EİKOZANOİDLER Lipid Kökenli Otakoidler

... konulu sunumlar: "EİKOZANOİDLER Lipid Kökenli Otakoidler"— Sunum transkripti:

1 EİKOZANOİDLER Lipid Kökenli Otakoidler
GÖZDE HASBAL otakoid: yerel/lokal hormon autos:kendi akos: ilaç

2 Eikozanoidler Araşidonik asid ve bazı 20 (eikoza) karbonlu çoklu doymamış yağ asidlerinden oluşan, fizyolojik ve farmakolojik etkili bileşiklerdir. G-protein-eşleşimli reseptörler aracılığıyla fonksiyon gösteren lokal hormonlardır. Çapa kitap Yunanca eikosa; 20 demektir.

3 Yağ asidleri 4 gruba ayrılır.
Doymuş yağ asidleri (Palmitik asid, 16:0) Doymamış yağ asidleri (Oleik asid, 18:1) Hidroksi yağ asidleri (Serebronik asid) Eikozanoidler (Siklik doymamış yağ asidleri) 1 2 3 Çapa kitap. Serebronik asid: doymuş hidroksi yağ asidi. Hidrokarbon zincirinde hidrojen atomları yerine OH gurubu yer alır. 4

4 Eikozapentaenoik asid (EPA) Dokozahekzaenoik asid (DHA)
Vücutta sentezlenemediğinden besinlerle dışarıdan alınması gereken linoleik asid, α ve γ-linolenik asidler ve araşidonik asid esansiyel yağ asidleridir. Linoleik asid (18C:2 Δ9,12) ω-6 (Yalnız bitkilerde) α-Linolenik asid (18C:3 Δ9,12,15) ω-3 γ-Linolenik asid (18C:3 Δ6,9,12) ω-6 Eikozapentaenoik asid (EPA) (20C:5 Δ5,8,11,14,17) ω-3 Araşidonik asid (20C:4 Δ5,8,11,14) ω-6 Dokozahekzaenoik asid (DHA) (22C:6 Δ4,7,10,13,16,19) ω-3 *Linoleik asid besinlerle alındığı takdirde karaciğerde araşidonik aside dönüşebilir.

5 Hücrelerde siklooksijenaz ürünlerinin prekürsörü olarak en fazla bulu­nan esansiyel yağ asidi, araşidonik asid ve onun pre­kürsörü olan linoleik asiddir.

6 Eikozanoidler sentezlerindeki öncül yağ asidine göre 3 gruba ayrılır:
1. grup: -linolenik asidden (ω-6) (organizmada besinlerle alınan linoleik asidden sentezlenir) 2. grup: Araşidonik asidden (PG2, TX2 ve LT4 için substrattır) 3. grup: -linolenik asidden (ω-3) GRUP 1 Prostanoidler; PGE1, PGF1, TXA1 Lökotrienler; LTA3, LTC3, LTD3 GRUP 2 Prostanoidler; PGD2,PGE2, PGF2, PGI2, TXA2 Lökotrienler; LTA4, LTB4, LTC4, LTD4, LTE4 GRUP 3 Prostanoidler; PGD3, PGE3, PGF3, PGI3, TXA3 Lökotrienler; LTA5, LTB5, LTC5 Çapa kitap *Araşidonik asidden dienoik (2 doymamış bağlı) prostanoidler oluşur.

7 Eikozanoidler Lökotrienler (LT) Prostanoidler (PN)
Siklooksijenaz yolu Lipooksijenaz yolu Lökotrienler (LT) Prostanoidler (PN) Prostanoidler, siklooksijenaz (COX) yoluyla oluşur. Lökotrienler ise lipooksijenaz (LOX) yoluyla sentezlenir.

8 Prostanoidler (PN) Prostaglandinler (PG) Prostasiklinler (PGI)
Tromboksanlar (TX) Prostanoik asid PG’lerde ana iskelettir. Bir siklopentan halkasına bağlı 20 C zincirli, araşidonik asid türevi (C8 ve C12 birleşerek halkalaşması sonucu) Prostaglandinlerde siklopentan halkası içeren yirmi karbon atomlu ana iskelet prostanoik asittir. Prostanoik asit, araşidonik asit, ve diğer yirmi karbonlu asitlerin halkalılaşması ile oluşur. Prostanoik asit, ortasında beş karbonlu halka (siklopentan halkas)) ve iki düz yan zincir içeren 20 karbonlu doymamış bir asittir. Prostanoik asid doğada serbest halde bulunmaz.ancak türevleri bulunur.

9 Araşidonik asid Eikozatetraenoik asid, 20:4, Δ5,8,11,14, (ω-6)
Birçok eikozanoidin öncülü Çoklu doymamış yağ asidi Fosfolipidlerdeki yağ asidlerinin %5-15’i Aktive olan fosfolipaz A2  hücre membran fosfolipidlerinin hidrolizi  araşidonik asidin salınımı Birçok eikozanoidin öncülü olan çok doymamış yağ asididir. Fosfolipidlerdeki yağ asidlerinin %5-15’ini oluşturur. Çeşitli faktörlerin etkisiyle aktive olan fosfolipaz A2 hücre membran fosfolipidlerini hidroliz ederek araşidonik asidin salınımını sağlar. Antiinflamatuvar Tedavide Yeni Bir Yaklaşım: Siklooksijenaz ve 5-Lipooksijenazın Dual İnhibitörleri

10 Fosfolipaz A2 kortizol tarafından inhibe edilir.
Fosfolipaz A2 çeşitli uyaranlara yanıt olarak zar fosfolipidlerine saldırır. Fosfolipaz A2 kortizol tarafından inhibe edilir. Bradikinin; renal tubuler hücreleri ve Trombin; trombosit ve endotel hücrelerini etkiler.

