KAN DOKUSU BİYOKİMYASI

... konulu sunumlar: "KAN DOKUSU BİYOKİMYASI"— Sunum transkripti:

1 KAN DOKUSU BİYOKİMYASI

2 Kan Plazması Kan, gerçekte kapalı bir kanallar sistemi içinde dolaşan bir dokudur. Bu doku, sıvı bir ortam, plazma, içinde süspansiyon halinde bulunan katı elemanlar(eritrosit, lökosit ve trombositler)den ibarettir. Kan pıhtılaştıktan (koagule olduktan) sonra geriye kalan sıvı faza serum denir.

3 Kanın İşlevleri Kanın işlevleri (oksijen taşınması ve hücrenin –aracılık ettiği immünolojik savunma haricinde kalan görevlerinin tümü) plazma veya onun yapı taşları tarafından yerine getirilir. Bunlar şunlardır

4 1-Solunum (Resepirasyon) :Oksijenin akciğerlerden dokulara ve CO2 ‘nin dokulardan akciğerlere taşınması; 2- Beslenme: Absorbe olunan yiyecek maddelerinin taşınması; 3-Dışa boşaltım(ekskresyon): Metabolik artıkların böbreklere, akciğerlere, deriye ve barsaklara, ortadan kaldırma amacı ile taşınması;

5 4- Vücut içinde normal asit- baz dengesinin sürdürülmesi;
5- Kanın damarlar içinde dolaşan sıvı ile doku sıvısı arasında su değiş-tokuşu üzerindeki etkileri yolu ile su dengesinin düzenlenmesi; 6- Vücut’ta husule gelen ısının dağılımı yolu ile vücut ısısının düzenlenişi;

6 7-Lökositler ve kanda dolaşan antikorlar aracılığı ile enfeksiyonlara karşı savunma;
8- Hormonların taşınması, metabolizmanın düzenlenişi; 9- Metabolitlerin taşınması.

7 Plazma, su, elektrolitler, metabolitler, besin elementleri, proteinler ve hormonlardan ibarettir. Plazmanın su ve elektrolit birleşimi pratik olarak bütün ekstrasellüler sıvılardakinin aynıdır.

8

9 PLAZMA PROTEİNLERİ Total plazma proteini,yaklaşık olarak %7-7.5 gr.(7-5.5 gr/dl.)dır.Böylece plazmanın katı maddelerinin temel kısmını oluştururlar.plazma proteinleri,gerçekte çok kompleks bir karışımdır.Bunun içinde sadece basit proteinler değil fakat glikoproteinler ve çeşitli tipte lipoproteinler gibi karışık veya birleşik proteinlerde vardır.

10 Böylece plazma proteinlerini, sodyum ve amonyum sülfatın değişik konsantrasyonlarını kullanarak, 3 büyük gruba (fibrinojen albumin ve globünler) ayırmak adet olmuştur dolaşımın –arteri yel tarafında kalp ve büyük damarların meydana getirdiği intravasküler hidrostatik basınç mm Hg olup doku aralıklarındaki hidrostatik basınçtan büyüktür.

11 Çok fazla intravasküler sıvının, ekstravasküler doku aralıklarına itilmesini önlemek için, hidrostatik basınca plazma proteinlerinin meydana getirdiği bir intravasküler kolloid osmotik basınç ile karşı konulur.

12 Albümin Üç temel plazma proteini grubu arasında en yüksek kütlesel konsantrasyon da albumin vardır. Albumin aynı zamanda, plazmadaki temel protein molekülleri arasında en düşük molekül ağırlığına da sahip olup böylelikle albumin, intravasküler kolloid basınca en büyük katkı sağlayandır.

13 Albumin , karaciğerde sentez edilir ve 610 amino asitli tek bir zincirden ibarettir. Kolloid osmotik basınca katkıda bulunmaya ek olarak albumin aynı zamanda bilirubin, yağ asitleri, iz elementler ve birçok ilaçlar için bir taşıyıcı molekül görevi de yapar.

14 Karaciğer ve böbrek hastalıklarında sıklıkla oluşan düşük albumin konsantrasyonu (hipoalbuminemi)’ un temel etkisi intravasküler kolloid osmotik basınç azalmasına bağlı yumuşak doku ödemidir.

15

16 Globülinler Saf suda çözünemeyen ancak tuzlu suda çözünebilen protein molekülleridirler. Serum globülinleri, heterojen, kompleks bir protein molekülleri karışımı olup sıklıkla α —, ß —veya γ — globülinler olarak tanımlanır; Yapı veya işlevlerine dayanılarak daha mantıklı bir sınıflama yapılır

17

18 Glikoproteinler Kovalan olarak oligosakkarit artıkları içerirler ve en çok α1— ve α2—globülin fraksiyonların da bulunabilir.

