AKUT LÖSEMİLER Prof. Dr. Osman İLHAN AÜTF 1972-

... konulu sunumlar: "AKUT LÖSEMİLER Prof. Dr. Osman İLHAN AÜTF 1972-"— Sunum transkripti:

1 AKUT LÖSEMİLER Prof. Dr. Osman İLHAN AÜTF 1972-

2 Osman İlhan-Ankara Tıp-1974

3 Akut Lösemi Kemik iliğinde immatür blastların olgunlaşmaksızın aşırı çoğalmaları ve ilikteki normal hematopoetik elemanların yerlerini almaları sonucu ortaya çıkan klonal hastalığa akut lösemi denir. Son çalışmalar hastalığın sebebinin “Lösemik Kök Hücre” olduğunu göstermiştir.

4 Etiyopatogenez Konjenital Kazanılmış Mesleki faktörler
A-Genetik faktörler Monosigot ikizler Trizomi 21 (Down sendromu) Fanconi anemisi Bloom sendromu Ataksi telenjiektazi B-Parenteral maruz kalma İntrauterin rasyasyona maruz kalma Kazanılmış Mesleki faktörler Annenin sigara içmesi İmmunolojik faktörler Viral ajanlar İyatrojeneik faktörler Çevresel faktörler Malign hastalıklarda ikincil olarak gelişme

5 Akut Lösemide Epidemiyoloji-I
ALL % 20 AML % 80 Bifenotipik / Mikst lineage % 5-20 AML de 5 yıllık yaşam Yaş Yüzde(%) <45 52,1 ,7 ,7 <65 37,9 >65 5,1 ABD de ölüm sebebleri arasında 6.sıradadır. } Yetişkinlerde

6 AKUT LÖSEMİLERDE KLİNİK
Akut başlangıç Genel durum bozukluğu sıktır Anemi, nötropeni ve trombositopeni sıktır Organomegali, lenfadenopati, yumuşak doku infiltrasyonu çeşitli boyut ve sıklıkta Tedavi genellikle hastaneye yatırılmayı gerektirir.

7 Kemik İliği İşgal Edilirse
Trombositopeni Kanama Eritrositopeni Anemi Nötropeni İnfeksiyon

8 Akut lösemiye yol açan klondaki belirsizlik nedeniyle AML ve ALL dışında 3 farklı akut lösemi tipi vardır: Farklılaşmamış akut lösemi: Morfolojik ve immunolojik farklılaşma özellikleri yoktur. Kök hücre fenotipi taşırlar (HLA-DR, CC34, CD38 pozitif, TdT ve CD7 pozitif olabilir) Bilienal lösemi (mikst lineage):Blastlar iki farklı klondan kaynaklanır (myeloid ve lenfoid). Bifenotipik lösemi: Blastta hem myeloid hem de lenfoid fenotipin birlikte olmasıdır.

9 Akut Lenfoblastik Lösemi (ALL)
Tanı zamanında medyan yaş 14’tür ama hastalık daha ileri yaşlarda olanlarda da görülebilir Hastaların %60’ı <20 yaşındadır Son 40 yılda prognoz ve sağ kalım anlamlı derecede iyileşmiştir Erişkinlerin sonlanımları çocuk popülasyonun arkasında kalmıştır Erişkinlerde ilk tam remisyon (TR) oranı %80-90’dır Fakat sağ kalım %30-40’dır >65 yaşındaki hastalarında tedavi sonlanımları kötüdür

10 2000-2009 Akut Lenfoblastik Lösemi (Yaşa göre Dağılım)- ABD (/100.000)

11 1-Morfoloji-Histokimya boya 2- Akım Sitometri
Akut Lösemi tanısı için yapılması gereken 3 işlem; 1-Morfoloji-Histokimya boya 2- Akım Sitometri 3- Sitogenetik-Mutasyon Analizi

12 ALL’yi FAB Özelliklerine Göre Sınıflandırma
Alttip Özellikler Sıklık (%) L1 Küçük, uniform çekirdek düzenli, dar sitoplazmalı, nukleolus yok 31 L2 Büyük, uniform değil, çekirdek düzensiz, nukleolus belirgin 60 L3 Büyük, uniform, bazofil, vakuollü sitoplazmalı, çekirdek düzenli, nukleolus var 9 Bu sınflandırmaya göre ALL-L2 olguları, AML-M1 olguları ile morfolojik olarak karışabilirler. Bu nedenle kesin tanıya gidebilmek için mutlaka immunfenotiplendirme yapmak gerekir.

