İntraperitoneal Kemoterapi

... konulu sunumlar: "İntraperitoneal Kemoterapi"— Sunum transkripti:

1 İntraperitoneal Kemoterapi
Dr. Demir ÖZBAŞAR

2 Yerel-Bölgesel Kemoterapi ( Loco-Regional Chemotherapy )
Kemoterapötik ajanları yerel-bölgesel olarak kullanmamızdaki amaç sistemik verildiğinde sınırlı olan etkinliklerini arttırmaktır

3 Etki = C x T Tümörün biyolojik davranışı ne şekilde olursa olsun amacımız, tümörün kemoterapiden maksimum etkilenmesini sağlamaktır. Maksimum etkiyi sağlayabilmek için gereken şartların başında, ilacın dozu yani tümöral dokunun karşılaştığı ilaç yoğunluğu ve tümör kitlesinin gerekli yoğunluktaki ilaçla karşı karşıya kaldığı süre (exposure time) gelmektedir.

4 T = İlacın tümörle karşı karşıya kaldığı süre(Time = dakika)
Etki = C x T C = Tümör hücrelerinin karşılaştığı ilaç yoğunluğu (Concentration = mikrogram/mililitre) T = İlacın tümörle karşı karşıya kaldığı süre(Time = dakika) Bu matematiksel ifade AUC olarak bilinir(Area Under the Concentration veya Area Under the Curve)

5

6 Hedef dokuda ilacın tutulması, metabolize ve elimine edilmesidir
Klirens (Clearance) Hedef dokuda ilacın tutulması, metabolize ve elimine edilmesidir Klirensi bilinen ilaçlarda yeni ilaç eklemeleri yapılarak yoğunluk sabit tutulabilir

7 IP kemoterapi de ilaç penetrasyonu
Henüz tam çözülmemiş bir konudur Birçok kemoterapötik ajanın solid tümörlere penetrasyonu konusunda yeterli veri bulunmamaktadır Büyük tümör kitlelerinin varlığında, yüzeysel difüzyonun, tümörü yok etmesi mümkün değildir Ancak ilaçlar tolere edilebilen maksimum dozda kullanıldığında, sistemik sirkülasyona geçen bölümü de kapiller akım ile tekrar tümör içine dönecek ve bu yüzeysel difüzyona eklendiğinde, tek başına IV kullanımdan daha etkili olacaktır

8 Ek yararı? IP yöntemin, teorik olarak, serbest dolaşan tümör hücrelerine ve ince tümöral nodüller üzerine ciddi olumlu etkileri olduğu ortadadır

9 EOC de en etkili ilaçların IP ve plasma konsantrasyonları oranı
Docetaxel ve paclitaxel için kat Carboplatin ve cisplatin için kat

10 IP vs IV Üç büyük randomize çalışma Cochrane de yapılan meta analiz
Sağkalım 16 ay artıyor NCI alerti

11 Ancak? Median hastalıksız sağkalım sadece 5 ay Rekurrens % 65 oranında
Toksisite yüksek Katater problemleri İlacın tümöre penetrasyonu İlacın dağılımı (adezyon formasyonu) Hasta uyumsuzluğu

12 SGO 2013 GOG 114 ve GOG 172 kaydı olan hastaların 10 yıllık takip çalışması sonucunda IP kemoterapi ile ortalama hayatta kalma süresi 51.4 aydan 61.8 aya çıkıyor Bu da % 17 daha az ölüm oranı demek

13 Bu çalışmada önemli bir tespit
5-6 kür IP tedavi alan hastalarda beş yıllık OS %59 3-4 kür IP tedavi alan hastalarda beş yıllık OS %33 1-2 kür IP tedavi alan hastalarda beş yıllık OS %18

14 Second-Line Kemoterapi
Platinum Duyarlılığı Cevap (%) Survival (ay) Duyarlı (≥ 6 ay) 32-77 12-24 Dirençli (< 6 ay) 10-33 7-12

15 Yeni ve gelişmiş tedavi modalitelerine ihtiyacımız olduğu kesindir
O Halde? Yeni ve gelişmiş tedavi modalitelerine ihtiyacımız olduğu kesindir

16 HIPEC Yeni yöntemler Ve ciddi bir ihtimal Alternatif ajanlar
Değişik rejimler Target tedavi IP tedavideki problemlerin kaldırılması Toksisitenin azaltılması veya yok edilmesi Ve ciddi bir ihtimal HIPEC