19 Lipoproteinler Genellikle protein molekülüne kovalan olmayan bir şekilde bağlı, lipitler içerirler. Lipoproteinler α – globülinlerle veya ß – globülinlerle birlikte göç ederler. Bir lipoproteinin yağ içeriği ne kadar fazla ve protein içeriği ne kadar az ise dansitesi de o kadar düşüktür.

20 Lipoproteinler, yağda çözünen moleküller için taşıyıcı moleküller olarak hizmet ederler. Transferin gibi bazı metal bağlayıcı proteinler, globülinlerin özelliklerine sahip olup, iz elementler için bir taşıyıcı görevi yaparlar.

21 Plazmada normalde fosfatazlar, lipazlar, laktat dehidrojenaz, amilaz ve ferrooksidaz (seruloplazmin ) gibi bazı spesifik enzim molekülleri içerir. Ayrıca dokular yıkıldıkça veya membranlarından sızıntı oldukça intrasellüler enzimler, intravasküler boşluğa salıverilebilirler.

22 Ve katalitik aktiviteleri doku hasarının kalitatif veya kantitatif göstergeleri olarak hizmet edebilirler. Serum transaminazlarının, kreatin kinazlarının ve asit fosfatazların saptanması klinik tıpta özellikle yararlıdır. Polipeptid hormonlar plazmada dolaşırlar.

23 Hidrofobik steroidler ve 1,25 dihidroksi vitamin D3 gibi hormonlar, plazmada spesifik taşıyıcı moleküllere bağlı olarak dolanırlar. Kan pıhtısını oluşturan fibrinin prekürsörü fibrinojen ve hümoral bağışıklık sisteminin etki gösterici kolunu oluşturan immünoglobülinler, (aşağıda ayrıntılı olarak incelenen) önemli plazma proteinleridirler.

24 İmmünoglobülinler İmmünoglobülinler veya antikorlar B lenfositlerde veya plazma hücreleri denen türevlerinde sentez edilirler ve diğer moleküller üzerindeki antijenik yerlere bağlanırlar.

25 Herimmünoglobülin molekülü, disülfid bağları ile tetramer (L 2 H2) halinde tutulan 2 idantik hafif (L , light) zinciri (molekül ağırlığı ) ve 2 idantik ağır (H , heavy) zincirinden (molekül ağırlığı ) oluşur. Her zincir kavramsal olarak, yapısal ve fonksiyonel anlamlığa sahip spesifik bölge veya alanlara ayrılabilir

26 İmmunoglobülin molekülünün spesifik antijen bağlayan kısmı, hem H hem de L zincirlerinin amino terminal yani VH ve VL bölgeleri tarafından oluşturulur. Protein zincirlerindeki bölgeler basitçe lineer aminoasit sıralanmaları şeklinde olmayıp sekonder ve tersiyer yapıları olan küresel bölgeler oluştururlar.

27

28 Herhangi belirli bir İmmunoglobülin molekülü her zaman 2 κ veya 2 λ hafifi zinciri içerir; asla bir κ ve bir λ karışımı taşımaz. İnsanlarda 5 sınıf H zinciri bulunmuş olup bu sınıflar CH bölgelerindeki farklılıklara göre ayırt edilebilirler. Beş sınıf H zinciri γ,α,μ,δ,ε diye tanımlanmış olup molekül ağırlıkları den kadar değişir.

29 Beş İmmunoglobülin sınıfı bulunur: IgG, IgA, IgM, IgD ve IgE.
İmmunoglobülin moleküllerinin değişken alanları VL ve VH bölgelerinden oluşur ve oldukça heterojendir. Aslında, farklı insanlarda hiçbir iki değişken alanın birbirine idantik amino asit sıralanmalarına (dizisine) sahip olduğu görülmemiştir.

30 Bununla beraber, değişik bireylere ait alanlar arasında ayırt edilebilen modeller mevcut olup bu paylaşılan (ortak) modeller aminoasit dizisinin homologluk derecesine göre 3 ana gruba ayrılırlar.

31 İmmün IgG gibi bazı immünoglobülinler sadece temel tetramerik yapıda bulunurlar. Buna karşılık IgA ve IgM gibi diğerleri, 2,3 (IgA) ya da 5 (IgM) tetramerik birimin daha yüksek düzeyde polimerleri şeklinde bulunurlar.

32 L- zincirleri ve H- zincirleri ayrı moleküller olarak sentez edildikten sonra, tümü glikoproteinler olan olgun İmmunoglobülin molekülü haline B hücresi veya plazma hücresi içinde bir araya getirilirler.

