen eritropoetin tedavisine yanıtsız. EPO düzeyi 100U/l daha düşük olan hastalara haftada ünite EPO anemiyi düzeltmek için verilebilir.

54 Melphalan-Busulfan Alkilleyici ajanlar toksisiteleri fazla günümüzde pek kullanılmamaktadır.

55 HİDROKSİÜRE 500-1000 mg oral. Splenomegaliyi azaltır Lökositoz ve
Trombositozu düzeltir. Doz modifikasyonu hastanın klinik durumu ve kan sayımına göre yapılır. Hidroksiüre etkinliği JAK2V617F mutasyon varlığı ile ilgili gibi görünüyor.PMF lu 69 hastanın hidroksi üreye yanıt vermeyenlerde %48 bu mutasyon gösterilmiş. The presence of JAK2V617F in primary myelofibrosis or its allele burden in polycythemia vera predicts chemosensitivity to hydroxyurea. Sirhan S; Lasho TL; Hanson CA; Mesa RA; Pardanani A; Tefferi A Am J Hematol May;83(5):363-5.

56 SPLENEKTOMİ Semptomatik SM Rekürren splenik infark episodları.
Transfüzyon bağımlı anemi. Refrakter trombositopeni. Hiperkatabolik semptomlar Portal hipertansiyon. Düşük dereceli yaygın damar içi pıhtılaşmasının operasyon öncesi kanıtları varsa (Fibrin yıkım ürünleri artmış, D-DiMER 500> ) perioperatif kanama riski artabilir ve bu düzelene kadar operasyonun ertelenmesi tavsiye edilir.

57 SPLENEKTOMİ Ameliyata bağlı mortalite %7.5-9 3 ay sonra bu oran %26.
Risk *Dalak 2000 mg üzerinde ise *Plt<70.000 Postop trombositoz %5-29 hastada görülür. *Sağkalım azalması ile ilşkilidir Sağkalım için splenektominin kanıtlanmış bir etkisi yok.

58 KOMPLİKASYONLAR İntraabdominal kanama, Subphrenic abse, Sepsis,
Aşırı thrombocytosis Thrombosis ( stroke, pulmonary emboli, portal ven thrombosis), Hepatomegaly Basit bir operasyon değil. The thrombocytosis and hepatomegaly may be transiently controlled with plateletpheresis, hydroxyurea (starting dose 500 mg PO three times per day) or the purine analog cladribine (a two-hour intravenous administration of 0.14 mg/kg per day for five days

59 Transfüzyon ihtiyacı 2 haftada 2-3 üniteden daha fazla kan ihtiyacı olması.

60 RADYOTERAPİ Splenik radyoterapi cerrahi için uygun olmayan hastalarda geçici fayda sağlayabilir. Retrospektif bir çalışmada *SM ye bağlı semptomları olan 14 PMF hasta *7-24 Gy &Hastaların hepsinde semptomlar kaybolmuş &Hastaların %30 unda dalak boyutunda azalma

61 RADYOTERAPİ Özellikle diğer EMH odaklarındada başarılıdır. -Spinal Kord -Peritoneal ve plevral kavite -Kemik -Myeloid Sarkom -Periostit

62 RADYOTERAPİ Komplikasyonlar *Sitopeniler (En önemlisi) *Sepsis *Hemorajiler

63 İNTERFERON ALFA Fibroblast proliferasyonunu azaltır.
Ancak Dalak boyutu, Retikülin fibrozis, osteoskleroz, mikrodamar yağunluğu üzerine bir etkisi gösterilememiş. Yan etkileri sık

64 ANEGRELİD MF 17 hasta (ET ve PV dan dönüşüm)
Anegrelid 1 mg/gün po verilmiş. Trombositoz 13 hastada düzelmiş 1 hastada değişmemiş 3 hastada artmış HSM,Transfüzyon ihtiyacı ve anemiye etkisi yok.

65 TALİDOMİD Konstitusyonel semtomları Dalak boyutu Hb düzeyini yükseltir
WBC ve PLT sayısını düzeltir Transfüzyon ihtiyacını 100mg/gün 16 hafta tedavi Düşük doz 50mg/gün Talidomide 0.5 mg/gün 3 ay süre ile prednisone eklenmesiyle daha iyi sonuçlar elde edilmiş.

66 LENALİDOMİD Tek ajan olarak lenalidomid 10 mg (plt sayısı altında ise 5 mg) *Anemi %22 *SM %33 *Trombositoz %50 düzelir. En sık yan etki myelosüpresyon. Steroidle birlikte verildiğinde Fibroziste azalma ve JAK2 mutant alel yükünde azalma tespit edilmiş.

67 Pomalidomid Etanercept İmatinib JAK2 inhibitörleri Bortezomib

68 HEMATOPOİETİC CELL TRANSPLANTASYON
Genç hasta 2 veya daha fazla olumsuz faktörü olan *Hb<10 gr/dl *Konstitusyonel semptomlar *İsole sitogenetik anomaliler *Blast>%1

69 SABRINIZ İÇİN TEŞEKKÜR EDERİM….

70 Bu sunumun ve daha önceki sunumların slaytlarına www. hematoloji55
Bu sunumun ve daha önceki sunumların slaytlarına dan ulaşabilirsiniz.