13 ALL’de Sitokimya Alttip MPO SBB NSE PAS AF* L1 - - ± + ± L2 - - ± + ±
*T-ALL için pozitif, golgi zonunda lokalizedir.

14 Periodic Asit Schiff: PAS

15 NCCN Kılavuzu Versiyon 1.2016 Akut Lenfositik Lösemi
MAJÖR ALL ALT TİPLERİNE GÖRE TİPİK İMMÜNFENOTİP Başlangıçtaki immün fenotip belirleme paneli seri-dışı (non-lineage) antijenkerin ekspresyonunu da içerebilecek olan lösemi ile ilişkili fenotipi belirlemek için yeterince kapsamlı olmalıdır. Bu LAP, sınıflandırmada, özellikle karışık (mikst) serili lösemilerde ve minimal rezidüel hastalığın saptanması için bir imza olarak yararlıdır. B-ALL, başka türlüsü belirtilmedikçe: CD10+, CD19+, CD79a+, cCD22+, sCD22+, CD24+, PAX5+, TdT+, değişken CD20, değişken CD34. Erken prekürsör B-ALL(pro-B-ALL): CD10-, CD19+, cCD79a, cCD22+, TdT+. Sık B-ALL:CD10+ Prekürsör B-ALL(pre-B-ALL): sitoplazmik µ+, sig-, CD10+/-. Yineleyici genetik anormallikleri olan B-ALL Hiperdiploidi (DNA indeksi>1.16; yapısal anormalliği olmayan kromozom): CD10+, CD19?, CD34+, CD45 Hipodiploidi(<46 kromozom): CD10+, CD19+, CD34+ t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1:CD10+,CD19+,TdT+,CD13+,CD33+,CD117- t(v;11q23); MLL yeniden düzenlenme: CD10-,CD19+, CD24-, CD15+ t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1:CD10+, CD19+, TdT+, CD13+, CD34+ t(1;19)(q23;p13.3; E2A-PBX1: CD10+,CD19+, CD20 değişken, CD34-/+, sitoplazmik µ+ t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH: CD10+, CD19+ T-ALL: TdT, aşağıdakilerin tümü için değişken: CD1a, CD2, CD3,CD4,CD5,CD6,CD7,CD8,CD34 Pro-T-ALL:cCD3+,CD7+,CD1a-,CD2-,CD4-,CD8-,CD34+/- Pre-T-ALL: cCD3+,CD7+,CD1a-,CD2+,CD4-,CD8-,CD34+/- Kortikal T-ALL: cCD3+, CD7+,CD1a+,CD2+,CD4+,CD8+,CD34- Medüller T-ALL: cCD3+, cCD3+, CD7+,CD1a-,CD2+,CD4+ veya CD8+,CD34-. ETP T-ALL: CD1 ve CD8 ekspresyonu eksik, CD5 ekspresyonu zayıf ve pozitif blastlar %75’den az ve aşağıdaki miyeloid veya kök hücre belirteçlerinin bir veya daha fazlasını lenfoblastların en az %25’inde ekspresyonu: CD117, CD34, HLA-DR, CD13, CD33, CD11b ve/veya CD65