17 Neden Hipertermi?

18 Hipertermi ve Neoplazi
Hiperterminin Etki Mekanizması Doğrudan sitotoksik etkilidir Hücrenin mikrotübüli sistemini bozar Primer olarak protein hasarı meydana getirir Vasküler stazise neden olur DNA ile cisplatin bağlantısını arttırarak, ilacın peritoneal tümör dokusunun derinlerine ilerlemesini sağlar Kemoterapi ajanlarıyla sinerjist etki gösterir Steller MA, Cancer Chemo Pharm, 1999; Knox JD, Exp Cell Res, 1991

19 Uygulama

20 Gerekli ekipman Kalp-akciğer pompası Isıtıcı (heater) Gerekli kanüller

21 İşlem Üst giriş kataterleri karaciğer üstü ve sol üst kadrana
Alt çıkış kataterlerleri pelvis’in en derin noktasına sağlı sollu Kataterler pompa ve ısı değiştiriciye bağlanır mg/m2 cisplatin içeren 3 litre dializ sıvısıyla perfüzyon Isı derece santigrad Süre dakika İntraoperatif

22 Zaman ve Sıcaklık Toksisite Tedavi Aralığı Etki yok 43°C 41°C
Zaman (dk) 120 Vertrees R, SGO, 2006

23 Tekrar gerekli mi? Uygulama adjuvant olarak yapıldığında tekrara gerek yoktur Ancak mesotelioma veya yaygın peritoneal metastazlarda gün tekrarlanabilir Tekrarlarda karın içindeki sıvı tümüyle boşaltılmalıdır Uygulama birkaç kere yapılacaksa, tümöre etkili farklı ilaçların kullanılması, kümülatif toksisiteyi azaltacaktır

24 Avantajları Karın içerisinde devamlı bir akıntı olması nedeniyle en derin peritoneal noktalar dahi ilaçla karşılaşacaktır Karın içi sıvı ısısı sabit olarak kalacak hiperterminin etkisi devamlı olacaktır İlacın tümöre penetrasyon kabiliyeti çok artacaktır Toksisite son derece azdır

25 Barsak rezeksiyonlarında kullanım
Rezeksiyonlardan sonra anastomoz yapılmadan karının naylonla kapatılarak işlemin uygulanması anastomoz hattındaki mikro metastazları engelleyecektir (Açık teknik=Coliseum yöntemi)

26 Uygulamalarımız 12 olgu intraoperatif 41,5-42 derece santigrad
60-90 dakika Tekrarlayan müdahalemiz yok Konvansiyonel IP kullanılmadı 1 majör toksisite (Bu hastamız primer tedavimizin 16. yılında olup halen ticaretle uğraşmakta ve normal yaşamını sürdürmektedir. Ancak uzun yıllardır dializ programına devam etmekte ve transplantasyon sırası beklemektedir)

27 Sonuç Elimizde kanıta dayalı sonuçlar olmamasına rağmen, epitelial over kanserlerinde intraoperatif rutin HIPEC uygulamasının yüz güldürücü olacağı düşüncesindeyiz

28

29

30 Işık Tutan Gölgede Kalır!

31 Milli Mücadele'nin başlamasının 90
Milli Mücadele'nin başlamasının 90.  yıldönümü dolayısıyla bestelenen “Diriliş” marşı, değerli sanatçımız  Can Atilla'nın önderliğinde, Sayın Suna Kan Hanımefendi'nin de katkı yaptığı bir marş olarak ortaya çıktı. Atilla marşın içinde çok önemli Kan'ın çaldığı keman Atatürk'ü temsil ediyor. Koronun seslendirdiği bölümler,Kurtuluş Savaşı sırasında Türk ulusunun çektiği acıları, sıkıntıları aktarıyor. Orkestra ise milli mücadele  dönemini anlatıyor" dedi

32 Rejim 1 1. Gün: Paclitaxel 175 mg/m2 üç saatlik IV infüzyon, carboplatin AUC 6 IV Üç haftada bir toplam 6 siklus tekrar 2. ve 6. siklus kemoterapide 15 mg/kg IV bevacizumab Kemoterapi tamamlandıktan sonra sikluslarda üç haftada bir 15 mg/kg IV bevacizumab