11 http://droualb. faculty. mjc

12 Siklooksijenaz yoluyla prostanoidlerin oluşumu
1. Membran fosfolipidlerinden araşidonik asid salınımı 2. Araşidonik aside COX ve peroksidaz etkisiyle PGG ve PGH (siklik endoperoksidler) oluşumu 3. Diğer prostaglandinlerin ve tromboksanların oluşumu Arachadonic acid is first liberated from membrane glycerophospholipids by the actions of the phospholipase A2 (PLA2) family of enzymes. The cyclooxygenase (COX) enzymes then catalyse the biosynthesis of the bicyclic endoperoxide intermediate PGG2, followed by reduction to PGH2. PGH2 is subsequently converted to one of several structurally related prostaglandins (PGs), including PGE2, PGD2, PGF2, PGI2 and thromboxane A2 (TxA2), by the activity of specific PG synthases. Traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) inhibit the activity of both COX-1 and COX-2, whereas the recently developed coxib family of NSAIDs selectively inhibit COX-2. COX-1 is responsible for 'housekeeping' PG biosynthesis and is constitutively produced in most tissues in the body. COX-2, on the other hand, is not normally produced in most tissues but is induced by a wide spectrum of growth factors and pro-inflammatory cytokines in specific pathophysiological conditions.

13 Membran fosfolipidlerinden araşidonik asid salınımı
Fosfolipidlerden araşidonik asid ve diğer yağ asidlerinin oluşumu, eikoza­noid biyosentezinde hız kısıtlayan basamağı oluşturur. Çapa seldağ hoca ders notu Eikozanoid biyosentezi, mekanik travma, sitokinler, büyüme faktörleri veya diğer uyarılar ile başlamaktadır. Bir diğer komşu hücrenin ürettiği eikozanoid ile de sentez başlayabilmektedir. Uyarının gelmesi hücre zarından fosfolipaz enziminin salınmasını tetiklemektedir. Fosfolipaz çekirdek zarına iletilip ve orada fosfolipaz A2 ile fosfolipidleri, fosfolipaz C ile de diaçilgliserolü hidrolizlemektedir. Bu hidroliz reaksiyonu 20 karbonlu esansiyel yağ asitlerinin serbestleşmesini sağlamakta ve hız belirleyici basamağı oluşturmaktadır. Siklooksijenaz serbest esansiyel yağ asitlerinin prostanoidlere dönüşümünü iki basamaklı bir işlem ile katalizlemektedir. Önce iki oksijen molekülü yağ asidi zincirine iki peroksit bağı olarak beşli karbon halkasına bağlamaktadır. Bu kısa ömürlü, dayanıksız bir prostaglandin ara ürünü oluşturmakta ve buna Prostaglandin G (PGG) denilmektedir. Ardından bir peroksit bağı tek bir oksijen ile ortaklaşmakta ve Prostaglandin H (PGH) oluşmaktadır.

14 PG sentezi- PGG2 ve PGH2 (siklik endoperoksidler) oluşumu
Reaksiyon iki basamaklı Prostaglandin H2 sentaz (EC ); Siklooksijenaz (COX) ve peroksidaz etkinliğine sahip Araşidonik asidden  PGG2 oluşumu Siklooksijenaz (COX) ve peroksidaz gibi iki ayrı enzim etkinliğine sahip Prostaglandin H2 sentaz ile sentezlenirler. Reaksiyon iki basamaklıdır. Mikrozomal COX enzimi, araşidonik aside 2 molekül O2 katarak araşidonik asidin oksidasyonu ve halkalaşması ile PGG2 oluşumu. Oluşan PGG2, peroksidaz etkisiyle PGH2’ye dönüşür. CTF sunum ve Çapa kitap ve Enzimin iki aktif bölgesi vardır. Bunlardan biri, PGG2’nin PGH2’ye dönüşümünden sorumlu peroksidaz aktivitesi olan “hem” bölgesi, diğeri ise araşidonik asidin PGG2’ye dönüştürüldüğü “siklooksijenaz” bölgesidir. Reaksiyon peroksidaz aktivite bölgesinde oluşturulmuş bir tirozin radikali tarafından araşidonik asitten, H atomu çıkarılması ile gerçekleşmektedir. Ardından iki O2 molekülü araşidonik asit radikali ile reaksiyona girer ve son ürün olan PGG2 oluşmaktadır PGG2’nin PGH2’ye dönüşümü