16 Prekürsör B-ALL immünfenotipi
Prekürsör B-ALL CD45- CD19+ CD10+ CD33 dim+

17 B-ALL Alttipleri Geçişsel Pre-B-ALL Olgun B-ALL Pro-B Pre-pre-B
CD10-erken pre-B Null-Hücre B1-alttip Pre-B Erken-Pre-B CD10+erken pre-B Common-ALL B2-alttip B3 Alltip m Ig TdT TdT TdT TdT HLADR (CD19) (CD24) HLADR CD19 CD24 CD10 (CD20) HLADR CD19 CD24 CD10 (CD20) CD22 HLADR CD19 CD24 CD10 (CD20) CD22 HLADR CD19 CD24 CD10 CD20 CD22

18 İmmun Fenotiplendirme
CD antijenleri 13,14,33,34 AML 2,3,4,8 T-ALL 19,20,22 B-ALL

19 ALL’de Genetik Risk Sınıflandırmasının Kompleksliği
S: ALL bulunan erişkinlerin prognozu için çocuklarda kötüdür? (sağ kalım %80’e karşı %40) C: Biyoloji (kısmen) 25% 7% 10% 2% 24% Pui et al, NEJM 2004 12%

20 ALL’de Genetik Risk Kategorileri
Olumlu Risk Olumsuz Risk Hiperdiploidi Hipodiploidi 51-65 kromozom <44 kromozom DNA indeksi > DNA indeksi <0.81 Trizomi 4, 10, t(9;22) özellikle olumlu MLL’yi ilgilendiren Mutasyonlar/ yeniden düzenlemeler t(12;21)(p13;q22) kompleks karyotipik anormallikler (≥5 kromozom anormalliği)

21 Klinik Özellikleri-I Normal hematopoezin eksikliği sonucu kandaki hücrelerin yetmezliğine bağlı semptom ve bulgular vardır. Tanı klasik olarak ilk 6 hafta içerisinde konulur (semptomların başlangıcından itibaren) ALL olgularında prodromal dönem yoktur. Semptomların çoğu anemiye bağlıdır. Bunlar; Halsizlik, çabuk yorulma, egzersiz toleransında azalmadır. Solukluk gözlenebilir.

22 Klinik Özellikleri-II
Kanama diyatezi hastaların yarısında görülür ve hastayı doktora getiren özelliktir. Kolay berelenme ve spontan kanama dikkati çeker. Kanamalar genelikle mukozaldır. Epistaksis, hematüri veya gaitada gizli kan görülebilir. Daha az oranda nötropeninin sebep olduğu, bakteriyel fokal veya sistemik enfeksiyonlar görülebilir. ALL’de ateş enfeksiyon göstergesidir.

23 Klinik Özellikleri-III
Ağrı, hastaların %25’inde görülür. Kemik ağrısı en sık görülendir. Kol, bacak, sırt ağrısı olabilir. Bazende ekleme lokalizedir. Abdominal ağrı beklenen bir bulgu değildir, varsa intrabdominal enfeksiyona işaret edebilir. %10 olguda tanı esnasında lenf bezi büyümesi veya menengial löseminin kafa içi basıncı artırması nedeniyle başağrısı ve kusma görülebilir.

24 Yetişkin ALL de Prognostik Faktörler
Özellikler Prognostik Faktör Yaş < 30y  30 y İyi Kötü Lökosit Sayısı (x10e6) <  (> T-ALL için) İmmunfenotip T-ALL Olgun B-hücreli; erken T-hücreli ALL Sitogenetik 12p anormalliği; t(10;14)(q24;q11) Normal; hiperdiploid t(9;22), t(4;11), t(1;19), hipodiploid, -7, +8 Orta Tedaviye yanıt 4 hafta içinde tam yanıt Minimal residuel hastalık

25 TEDAVİ Genel Prensipler
Remisyon indüksiyon SSS profilaksisi Konsolidasyon İdame Kök Hücre Nakli (Allojeneik veya Otolog)