33 Her İmmunoglobülin hafif zinciri en az 3ayrı yapısal genin ürünüdür
Her İmmunoglobülin hafif zinciri en az 3ayrı yapısal genin ürünüdür. Bir değişken alan (VL) geni, bir birleşme alanı (J)geni ve bir sabit alan (CL) geni. Her ağır zincir en az 4 değişik genin ürünüdür: Bir değişken alan (VH) geni, bir birleştirici alan (J) geni ve sabit olmayan alan (D) geni ve sabit alan (CH) geni. Dolayısı ile <<bir gen, bir protein >> kavramı geçersizdir.

34 Her insan muhtemelen 1milyon farklı antijene karşı yöneltilmiş, antikorlar yapma yeteneğindedir. Böylesine yoğun antikor farklılığının ortaya çıkışı görünüşte her İmmunoglobülin zincirinin oluşumuna katkıda bulunan çeşitli yapısal genlerin yaptıkları kombinasyonlara ve yeniden düzenlenmiş VH ve VL genlerindeki mutasyon olaylarının sıklığının fazlalığına bağlıdır.

35 Humoral bağışıklık cevaplarının çoğunda spesifiteleri idantik olmakla birlikte farklı sınıflarda antikorlar immünojene (immunize edici antijene) karşı spesifik bir kronolojik sıra ile meydana getirilirler.

36 İmmunoglobülin bozuklukları arasında immunoglobülinlerin spesifik sınıfların yapımlarında artışları veya hatta spesifik İmmunoglobülin moleküllerindeki artışları kapsar; sonuncular myeloma’ lar denilen plazma hücrelerinin klonal tümörleri tarafından oluşturulur. Hipogamma globülinemi tek bir İmmunoglobülin sınıfına sınırlanmış olabileceği gibi tüm İmmunoglobülin sınıflarının üretimlerinin azalması ile ilgili olabilir. İmmunoglobülin düzey bozuklukları hemen istisnasız olarak bozulmuş İmmunoglobülin yapımı veya salgılanması hızlarına bağlıdır ki bununla ilgili pek çok sebep olabilir.

37 KAN PIHTILAŞMASI Hemostaz, damar bütünlüğünün travma ile bozulmasından sonra kanamanın durmasıdır.

38 Hemostazın 4 fazı vardır.
Birinci faz, Yaralanan damarın yaralanmanın distalindeki kan akımını azaltmak için konstrüksiyonudur.

39 İkinci faz, Yaralanma yerinde gevşek bir trombosit tıkacı’nın veya beyaz trombus’un meydana gelmesinden ibarettir. Yaralanma yerinde ortaya çıkan kollogen trombositler için bir bağlanma yeri oluşturur; trombositler kollogene bağlanmaya cevap olarak içyapılarında çözülmeye uğrarlar ve tromboksan ile ADP salıverirler. Bunlar, diğer trombositlerin kollogene bağlı olanlara yapışmalarını sağlayarak gevşek ve geçici trombosit tıkacı oluştururlar. Hemostazın bu fazı, kanama zamanı saptanarak ölçülür.

40 Üçüncü faz, Kırmızı trombus (kan pıhtısı) oluşumudur. Dördüncü faz, Pıhtının kısmi veya tam çözünmesidir.

41 Üç tip trombus veya pıhtı vardır
Beyaz trombus, trombositler ve fibrinden oluşur ve eritrositten nispeten fakirdir, Bir yaralanma yerinde ya da anormal damar duvarında, özellikle kan akımının hızlı olduğu alanlarda (arterlerde)meydana gelir. 2.tip trombus ufak damarlarda (kapillerlerde) yaygın bir fibrin birikimidir. Kırmızı trombus, 3. pıhtı olup eritrositler ile fibrinden oluşur.

42 Vücut da (in vivo), kan akımının damar duvarında herhangi bir anormallik olmaksızın yavaşladığı alanlarda ya da başlangıçtaki trombosit tıkacı ile birlikte yaralanma ya da anormal damar duvarı bölgesinde meydana gelebilir. a-Doku yaralanmasına cevap olarak pıhtın oluşumunun başlatılmasını, pıhtılaşmanın ekstrensek yolu yürütür. b- Kan akımının kısıtlandığı bir alanda yada doku yaralanması olmaksızın anormal damar duvarına bir cevap olarak saf kırmızı trombusun başlatılması, intensek yol ile olur. İntrensek ve ekstrensek yollar bir nihai ortak yolda birleşirler. Bu, protrombinin trombine aktivasyonu ve fibrinojenin, trombin katalizörlüğünde fibrin pıhtısına dönüşmesidir.