15 Araşidonat + AH2 + O2  Prostaglandin H2 + A + H2O
EC Prostaglandin H2 sentaz Prostaglandin-endoperoksid sentaz Prostaglandin sentaz Prostaglandin G/H sentaz Oksidoredüktaz sınıfı Dioksijenaz ve peroksidaz aktivitesine sahip Oksijenazlar, Oksijenin substrat molekülüne doğrudan geçişini katalize eden hidroksil veya karboksil grubu oluşturan enzimler. Monooksijenazlar iki oksijen atomundan birini substrata katmakta, diğerini indirgeyerek su meydana getirmektedir. Dioksijenazlar her iki oksijen atomunun substrata katılmasını sağlamaktadır. Araşidonat + AH2 + O2  Prostaglandin H2 + A + H2O

16 PG sentezi Kararsız PGH2 spesifik dokularda spesifik enzimlerle  diğer PG’lere ve Prostasikline (PGI) Trombositlerde tromboksan sentaz enzimiyle  Tromboksanlara Kararsız olan PGH2 spesifik dokularda spesifik enzimlerin kataliziyle diğer PG’lere ve prostasikline (PGI2) dönüşürken, trombositlerde tromboksan sentaz enzimi tarafından tromboksanlara dönüşür.

17

18 Prostaglandinler Çeşitli organlardaki hücre fonksiyonlarını etkileyen, çeşitli ve kuvvetli biyolojik aktiviteleri olan 20 karbonlu siklik doymamış yağ asidi türevleridir. İlk kez 1930 yılında insan menisinin uterusta gevşemeye ya da kasılmaya neden olduğu gözlemlenmiştir. Ulf Von Euler 1934 yılında insan menisinde bulunan ve düz kaslara etkiyen bu maddelerin prostattan salındığını sanarak bunlara prostaglandin adını vermiştir. İngiltere'de Vane ve çalışma arkadaşları 1971 yılında aspirin ve benzeri ilaçların prostaglandin oluşumunu engellediklerini buldular. Vane ve çalışma arkadaşları 1976 yılında prostasiklini (PGI2) bulmuşlardır. Aynı araştırıcılar PGI2'nin damar içinde kan pulcuklarının çepere yapışmalarını ve kendi aralarında kümeleşmelerini önIeyen önemli bir madde olduğunu ortaya koymuşlardIr. Bergström, Samuelsson ve Vane bu alandaki çalışmalarından ötürü 1982 yılı Nobel Tıp ödülünü almışlardır .

19 Prostaglandinler 1982 yılında Bengt Samuelsson, Sune Bergström ve John Vane prostaglandinler ve ilgili biyolojik aktif maddelerle ilgili keşifleri nedeniyle Nobel Fizyoloji veya Tıp ödülü kazanmıştır. Sir John Robert Vane İngiliz farmakolog. Çalışmalarıyla aspirinin ağrı kesici ve antienflamatuar etkilerinin anlaşılmasına yardımcı olmuş ve kalp-damar hastalıklarının tedavisinde yol gösterici olmuştur yılında Sune K. Bergström ve Bengt I. Samuelsson ile birlikte "prostaglandinler ve ilgili biyolojik olarak aktif maddelerle ilgili keşifleri nedeniyle " Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü kazanmıştır. Lehninger türkçe

20 Prostaglandinler Bir siklopentan halkası ve 2 yan zincir (C7 ve C8)
Yan zincirin birinde –COOH grubu C13’de bir çift bağ ve C15’ de α veya β pozisyonunda bağlanan bir –OH grubu Her PG’nin bir siklopentan halkası ve 2 yan zinciri (C7 ve C8) bulunur. Zincirler halka düzlemin altında ve üstünde uzanırlar. Yan zincirin birinde –COOH grubu bulunur. Siklopentan halkasının 9. ve 11. C’larındaki O= ve/veya OH gruplarının sayılarına ve yerlerindeki değişmelere göre farklı PG’ler oluşur. Hepsinde C13’de bir çift bağ ve C15’de α veya β pozisyonunda bağlanan bir –OH grubu bulunur. İlk izole edilen 2 grup PG erirliklerine göre adlandırılmıştır. PGE; eterde çözünen PGF; fosfat tamponunda çözünen. E serisi PG’lerde siklopentan halkasıda bir keto (=O) grubu ve α pozisyonunda bir –OH grubu bulunur. F serisinde siklopentan halkasında α pozisyonunda 2 –OH grubu bulunur. Araşidonik asid zincirinden kaynaklanan 5 karbonlu bir halka içerir. Lehninger türkçe ve çapa Siklopentan halkasının 9. ve 11. C’ larındaki O= ve/veya OH gruplarının sayılarına ve yerlerindeki değişmelere göre farklı PG’ ler oluşur.

21 Prostaglandinler Bir büyük harf, bir numara ve bir Yunan harfi
PGE; eterde çözünen PGF; fosfat tamponunda çözünen. 17 doğal PG vardır. Organizmada sadece 7 prostaglandin bulunur (Primer prostaglandinler; PGE1, PGF1α, PGF2α, PGE2, PGE3 ve PGF3α, vücutta yaygın olarak bulunurlar). Büyük harf; halka yerleşiminin tipini (PG’lerde 7 tip halka vardır. A, B, D, E, F, G H, I) Rakam; hidrokarbon zincirdeki çift bağ sayısını Latin harfi; (sadece F serilerinde) 9. C’daki –OH’ın konfigürasyonunu Çapa kitap