26 Yetişkin ALL de Risk Değerlendirmesi
İmmunfenotip Klinik Özellikler Sitogenetik Tedaviye Yanıt Olgun B- ALL Yaş  30y yada Lökosit  30000 (T-ALL de  ) t(9;22) yada BCR-ABL t(4;11) yada diğer MLL rearanjmanı Diğer kötü-risk sitogenetik anormallikler 4 haftada TR ulaşamama Diğer YÜKSEK RİSK STANDART Erken B-ALL yada T-ALL

27 Türk Lösemi Grubu Akut Lenfoblastik Lösemi Çalışma Grubu ALL Tedavi Grubu 95-003
Remisyon İndüksiyon Prednizolon Vincristin Cyclophosphamide Daunarubicine L-asparaginaz Idarubicine A B

28 Türk Lösemi Grubu Akut Lenfoblastik Lösemi Çalışma Grubu ALL Tedavi Grubu 95-003
Postremisyon tedavi ARAC-VP-16 1.konsolidasyon SSS ışınlaması+ IT tedavi Allojeneik HKHN YD Metotreksat HLA uygun verici 2.konsolidasyon 6-MP+MTX+Vcr+PDN İdame

29

30

31

32 Sık Görülen Lenfositoz Nedenleri
ENFEKSİYONLAR: Boğmaca, Enfeksiyöz mononükleozis,hepatit, CMV,kabakulak, kızamık,kızamıkcık,toksoplazma, tüberküloz, brusella, TİROTOKSİKOZ ADDİSON RELATİF LENFOSİTOZ LÖSEMİ: ALL,KLL,PLL,HCL REGİONAL ENTERİT, ÜLSERATİF KOLİT

33 Akut Miyeloblastik Lösemi (AML)
Hematopoietik kök hücre veya hücre serilerine özgül projenitör hücreden türeyen klonal hematopoietik hastalık Özellikleri Olgunlaşmanın durması İmmatür miyeloid hücrelerin proliferasyonu Normal hematopoezin kaybı ile sonuçlanır

34 AML Epidemiyolojisi Erişkinlerdeki akut lösemi olgularının %80’i
ABD’de 18,860 yeni olgu (2014) Tahmini 10,460 ölüm (2014) Yaşlı Genç Medyan 67 yıl *oranlar 100,000 kişi başınadır ve yaşa göre uyarlanmıştır Ulusal Kanser Enstitüsünden modifiye edilerek alınmıştır. SEER Kanser İstatistikleri İncelemesi

35 2000-2009 Akut Miyeloblastik Lösemi (Yaşa göre Dağılım)- ABD (/100

36 Yeni tanı konulan AML hastalarında genel sağ kalım (1973-1997)
Yıllar

37 AML hastalarında yaşa göre prognoz (1973-1997)
≤55 yaş AML hastaları (n=2000) >55 yaş AML hastaları (n=1000)

38 AML’ye Yol Açan Genetik Hastalıklar
Konjenital Defektler Down Sendromu Bloom Sendromu Monozomi 7 Klinifelter Sendromu Turner Sendromu Nörofibramatozis Konjenital Dismorfik Sendrom Kemik İliği Yetmezliği Fankoni anemisi Diskeratoz Konjenita Shwachmann-Diamond Sendromu Amegakaryositik Trombositopeni Blackfan-Diamond Sendromu Kostman Sendromu Ailevi Aplastik Anemi

39 AML’ye Yol Açan Çevresel Faktörler
Benzen Sigara İyonizan radyasyon İyonize olmayan radyasyon? Kemoterapi Alkile ediciler Topoizomeraz II Kloramfenikol Fenilbutazon

40 1-Morfoloji-Histokimya boya 2- Akım Sitometri
Akut Lösemi tanısı için yapılması gereken 3 işlem; 1-Morfoloji-Histokimya boya 2- Akım Sitometri 3- Sitogenetik-Mutasyon Analizi