33 Rejim 2 1. Gün: Paclitaxel 175 mg/m2 3 saatlik IV infüzyon, carboplatin AUC 6 IP Üç haftada bir toplam 6 siklus tekrar 2. ve 6. siklus kemoterapide 15 mg/kg IV bevacizumab Kemoterapi tamamlandıktan sonra sikluslarda üç haftada bir 15 mg/kg IV bevacizumab

34 1. Gün: Paclitaxel 135 mg/m2 üç saatlik IV infüzyon
Rejim 3 1. Gün: Paclitaxel 135 mg/m2 üç saatlik IV infüzyon 2. Gün: Cisplatin 75 mg/m2 IP 8. Gün: Paclitaxel 60 mg/m2 IP Üç haftada bir toplam 6 siklus tekrar Kemoterapi tamamlandıktan sonra sikluslarda üç haftada bir 15 mg/kg IV bevacizumab

35 Carboplatin Yakın zamanda yapılmış carboplatin ile ilgili bir farmakokinetik çalışmada 6-7 AUC’de IP dozun, 24 saatte IV yoldan verilen ilaca nazaran 17 kat yüksek konsantrasyona ulaştığı gösterilmiştir

36 Carboplatin İntraperitoneal carboplatin kullanımının en büyük avantajı, hastaların cisplatine bağlı yan etkiler yüzünden yarıda kestikleri sikluslarını tamamlayıp daha fazla siklusta kemoterapi alabilmeleridir

37 Cisplatin vs Carboplatin
Şimdiye kadar bu iki ajanın kanser dokusu tarafından direkt emilimine dair kısıtlı çalışma vardır ve intraperitoneal verildiğinde etkinliklerini karşılaştıran tamamlanmış bir çalışma olmadığı gibi, intraperitoneal karboplatin ile intravenöz herhangi bir tedavi rejimini karşılaştıran bir çalışma da yoktur

38 GOG # 104 Second-Look Laparotomi Alberts DS, NEJM, 1996 demirözbaşar

39 GOG # 114 Second-Look Laparotomi Markman M, JCO, 2001 demirözbaşar

40 GOG # 172 Over Ca Evre III Optimal ≤1cm Paklitaksel 135 mg/m²=24 st IV
RANDOMİZASYON BRCA tayini ve DNA banking Paklitaksel 135 mg/m² IV Cisplatin 75 mg/m² IV 21 gün, 6 kür Paklitaksel 135 mg/m²=24 st IV Cisplatin 75 mg/m² IP D2 Paklitaksel 60 mg/m² IP D8 21 gün, 6 kür Second-Look Laparotomi (planlanan hastalara) Armstrong D, NEJM, 2006 demirözbaşar

41 GOG # 104-SWOG # 8501: Sonuç ≤2 cm rezidüel hastalıklı olgular
≤1 cm optimal kabul edildi IP vs IV en homojen ve belirgin çalışma Her iki grupta uygulanan dozlar eşit Sadece yol farklı IV kolunda toksisite fazla Her iki grupta eşit olgu (%58) 6 kür KT tamamlamış Tüm grupta IP kolunda survival anlamlı yüksek Optimal grupta istatistiksel fark yok KT ajanları arasında etkinlik farkı belirlenememiştir demirözbaşar

42 IV - IP’nin teknik karşılaştırması değildir
GOG # 114 IV - IP’nin teknik karşılaştırması değildir Çalışmanın yorumu oldukça zordur İlk çalışmada optimal cerrahi tedavi için ≤1 cm kullanılmıştır (GOG, 1993) OS iyileşmesi Carboplatin (AUC= 9)? IP grubunda daha fazla toksisite IP grubunda hastaların %20’si 2 siklustan daha az tedavi aldı demirözbaşar

43 GOG # 172: Sonuç demirözbaşar IP kolunda
Yüksek doz ve daha sık aralıklarla KT Toksisite belirgin Daha az hasta 6 kür KT tamamlayabildi DFS ve OS yüksek MS 65.6 ay İleri evre EOC için en yüksek MS demirözbaşar

44 GOG # 172 SLL Bulguları IV IP n (%) Negatif SLL 35 (41) 46 (57)
Pozitif SLL 37 (44) 23 (28) Erken Progresyon 13 (15) 12 (15) Toplam 85 (100) 81 (100) demirözbaşar

45