22 Reseptörleri Eikozanoidler fosfolipidlerden türemiş olmakla birlikte steroid hormonlar gibi değil, hücre yüzey reseptörlerine bağlanarak fonksiyon yapan uyarı molekülleridir. Hücre yüzeyine yerleşmiş, farklı G-protein-eşleşimli reseptörler bulunur. IP, TP, EP,DP, FP Prostaglandinler için çeşitli hücre tiplerinde, hücre yüzeyine yerleşmiş, yedi transmembranal segmentli farklı G-protein-eşleşimli reseptörler bulunur. DP ve IP resep­törleri düz kaslarda genellikle gevşetici ve diğer yerler­de (trombositler gibi) inhibitör etki yaparlar; TP, FP ve daha az derecede olmak üzere EP reseptörleri kasıcı ve­ya stimülan etki yaparlar. FP ve TP dışında herbir resep­tör tipinin alttipleri vardır. EP (prostaglandin E) resep­törlerinin EP1, EP2, EP3 ve EP4 alttipleri belirlenmiştir. *DP; D prostanoid, IP; I prostanoid, EP; E prostanoid, FP; F prostanoid, TP; T prostanoid Çapa kitap Molekülür hücre biolojisi. Hasan veysi güneş CTF

23 EP3ün ise farklı izoformları var; EP3 Aktivasyonu, Camp artışı ya da azalışı, ya da ca konsantrasyonunu arttırarak etki eder ve genellikle düz kasları kasar. DP, IP, EP2 VE EP4 reseptörlerinin aktivasyonu hücre içi siklik amp seviyesini arttırır ve düz kaslarda gevşemeye sebep olur. EP1, FP VE TP reseptörleri Ca Mobilizasyonuyla düz kaslarda kasılmaya neden olur. EP kendi içinde 4 alt sınıfa ayrılır. EP1, EP2, EP3, EP4. G-protein-eşleşimli transmembran proteinler farklı genler tarafından kodlanır. PGE2; çeşitli periferal dokularda patolojik proseslerde pro-inflamatuar mediatör olarak görev alır. 4 tip reseptörü vardır. EP1; intasellüler Ca mobilizasyonu sağlar. EP2 ve EP4 adenilat siklazı stimule eder. EP3; adenilar siklazı inhibe eder. Ep2 ve EP4 ayrıca beta-arrestin pathwayı üzerinden fosfoinositid 3-kinazı aktive eder. EP3; PGE2 ile uyarılmış ateş oluşumunu, EP1, PGE2 ile uyarılmış termal sensitizasyon oluşmasına aracılık eder. EP Reseptör tipine bağlı olarak adenilat siklaz aktivasyonuna (cAMP artar) veya adenilat siklaz inhibisyonuna (cAMP azalır) PLC aktivasyonuyla IP3 ve DAG oluşumu ve sitozolik Ca+2 artışına neden olarak etki gösterirler. EP reseptörleri, PGE2 ve analoglarına cevapta, farklı sinyal yolaklarını kullanarak farklı aktivitelere sebep olurlar. Induction of COX-2 expression during tumor promotion leads to increased production of PGE2. PGE2 signals through 4 seven-transmembrane G protein-coupled receptors EP1-4. EP1 coupled with Gq activates phospholipase C (PLC) leading to generation of inositol triphosphate (IP3) and diacylglycerol (DAG), which in turn increase intracellular calcium levels and activate protein kinase C (PKC), respectively. Both EP2 and EP4 are coupled with Gs and activate adenylate cyclase to increase cyclic AMP (cAMP) levels, which activate protein kinase A to phosphorylate cAMP response element binding protein (CREB), increasing its transcriptional activity. EP4 can also activate phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K), which inhibits PKA. EP3 through its splice variants is coupled with Gs, Gq or Go leading to activation or inhibition of adenylate cyclase or increases in intracellular calcium and IP3 levels.

24 Prostaglandinler sentezlendikleri yerlere yakın etki gösterdiklerinden yerel etkili hormonlardır.
Depolanmazlar. Kısa ömürlüdürler. Yarılanma süreleri kısa olduğundan parakrin veya otokrin etkilidirler. Eritrositler hariç bütün dokularda etkilerini gösterirler. Birçok dokuda (genellikle karaciğerde) bulunan 15-hidroksi prostaglandin dehidrojenazlar PG’ lerin inaktivasyonundan sorumludur. Çapa kitap 15-hidroksi prostaglandin dehidrojenaz ile C15 OH grubu okside edilir. Bir dizi reaksiyon sonucu, PGE ve PGF inaktif formlarına PGD2 ve PGJ2 ye dönüşür

25 Prostasiklinler (PGI)
Yapıca prostaglandinlere çok benzer­ PG’ lerden farklı olarak, bisikliktirler. PGI2 Esas olarak damar endotelde Az miktarda damar düz kas hücrelerinde üretilirler. Prostasiklinler, yapıca prostaglandinlere çok benzer­ler. Prostaglandinlerden farklı olarak, siklopentan halkasına ilave olarak, C6 ve C9 arasında yerleşen ok­sijen köprüsü nedeniyle ikinci bir halka daha içerirler yani bisikliktirler. Esas olarak damar endotelde ve az miktarda olmak üzere damar düz kas hücrelerinde üretilirler. Prostasiklin Özellikle damar endotelinde bulunur. Araşidonik asitten PGI2 oluşumu esas olarak COX-2 enzimi tarafından katalize edilir. PGI2 trombositlerin agregasyonunu ve adhezyonunu onler. Ayrıca kardiyovaskuler sistemde cok guclu bir vazodilator etkiye sahiptir Vücuttaki ana prostasiklin olan PGI2 (prostaglandin I2)‘ nin büyük kısmı damar endotel hücrelerinde yapılır. CTF EİKOZANOİDLER (ARAŞİDONİK ASİD METABOLİTLERİ) VE DİĞER OTAKOİDLERhttps:// Prof. Dr. R. Kazım Türker ve S. Oğuz Kayaalp Vücuttaki ana prostasiklin olan PGI2’ nin büyük kısmı damar endotel hücrelerinde yapılır.