41 AML-WHO SINIFLANDIRMASI (2002)
Genetik anomalilerle giden t(8;21)-AML Eozinofilik+16 inversiyon/ t(16;16)-AML 11q23 ile beraber AML (mikst lineal lösemi) Multilineal displazi ile beraber AML, MDS veya KMPH sonrası AML Tedavi sonrası gelişen AML Alkile edici ajan sonrası Topoizomeraz II inhibitör sonrası Kategorize edilemeyen diğer AML AML-minimal diferansiye AML-maturasyon göstermeyen AML-maturasyon gösteren Akut miyelomonositik Akut monoblastik ve monositik Akut eritroid lösemi Akut megakaryositik lösemi Akut bazofilik lösemi Akut panmiyelozis (Miyelofibrozisle beraber) Miyeloid sarkoma

42 AML’DE FAB SINIFLANDIRMASI
AML-M0= Minimal farklılaşan akut myeloblastik lösemi AML-M1=Maturasyon olmayan akut myeloblastik lösemi AML-M2: Maturasyın gösteren akut myeloblastik lösemi AML-M3=Akut promyelositik lösemi AML-M4=Akut myelomonositik lösemi AML-M5=Akut Monositik lösemi 5a: Monoblastik 5b: Monositik AML-M6=Akut Eritrolösemi AML-M7=Akut Megakaryositik Lösemi

43

44

45 Auer rod’lar 45

46 AML-M2 46

47 47

48 AML-M4 48

49 M5-a (Monoblastik lösemi)
49

50 AML-M6 50

51 AML’de Sitokimyasal Reaksiyonlar
Peroksidaz + +++ Sudan Black NASDA Florid inhibisyonu - PAS ++ Lizozim Düşük Orta Yüksek

52 MYELOPEROKSİDAZ

53 SUDAN BLACK

54 NONSPESİFİK ESTERAZ

55 AML-M3 peroksidaz pozitif
55

56 AML’nin Farklı sitogenetik alt grupları (APL hariç)
NPM1, CEBPA, MLL, RUNX1, FLY3, RAS, WT1 %48 Normal karyotip %11 kompleks karyotip TP53 KIT – RAS – FLT3 %5 t(8;21) - %6 inv(16)/t(16;6) %2 t(9;11) %2 t(11q23) FLT3 %1 t(6;9) NRAS %1 inv(3)/t(3;3) NPM1, CEBPA, MLL, RUNX1 %23 Çeşitli Dohner ve rak., Haemetologica 93: , 2008

57 NCCN Kılavuzu Versiyon 2. 2016 Akut Miyeloid Lösemi
VALİDASYONU YAPILMIŞ SİTOGENETİK VE MOLEKÜLER ANORMALLİKLER TEMELİNDE RİSK DURUMU RİSK DURUMU SİTOGENETİK MOLEKÜLER ANORMALLİKLER Daha iyi risk İnv(16) veya t(16;16) t(8;21) t(15;17) Normal sitogenetik: FLTD-ITD mutasyonu yokluğunda NPM1 mutasyonu veya izole bialelik CEBPA mutasyonu Orta risk Normal sitogenetik yalnızca +8 t(9;11) diğer tanımlanmayan t(8;21), inv(16), t(16;16), c-KIT mutasyonu ile Kötü risk Kompleks (≥3 klonal kromozom anormalliği) Monozomal karyotip -5, 5q-, -7, 7q- 11q23 – non t (9;11) inv(3), t(3;3) t(6;9) t(9;22) Nomal sitogenetik: FLT3-ITD mutasyonu ile birlikte AML-A

58 AML’DE GENETİK PROGNOSTİK SINIFLANDIRMASI (Avrupa Lösemi Grubu-2017)
RİSK DURUMU SİTOGENETİK İyi t(8:21) T(15:17) NPM1 mutasyonu CEBPA mutasyonu Orta risk t(9:11) MLL FLT3-ITD Kötü risk İnv(3) t(3;3) t (6;9) t (v;11) -5 Del5q -7 Kompleks karyotip 17 p

