Romatoid artrit ve Genetik

... konulu sunumlar: "Romatoid artrit ve Genetik"— Sunum transkripti:

1 Romatoid artrit ve Genetik
Prof. Dr. Ender Terzioğlu’nun yayını temel alınmıştır…

2 Toplumdaki prevelansı %0.2-1
Çift yumurta ikizlerinde bulunma sıklığı %2-4 Tek yumurta ikizlerinde %15 gibi bir oran var…

3 Romatoid artritin gelişmesinde genetik katkının payı ~ %30
Bunun %40’ ı HLA ile ilgilidir Ayrıca; T hücre reseptör genleri … Sitokin polimorfizmi … İmmunglobulin galaktosilasyonundaki defekt …

4 Diğer genlerle ilgili olarak;
… Seks hormonlarının genetik kontrolü önemli olabilir… (Öz. Erkeklerde) … Androjen konsantrasyonu da HLA bölgesindeki genlerle ilşkili … Hipotalamus-hipofiz-adrenal yolaktaki cevap disfonksiyonu ? Bence Polimiyaljia Romatika vücutta bir dönem için kortikosteroitsizlik hastalığı…. Düşük doz steroid ile hızlı cevap varlığı … PMR tanısı konulan kişilerde endokrinoloji ile temasa geçilip Hipotalomo-hipofizer-adrenal yolda subklinik bir defekt var mı diye ACTH stimülasyon testi ile bir çalışma yapılabilir diye düşünüyorum… (Benim tipik PMR kliniği ile gelen bir vakamda hipofizer yetmezlik çıkmıştı) Bazı çalışmalarda : * Romatoid artritli erkeklerde androjen düzeyi %25 daha düşük … * Romatoid artritli kadınlarda testesteron ve DHEAS düzeyleri düşük … Durum karışık çünkü RA kendisi de testesteron üretimini baskılar…

5 3 gen En önemli var HLA lokus PTPN 22 STAT4 6q23 TRAF1/C5
Bu lokus içerisinde en önemli bölüm HLADRB1 olup, HLA DR nin beta zinciri kısmını kodlamaktadır. En önemli 3 gen var PTPN 22 Protein Tyrosine Phosphatase Nonreseptör 22 STAT4 Sinyal Transducer ve Aktivatörü Transkripsiyon 4 6q23 TRAF1/C5

6 HLA lokus HLA-DR molekülleri ,
T hücrelerine antijen sunmakla görevli olan ikinci helikal duvar ile bir tabandan oluşan heterodimer yapılı moleküllerdir. Ortak epitop, helikal duvarda olup hem antijen sunmada ve hem de HLA-DR ile T lenfosit bağlanmasında yardımcı olmaktadır… Ortak epitoptaki 70 ve 71. alanlar RA için risk oluşturmaktadır… 70. alan T hücre reseptörüne bağlanmada 71. alan ise antijenik peptite bağlanmada görevlidir…

7 HLA (Human Leucocytes Antigens)
6. Kromozom p23 MHC (Major Histocompatibility Complex) HLA DRB1 gen bölgesinin kodonlarındaki aminoasit dizilimleri belirleyicidir… Burası aşırı değişken bölge dir… HLA (Human Leucocytes Antigens) . Dw4 : HLA DRB1*0401 Dw10 : HLA DRB1*0402 Dw13 : HLA DRB1*0403 Dw14 : HLA DRB1*0404 Dw15 : HLA DRB1*0405 DR1 DR2 DR3 DR4 DR5 DR6 . Paylaşılan epitop Sınıf 1 Sınıf 2 A, B, C DP, DQ, DR HLA DR4 Dw4 Dw14 Dw15 ve HLA DR1 bu loküsteki aynı aminoasit dizilimlerine sahiptir… Tüm hücre yüzeylerinde Makrofaj B hücre T hücre yüzeyinde

8 HLA lokus Paylaşılan epitop yani ortak epitop, beyaz popülasyonun
%25-35’ inde var… Ancak bu geni taşıyanların sadece %4’ ünde RA gelişir… RA’ lılara bakıldığında ise bu gen %60-70 oranında bulunur … Ortak epitop pozitifliği olanlar 2 kat daha erozif seyretmektedir…