26 PGI2 damar düz kaslarını gevşetir.
Trombositlerin kümeleşmesini ve endotel yüzeyine tutunmasını önler. PGI2, leading to platelet inactivation and vasodilatation. The enzyme prostaglandin endoperoxide H synthase-1 (PGHS-1) converts arachidonic acid into PGI2 in endothelial cells. PGI2 activates adenylate cyclase, which leads to an increase in intracellular cyclic adenosine monophosphate (cAMP), inhibiting platelet aggregation and inducing vasodilatation.  Prostasiklinler, damar içinde trombus oluşmasını engelleyen en önemli etkenlerdir. By-pass ameliyatlarında kan pıhtılaşması riskini azaltmak için kullanılır.

27 Tromboksanlar (TX) Etkileri Damar düz kasının kasılması
PG’ lerden farklı olarak siklopentan halkası yerine biri oksijen diğerleri karbon olan altı üyeli bir halka (siklik eter yapı) içerirler. Esas olarak trombositler tarafından sentez edilirler. TXA2’ nin yarı ömrü 30 saniye ve, TXA2  TXB2 (inaktif şekli) Sentezleri düşük doz aspirin ile inhibe olur. Etkileri Damar düz kasının kasılması Trombositlerin kümeleşmesi Glomerüler filtrasyon hızını ve su atılımını ↓ Txa2 RENAL kan akımını, glomerüler filtrasyon hızını ve su atılımını azaltır. TXA2 de C8 ve C12 birleştirilir ve oksijen atomu eklenerek altılı halka yapısı oluşturulur. Araşidonik asitten TXA2 oluşumu esas olarak COX- 1 enzimi tarafından katalize edilir. TXA2 direkt etkisiyle trombositleri aktive ederek onların agregasyonuna ve adezyonuna neden olur. TXA2 PGI2’nin aksine vazokonstriktor etkiye sahiptir. TXA2 bronşlarda bronkokonstriktor etki gosterirken, PGI2 ve PGE2 bronkodilator etkilidir. Inhibition of Platelet Thromboxane A2 Pathways by Low-Dose Aspirin. Çapa kitap ctf LEHNİNGER TÜRKÇE kan pıhtısının oluşumunda ve pıhtıya doğru kan akışının azaltılmasında rol oynar.

28 Damar duvarın zedelenmesini takip eden milisaniyeler içinde trombositler, açığa çıkan subendotenyal kollajene adhere olurlar. Damar duvarının zedelenmesi ile hasar bölgesinde tıkaç oluştururlar. Adezyon ve birçok fizyolojik agonist hücreyi aktive ederek bir seri reaksiyonu tetikler. Trombosit agonistleıi, membran üzerinde spesifik reseptörlerine bağlanarak trombositleri uyarırlar. Agonist-reseptör kompleksinin aktive ettiği G proteinler ile sinyal membran boyunca iletilir. Fosfoditil inositlerin (İP) fosfolipaz C (PLC) enzimi ile hidrolize ve fosfolipaz A2(PLA2) ile araşidonik asit serbestleşmesi, trombositlerin aktivasyonunda rol oynayan önemli hücre içi yollardır. Ayrıca, son yıllarda çeşitli agonistlerin trombositlerde protein tirozin kinaz aktivitesini artırdığını gösterilmiştir. Siklik adenozin monofosfat (c-AMP) ve siklik guanidin monofosfat (c-GMP) trombosit fonksiyonlarını baskılamaktır. ADP, trombin, kollajen, epinefrin, trombosit aktive edici faktör (PAF) gibi önemli fizyolojik agonistler kısmen farklı yolakları kullanarak trombositleri aktivite etmektedir. Hücrenin kollajene adezyonu von VVillebrand faktör (vVVF) aracılığı ile gerçekleşir. vVVF, kollajen ve trombosit membranında bulunan spesifik reseptörlerine bağlanarak ikisi arasında köprü oluşturur. Bir çok fizyolojik agonist ; kollajen, laminin, fibronektin gibi matriks komponentleri, epinefrin, vazopressin gibi hormonlar, trombin gibi hasar sırasında oluşan maddeler, aktif trombositlerden salınan tromboksan A2 (TxA2), adenozin difosfat (ADP) bu reaksiyonları başlatır. vWF; von Willebrand faktörü,hücrenin kollajene adezyonunu sağlar. Kollajen ve trombosit membranında bulunan resptörlerine bağlanarak köprü oluşturur. PAF; trombosit aktive edici faktör.