59 AML Patogenezinin Temelindeki Farklı Moleküler Olaylar
Kromatin modifiye ediciler (%30.5) MLL füzyonları, MLL PTD, NUP98-NSD1, ASXL1, EZ112, Transkripsiyon faktör füzyonları (%18) PML-RARA, MYH11-CBFB, RUNX1 -RUNX1T1, PICALM-MLLT10 Spliceozom (bölücü) Miyeloid transkripsiyon faktörleri (%22) RUNX1, CEBPA, diğer miyeloid transkripsiyon faktörleri NPM1(%27) Tümör supresörleri (%16.5) TP53, WT1, PHF6 KDM6A, diğer modifiye ediciler Kohezyon kompleksi (%13) DNA metilasyonu (%46) TET1, TET2, IDH1, IDH2, DNMT3B, DNMT1, DNMT3A Aktive edilen sinyalizasyon (%59) FLT3, KIT, KRAS, NRAS, PTP’ler .

60 KLOROMA - GRANULOSİTİK SARKOM
AML’li hastaların bazılarında vücudun değişik bölgelerinde solid tümör şeklinde ouşumlar görülür. Yapılan incelemelerde bu kitlelerde miyeloblastların olduğu tesbit edilir. Bu durum genellikle monositer özellikli olgularda olur.

61 AML’DE KLİNİK Hızlı ilerleyen halsizlik, infeksiyona bağlı ateş, trombositopeniye bağlı olarak kanama diyatezi görülür. AML-M3’de kanama diyatezi belirgindir. Dişeti hiperplazisi yine AML-M3’te görülür. ALL’nin aksine lenf bezi büyüklüğü beklenmez. MDS’ye ikincil gelişenlerde prodrom dönemi olabilir. Ama genelde akut lösemiler 6 ile 8 haftada gelişir. Hiperlökositoza bağlı olarak nörolojik bulgular tespit edilir.

62 Özel Klinik Durumlar Promyelositik lösemi (M3) YDIP sıktır.
AML-M4-5’de dişeti hiperplazisi sıktır. 62

63 AML’DE LABORATUAR-I Tam kan sayımında lökositoz beklenen bir oluşumdur. Ama her zaman beklenmez. Özellikle AML-M3’de lökopeni olabilir. Anemi ve trombositopeni daima vardır. Periferik kan yaymalarında blastlar mevcuttur. Kesin tanı kemik iliği aspirasyon ve biyopsisinde blastların %’20 den fazla olması ile konulur. Ayırıcı tanı için morfoloji-histokimya, immunfenotiplendirme ve sitogenetik analizler şarttır.

64 AML’DE LABORATUAR-II Sedimentasyon çok artmıştır.
Biyokimya tetkiklerinde LDH, ürik asit artışı beklenir. Elektrolit imbalansı sıktır. Hipokalsemi, hipofosfatemi beklenen bir durumdur. Özellikle hiperlökositoz durumlarında psödohiperkalsemi olabilir, yine bu olgularda psödohipoglisemi görülebilir.

65 AML’DE TEDAVİ Remisyon indüksiyon, Konsolidasyon tedavisi,
Allojeneik kök hücre nakli Otolog kök hücre nakli

66 Yüksek doz ARAC içeren 2-4 kür tedavi
AML’DE TEDAVİ ARAC+Antrasiklin* (7+3) Tedaviye Mitoxantrone eklenmesi veya ARAC dozunun artırılması sonucu değiştirmez Remisyon İndüksiyon Konsolidasyon Yüksek doz ARAC içeren 2-4 kür tedavi Başarı %60-70

67 Yedi Gün Sitozin Arabinozid (Cytarabin, Ara-C ve …
Anti-metabolit Doz: mg/m2/gün X 7 gün Hücre siklusunun S fazına özgül AML hücrelerinde deoksitidin kinaz ile sitarabin trifosfata aktiflenir Aktivite DNA ile bütünleşmeyi ve DNA polimeraz inhibisyonunu içerir