43 Fibrinojenin trombin tarafından fibrine dönüştürülmesi
molekül ağırlığı olan karaciğerde sentez edilen 6 polipeptid zincirinden oluşan, çözünebilir bir plazma glikoproteinidir. Lif şeklindeki fibrinojen molekülünün uçları yüksek negatif yüklüdürler

44

45 Trombin molekül ağırlığına sahip 2 polipeptid zincirinden oluşan bir serin proteaz olup fibrinojende 4 Arg-Gly peptid bağını hidrolize eder.

46

47 Bu 4 peptid bağı 2 Aα zincirlerinin A ve α kısımları arasındaki 2 tane Bß zincirlerinin B ve ß kısımları arasındaki 2 bağdır. Fibrinojen molekülünün A ve B kısımlarının ortadan kaldırılması ile bu negatif yüklü fibrinopeptidler serbest kalırlar

48 Trombin fibrinojeni fibrine dönüştürmeye ek olarak aynı zamanda faktör XIII’ ü aktif faktör XIII (XIIIa)’e dönüştürür.Faktör XIII a bir transglutaminaz ‘dır. Fibrin monomerlerini kovalan olarak çapraz bağlar.

49 Kalıtsal bir faktör XIII eksikliğine sahip bireyler stabil bir fibrin pıhtısı oluşturamadıklarından kanamaya eğimlidirler Birdenbire ortaya çıkan, potansiyel olarak katastoforik kan pıhtılarının oluşmasından kaçınmak için trombin aktivitesi dikkatle kontrol edilmektedir. Bu kontrol 2 mekanizma ile gösterilir.

50 Bir tanesi antitrombin III denen bir trombin antogonistinin varlığıdır
Bir tanesi antitrombin III denen bir trombin antogonistinin varlığıdır. İkinci mekanizma, bir katalitik olarak inaktif trombin zimojeni protrombinin sentez ve dolaşımını kapsar. Protrombin yada faktör II, karaciğerde sentez edilir ve K-vitaminine bağımlı Gla artıkları içerir. Protrombin mol ağırlıklı,bir tek zincirli glikoproteindir.

51 Protrombin aktivasyonu, trombosit üzerinde oluşur ve trombosit anyonik fosfolipid, Ca+2, faktör Va ve faktör Xa’ı gerektirir.

52 Faktör X a’nın aktivasyonu

53 Faktör X a’ yı meydana getirmek için ekstrensek yol

54 Pıhtılaşma Testleri Kanama zamanı ölçülmesi damar yaralanması olan yerde, başlangıçtaki trombosit tıkacı oluşumunun etkinliğini yansıtır. Rumpell- Leede turnike testi, kapiller frajiliteyi ve başlangıçtaki trombosit tıkacı oluşumunu saptar Bütün in vitro pıhtılaşma testleri, son nokta olarak, görünür bir fibrin pıhtısının oluşumuna dayanır. Görünür bir fibrin pıhtısı oluşturmak için plazmada, normalde bulunan fibrinojenin sadece %10 kadarının fibrine dönüştürülmesi gerekir.

55 Kan pıhtılaşmasının şelale şeklindeki sistemi içindeki pıhtılaşma faktörleri, hem enzim olarak, hemde başka enzimler için subtrat olarak hizmet ederler. Çeşitli pıhtılaşma testlerinin tasarımları ve kullanılmaları, insanın, intrensek sisteme, ekstrensek sisteme yada fibrin pıhtısı oluşumunun nihai ortak yoluna katılan bir faktör yada faktörlerin konsantrasyonlarından hangisini saptamayı istediğine bağlıdır.

56 Doku faktörü, faktör Va, Ca+2 ve trombosit fosfolipidlerinin varlığında faktör VII ile faktör X’u X’a ‘ ya aktive eder. Trombosit membranındaki bu kompleks, protrombini trombine dönüştürür; bu da fibrinojenden fibrin oluşumunu katalize eder. Böylece faktör II,V,VII veya X eksikliği yada ağır bir fibrinojen noksanlığı protrombin zamanını uzatacaktır.

57

58

59 ANTİKOAGULANLAR Normal plazmada, doğal oluşumlu 3 antitrombin aktivitesi vardır. Alfa1 – antiripsin sadece ufak bir antitrombin aktivitesi katkısı sağlarsa da plazmada bulunan antitrombin aktivitesinin %25 kadarından sorumlu bir spesifik proteindir. -α2 - globülin, trombin ve diğer proteazlarla geri dönüşümü olmayan bir kompleks yapar ve böylelikle bunların kendi doğal (proteinimsi) substratlarına bağlanmasını engeller. α2 –globülin, fibrinolitik aktiviteye sahip bir serum proteaz olan plazmini de inaktive ettiğinden α2 –plazmin inhibitörü olarak anılır. Ana antitrombin aktivitesine, antitrombin III katkıda bulunur.

60 Fibrinolizin

61  17/ kasım / 2005 17/ kasım/2005