29 Tromboksanlar ve prostasiklinler, trombositleri zıt yönde etkileyen ve trombositlerin agregasyon ve adezyonunu düzenleyen bir sistem oluştururlar. COXİBS; SELECTİVE İNHİBİTORS OF COX-2

30 Prostaglandinlerin omurgalı dokuları üzerinde pek çok önemli etkisi vardır.
Prostaglandinler birçok dokuda, hücre içi haberci molekül olan cAMP’ nin sentezini düzenleyerek etki gösterir. cAMP birçok hormonun etkisine aracılık ettiği için prostaglandinler, hücre ve doku işlevleri üzerinde geniş çapta bir etkiye sahiptir. Kardiyovasküler sistem Üreme sistemi Solunum sistemi Gastrointestinal kanal Böbrekler ve idrar oluşumu Periferik sinir sistemi Santral sinir sistemi Endokrin sistem In particular, effects of aerosol inhalation of PGF2α and PGE2 in asthmatic patients were noted.

31 PG’ lerin vücut homeostazının korunmasında ve enflamasyon bölgelerinde önemli rolleri vardır.
Kardiyovasküler etkileri; -PGI2 özellikle koroner arterlerde vazodilatör etkili -Arteriyel kan basıncını ↓ Solunum sistemine etkileri; -Bronş düz kaslarını gevşetir -Astım tedavisi -PGF2α, bronş düz kaslarını kasar Hematolojik etkileri; -TXA2, trombosit kümeleşmesini -PGI2, trombosit kümeleşmesini Enflamatuvar yanıt; -Enflamasyonun klasik belirtileri -PGE  ciddi baş ağrısı Gastrointestinal etkileri; -Gastrik HCl salgısını ↓ -Gastrik mukozanın korunması -Hiperasidite ve peptik ülser tedavisi Üreme sistemine etkileri; -PGE ve PGF luteolize sebep olur, progesteron salgılsını ↓ -PGF2α, uterus kaslarını kasar, abortus yapıcı veya doğumu başlatmak için Böbrekler ve idrar oluşumu; -Renin salınımını ↑ -Na+, Cl- ve su emilimini inhibe eder. -PGE2 ve PGI2 böbreklerde renal kan akımını ve idrar atılımını ↑ Sentetik PG’ler mide asit salgısını etkin bir şekilde inhibe eder. Bu durum, gastrik mukozal hücrelerde cAMP oluşumunu inhibe etmesine bağlıdır. Kardiyovasküler etkileri; PGI2 özellikle koroner arterlerde vazodilatör etkilidir. Vazodilatatör etkili oldukları için arteriyel kan basıncını düşürürler. Gastrointestinal etkileri; EP1 ve EP3 reseptörleri ince ve kalın bağırsakların uzunlanmasına düz kaslarını kasar. PG’ler gastrik HCl salgısını önlediklerinden hiperasidite ve peptik ülser tedavisinde kullanılır. PGE2, PGF2 ve PGI2 GIS’de bikarbonat sekresyonunu ve kan akımını düzenler. Asid sekresyonunu azaltarak gastrik mukozanın korunmasını sağlar. Solunum sistemine etkileri; PG’ler bronş düz kaslarını gevşettiklerinden astım tedavisinde kullanılır. PGF2α, bronş düz kaslarını kasar. Üreme sistemine etkileri; PGE ve PGF luteolize sebep olur, progesteron salgılsını azaltır. PGF2α, uterus kaslarını kastığından abortus (düşük) yapıcı olarak, termde de doğumu başlatmak için kullanılır. Hematolojik etkileri; TXA2, trombosit kümeleşmesini uyarır, PGI2 ise kümeleşmeyi önler. Enflamatuvar yanıt; PG’ler enflamasyonun klasik belirtilerini oluşturur. PGE, ciddi baş ağrısı yapar, aspirinin anti-enflamatuvar, analjezik ve HCl salgısını arttırıcı etkileri PG sentezini inhibe etmesiyle oluşur. Böbrekler ve idrar oluşumu; renin salınımını arttırır. Na+, Cl- ve su emilimini inhibe eder. PGE2 ve PGI2 böbreklerde renal kan akımını ve idrar atılımını (diürez) artırır.

32 PG’ler enflamasyonda önemli birer mediyatördür
PG’ler enflamasyonda önemli birer mediyatördür. Enflamasyonun oluşumunu sağlarlar. Ateş ve ağrıya neden olurlar. Endogenous pyrogenic cytokines, which promote the synthesis and secretion of progalandins in anterior hypothalamus; PGE increases thermostatic set point and the autonomic nervous system is stimulated, resulting in shivering, muscle contraction, peripheral vasoconstriction, and the production of fever. Ateş oluşumuna neden olan maddelere pirojen denir. Interferonlar, TNF, ınterlökinler endojen pirojenlerdir. Anterior hipotalamik bölgede kan beyin bariyerinin en aza inmesini sağlayan bir damar yumağı vardır Dolaşımla bu bölgeye ulaşan küçük moleküllü endojen pirojenler pervasküler fagositler etki edip siklooksijenaz yolundan prostaglandin E2 sentezini artırır. Doku hasarında ve inflamasyonda vücudun cevap vermesine aracılık ederler. İnflamasyonlu bölgelerde sinerjistik etkileriyle kılcal damarlardaki kan akışını artırarak inflamasyona katkıda bulunup, damar permeabilitesini artırırlar. Aynı zamanda duyusal liflerdeki periferal uçları duyarlılaştırarak hiperaljezi oluştururlar. PGE2 nöronları da etkiler ve sistemik yanıtlarıyla ateş, yorgunluk ve ağrıda aşırı duyarlılığa neden olur. *Aspirinin anti-enflamatuvar, analjezik ve HCl salgısını arttırıcı etkileri PG sentezini inhibe etmesiyle oluşur.