68 …..Üç Gün antrasiklin Antibiyotik türevi Topoizomeraz II inhibitörü
Daunorubisin (DNR) mg/m2 DNA baz çiftleri arasına ekleme yapar, heliksin çözülmesi ve DNA sentezinin ve DNA’ya bağımlı RNA sentezinin inhibisyonu ile sonuçlanır Hücre siklusuna özgül değildir, ama S-fazında maksimum toksisite gösterir İdarubisin (Ida) 12 mg/m2

69 AML Tedavisinin Evreleri
Transplantasyon ile ilgili konular İndüksiyon Remisyon Sonrası/ Nüks için monitorizasyon Konsolidasyon tedavisi Klinik çalışma 7+3 (Ara-C/Antrasiklin) Yüksek doz Ara-C CBC, periferik yayma Düşük yoğunluklu tedavi Allo/Oto transplant Kemik ilikleri En iyi destekleyici bakım

70 AML:Advers prognostik faktörler
Sitogenetik Moleküler anormallikler Yaş (>60 yaş) Sekonder AML Kötü performans durumu Tanı zamanında yüksek WBC (>20) Olumsuz immünfenotip CD34 pozitifiği

71 B FLT3-ITD mutasyonu bakımından pozitif
FLT-3 ITD varlığı kötü prognoz ile ilişkilidir B FLT3-ITD mutasyonu bakımından pozitif

72 Akut Myeloblastik Lösemide KÖK HÜCRE NAKLİ
1-OTOLOG- Sitogenetik iyi gruptaki hastalar 2-ALLOGENEİK (Orta ve Kötü Sitogenetik grup) - Kardeş Akraba Dışı,gönüllü verici TÜRKKÖK-Dünya Bankası 3-Kordon Kanı 4-HAPLO (Anne-Baba,Kardeş (%50 HLA uygun) )

73

74

75

76

77 Yaşlı AML hastalarını nasıl tedavi etmeliyiz?

78 AML’DE TEDAVİ Yaşlı hastalar AML-M3 Düşük doz ARA-C (cilt altı)
ARAC+Antrasiklin (5+2) AML-M3 All trans retinoik asit (ATRA) + Antrasiklin ile % 92 oranlarında remisyon elde edilir. İlk secenek olarak allojeneik HKHN önerilmez.

79 AML hastalarında sağ kalımı için en güçlü belirleyici yaştır

80 AML’de hipometilleyici ajanların etki mekanizması
- dekondense kromatin - gen ekspresyonu -yoğun kromatin -tümör baskılayıcı gen sessizleştirme -lösemik fenotip - aberran DNA metilasyonunun tersine çevrilmesi - kromatin yoğunluğunun azalması - sessizleştirilen genlerin aktifleşmesi - hücre diferensiyasyonunun ve/veya apoptozun indüksiyonu .

81 AML için metilleyici ajanlar
5-azasitidin (azasitibin) aza-2’deoksisitidin (desitabin) 5-Azasitidin 75 mg/m2 sq/IV, 7 gün Desitabin 20 mg/m2 IV qd, 5-10 gün Etkinlik için çok seanslı/aylar süren tedavi gereklidir Stabil hastalıkta tedavi belirsiz bir süre devam eder Yan etkiler: Uzun süreli düşük hücre sayıları, infeksiyon riski, bulantı, kusma, kabızlık, ateş, infeksiyon bölgesi

82 AML biyolojisi temelinde hedefli tedavilerin geliştirilmesi
Sitogenetik / moleküler profil Potansiyel tedavi Olumlu/orta sitogenetik 7+3, düşük doz Ara-C Kromozom 5/7 anormalliği Hipometilleyici ajanlar MLL füzyon proteini (11q23) DOT1L inhibitör C-kit mutasyonu İmatinib, dasitinib FLT-3 mutasyonu Sorafenib, ponatinib, quizartinib, crenolanib, midostaurin DNMT3A mutasyonu Yüksek doz DNR IDH 1/2 mutasyonu AG120/AG-221

83 AML ve Lösemi Kök Hücresi

84 PROF. DR. O.S. SARDAŞ VE KİT EKİBİ- 1988