9 HLA lokus HLA DR1 Dw1 : Asyalı Hintli, İsrailli RA’ da %28, Beyaz RA’ da %24 HLA DR4 Dw4 : Beyaz RA’ da %50 HLA DR4 Dw14 : Beyaz RA’ da %35 HLA DR4 Dw15 : Japon RA’ da %71 HLA DR6 Dw16 : Kızılderili Hintli RA’ da % 83 Hastalık seyri : HLA DQW7 ciddi seyir ile alakalı HLA DR4 ciddi seyir ile alakalı HLA DR1 hafif seyir ile alakalı HLA DR4 Dw4 ve HLA DR4 Dw15 heterozigotluğu : RF pozitifliği, nodül ve erozyon ile ilişkili Bu yatkınlık mekanizması sadece Anti CCP pozitiflerde işe yarıyor…

10 HLA lokus İnflamasyon bölgesinde bazı proteinlerin arginin artıkları sitrulline dönüşür… Bu işleme ‘Sitrülizasyon’ denir. Özellikle ortak epitop taşıyanlarda bu sitrülillenmiş protein epitoplarına karşı tolerans kaybolarak antikorlar gelişir… Yapılan çalışmalarda sigara ve periodontal hastalıktaki inflamasyon gelişimi ile saptanmış birliktelik mevcuttur…

11 PTPN 22 1. Kromozom p 13 Bu yatkınlık mekanizması sadece Anti CCP
pozitiflerde işe yarıyor… PTPN22 Normalde Protein Tyrosine Phosphatase Nonreseptör 22 denen bu gen, lenfosit tirozin fosfataz üretir. Neticede T hücre reseptör sinyaline bağlı IL-2 sentezi azalır Normalde bulunan Arg yerine Trp olursa fosfataz aktivitesi artar Lenfosit tirozin Fosfataz Birleşme sonrası İnhibisyon gerçekleşir… T hücre aktivasyonu azalır Bu olay timusta gerçekleştiğinde otoreaktif T hücrelerin öldürülmesi azalır T reg hücrelerin aktivasyonu azalır Lck protein kinaz Regülatuvar Kinaz CSK T hücre sinyalinde görevlidir RA’ ya yatkınlık gelişir

12 STAT4 IL-12 IFN- α IFN-β hücresel cevabında Th1 yanıtı
2. Kromozom q Normalde lenfoid ve myeloid dokularda exprese olur. IL-12 IL-23 IFN- α IFN-β hücresel cevabında rol oynar… Bu sitokinler için hücre uyarıldığında STAT4 nükleusa geçer ve spesifik genlerin transkripsiyon faktörlerini uyarır. Aynı zamanda Th1 yanıtı Th17 hücrelerin yaşamı ve büyümesinde rol oynar…

13 T reg Görevleri : FoxP3 Teorik olarak
Normal koşullarda FoxP3 Transkripsiyon faktörü Görevleri : CD4 ve CD8 T hücrelerini suprese ederler… Periferik tolerans gelişmesini sağlarlar… T lenfosit T reg CD 4 (+) CD 25 (+) Teorik olarak ya sayıları azalır yada fonksiyonları bozulur… Ortamdaki TNF’ nin fonksiyonu bozduğu düşünülmekte ve anti TNF tedavinin T reg fonksiyonlarını olumlu yönde etkilediği düşünülmektedir…

14 Th 17 IL -17 : IL-23 : IL-6 TNF-α TGF-α ile olur…
Sinovit ve eklem hasarı oluşumunda etkili hücrelerdir… Bu noktada IL-6 katkısı önemlidir… Farklılaşması IL-6 TGF-α ile olur… Bu sürece TNF-α IL-1 katkıda bulunur… IL -17 : Proinflamatuvar sitokindir… Th 17 tarafından sentez edilir… IL-23 : Doku hasarında önemlidir… Th 17 çoğalmasını sağlar… INF- α nın Th17 üzerindeki etkisini inhibe eder… Bir çok efektör molekül yapar : IL-1 IL-6 TNF-α Kemokinler, Siklooksijenaz 2 Prostaglandin E2 Matrix metalloproteinler Osteoblast ve Kondrositlerdeki RANK (NF-KB nin reseptör aktivatörü) ligandını upregüle eder. Böylece osteoklastların gelişimine yardımcı olur ve RA’deki erozyonların oluşumuna sebep olur. İnflamatuvar alandaki : monosit makrofaj fibroblast osteoklast kondrosit üzerinde etkilidir…

15 Farelerde; ZAP-70 protein tyrosine kinazın C terminal SH2 domaininde
oluşan mutasyon T hücre reseptöründeki sinyal iletimini bozar Otoreaktif T hücrelerin ortadan kaldırılmasını azaltır… Neticede kronik poliartrit gelişir…