33 Bazı prostaglandinler, menstruasyonda ve doğumda uterusun düz kaslarının kasılmasını başlatır.
İnsanda intravenöz  PGE’ler ve PGF'ler  uterusta oksitosik etki, ritmik kasılmalar Gebelikte  PG  aborsiyon Gebelik sonunda  PG  doğumun başlaması PG’lerin bazıları istenmeyen gebeliklerin sonlandırılmasında kullanılmaktadır. Doğum sancısında uterusun kasılması, hipofiz bezinden oksitosin ve prostaglandinlerinin uterusu uyarmasıyla olur. Androjenler özellikle DHEA, fetal adrenal korteksten salınır ve plasentada östrojene dönüşür. Plasentadan salgılanan östrojen oksitosin sentezini uyarır, oksitosine olan rahim hassasiyetini arttırır. Prostaglandin sentezini arttırır. Bütün bu olaylar doğum sancısını ve doğumu sağlar. İnsanda intravenöz PGE’ler ve PGF'ler, uterusta oksitosik etki yaparlar; ritmik kasılmalara ne­den olurlar. Gebelik esnasında verilmeleri aborsiyona ve gebelik sonunda verilmeleri doğum eyleminin başlamasına neden olur. Gebeliğin son iki trimestresi sırasında bir süre aspirin verilmesi doğum eyle­minin başlamasını geciktirir. PG’lerin bazıları istenmeyen gebeliklerin sonlandırılmasında, bazılarıda gebeliğin devamı için kullanılmaktadır. Erkeklerde bazı PG’ler infertilite için kullanılabilir.

34 Bazı prostaglandinler, menstruasyonda ve doğumda uterusun düz kaslarının kasılmasını başlatır.
PGE ve PGF luteolize sebep olur, progesteron salgısını azaltır. Ağrılı adet kanaması dismenore olarak tanımlanır. Sancılı adet görme aslında normal adet görme mekanizmasının önemli bir parçası olan uterus kasılmalarının kadın tarafından ağrı şeklinde hissedilmesidir. Rahim bir kas dokusudur, tüm kaslar gibi kasılır ve gevşer. Kanama süresince daha şiddetli kasılır ve ağrı olarak hissedilir. Prostaglandinler rahim tarafından üretilen kimyasal maddelerdir. Prostaglandinlerin etkisi ile rahim kasları kasılır. Kanama öncesinde bu maddelerin düzeyi artar. Döngü başında prostaglandin düzeyleri yüksektir. Mensturasyon (adet kanaması) sırasında düzeyleri azalır, bu durum ağrının neden ilk birkaç günden sonra azalma eğiliminde olduğunu açıklar. Endometriyum 2 arterden beslenir, endometriyumun yüzeyel 2/3’si menstrüasyon sırasında dökülür, stratum fonksiyonale uzun, kıvrımlı spiral arterler tarafından beslenir ise de dökülmeyen derin tabaka stratum bazale kısa, düz baziler arter tarafından beslenmektedir.Menstrüasyondan 3-4 gün önce korpus luteum gerilemeye başlar, buna luteoliz denir. Bu dönemde endometriyumun hormonal desteği çekilir ve endometriyum daha ince hale gelir. Endometriyumda nekroz odakları gözükür ve bunlar birlesir. İlave olarak spiral arterlerin duvarlarının nekrozu vardır, noktasal kanamalara yol açar, birlikte akarak birleşir ve menstrüel akıntıyı yapar.Endometriyal damarlarda vazospazm görülür, muhtemelen lokal olarak salınan prostoglandinler etkiler. Sekretuar endometriyum ve menstrüasyon kanında bol prostoglandin vardır. Prostoglandin F2 alfanın infüzyonları endometriyal nekroz ve kanama yapar. PGF2α,

35 PG’ ler gastrik HCl salgısını önlediklerinden hiperasidite ve peptik ülser tedavisinde kullanılır.
*İnsan GIS mukozası çok sayıda PG sentezler. En önemlileri; PGE ve PGF. Misoprostol, mukus ve bikarbonat sekresyonunu stimüle eder. Ve mukozal kan akımının arttırır. Ek olarak, pariyetal hücrelerde PG reseptörlerine bağlanır. Histaminle stimüle olan camp üretimini azaltır. Ve asid inhibisyonuna neden olur. Parietal hücrelerde gastrin, histamin (H2) ve asetilkolin (muskarinik M3) için reseptörler vardır. Asetilkolin veya gastrin parietal hücreye bağlanınca, sitozolik Ca da artışa neden olur ve protein kinazları stimüle eder. Protein kinaz da kanaliküler yüzeyde H/K ATPaz (proton pompası) dan asid sekresyonunu stimüle eder. Parietal hücreler yakınında enterokromaffin benzeri hücreler (ECL) vardır. ECLler gastrin asetilkolin için reseptörlere sahiptir ve histamin salınımı için ana kaynaktır. Histamin H2 reseptörlerine bağlanır ve hücre için camp artışına neden olur. Camp protein kinazları aktive eder o da H/K atpaz tarafından asid sekresyonunu stimüle eder. Misoprostol; semisentetik prostoglandin, prostaglandin E1 in sentetik analogu. with an additional methyl ester group at C1 (resulting in an increase in potency and in the duration of the antisecretory effect) and a switch of the hydroxy group from C15 to C16 along with an additional methyl group (resulting in improved activity and duration of action).. Mukus üretimini arttırır ve asid sekresyonunu inhibe eder. PGE2 ve PGI2 parietal hücrelerde EP3 reseptörlerine bağlanarak asid üretimini inhibe eden major prostaglandins synthesized by gastric mucosa dir. Prostaglandin reseptöre bağlanınca adenilat siklazı inhibe ederek camp seviyesini azaltır. PGE also can prevent gastric injury by its so-called cytoprotective effects, which include stimulation of secretion of mucin and bicarbonate and improvement in mucosal blood flow. . H+ inhibits further Gastrin release when pH < 3, and stimulates SST secretion 2. SST is a paracrine mediator that DIRECTLY inhibits Parietal Cells by a GiPCR and INDIRECTLY reduces acid secretion by inhibiting both Gastrin and Histamine 3. Prostaglandins inhibit Parietal cells by a GiPCR mechanism. *Misoprostol, PGE1’in metil analogudur. Hem asid inhibitör hem de mukozal koruyucu

36 http://circ. ahajournals. org/content/115/3/288/F1. large
Pathways of prostanoid formation and role of COX-2 in vascular pathophysiology. + Indicates stimulation; −, inhibition; CRP, C-reactive protein; IL-1β, interleukin-1β; NO, nitric oxide; ONOO−, peroxynitrite; NF-κB, nuclear factor-κB; ROS, reactive oxygen species; iNOS, inducible nitric oxide synthase; and TNFα, tumor necrosis factor-α. Cyclooxygenase Inhibition and Adverse Remodeling During Healing After Myocardial Infarction

37 Siklooksijenaz (COX) Prostaglandinler ve diğer eikozanoidlerin oluşumu için gerekli anahtar enzim Enzimin 3 izoformu; COX-1, COX-2 ve COX-3. COX-1; Konstitütif siklooksijenaz COX-2; İndüklenebilir siklooksijenaz COX-1; Konstitütif siklooksijenaz (prostaglandin-endoperoksid sentaz 1) COX-2; İndüklenebilir siklooksijenaz (prostagalndin-endoperoksid sentaz 2) Prostaglandinler ve diğer eikozanoidlerin oluşumu için gerekli anahtar enzimdir ve bu enzimin 3 izoformu vardır; COX-1, COX-2 ve COX-3 konstitütif; sürekli sentezlenen Çapa kitap FARMAKOLOJİ DERS KİTABI Cyclooxygenase–2 ve Karsinogenez

38 KEGG: Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes pathway mapsları gösteriyor.  is a collection of databases dealing with genomes,biological pathways, diseases, drugs, and chemical substances. KEGG is utilized for bioinformatics research and education, including data analysis in genomics, metagenomics, metabolomics and other omics studies, modeling and simulation in systems biology, and translational research in drug development. Eritrositlerde nükleus ve mitokondri, ribozom, lizozom, endoplazmik retikulum, Golgi aygıtı gibi subsellüler organeller bulunmaz.

39 İnsan dokusu DNA’sında COX-1 1991’ de, COX-2 1992’de tanımlanmıştır.
COX–1 ve COX–2 enzimleri birbirine yapı olarak oldukça benzeyen uzun ince bir kanal yapısına sahiptir. İnsan dokusu DNA’sında COX ’ de, COX ’de tanımlanmıştır. COX-1 geni kromozom 9, COX–2 geni kromozom 1’ de bulunur. COX-1 ve COX-2 sırasıyla 576 ve 587 amino asitten oluşur. Bu iki izoform birbirine benzemesine rağmen, COX’lar endoplazmik retikulumun laminal yuzeyinde, COX-2 ise coğunlukla çekirdeğin membranında lokalize olmuştur. Benzer enzimler olmalarına rağmen COX-2 enziminin aktif bölgesi COX-1’den %20 daha buyuktur.

40 COX–1 amino asid dizisinde  20. sıradaki izolösinin COX–2  valin
Bu değişiklik COX-2 "yan cep" (aktif alan) COX–1’in amino asid dizisinde 20. sıradaki izolösinin yerini COX–2’ de daha küçük bir amino asid olan valin almakta, bu deiğişiklik COX-2’deki merkezi kanalın etrafında kullanılmayan geniş hacimli "yan cep" olarak adlandırılan bir aktif alan yaratmaktadır. Çapa kitap FARMAKOLOJİ DERS KİTABI Cyclooxygenase–2 ve Karsinogenez

41 showing the differences in the NSAID binding sites of COX1 and COX2. Note that the COX2 binding site is more accommodating and is characterized by a 'side pocket' that can accommodate bulky groups such as the methyl sulphonyl moiety of DuP697. COX, cyclooxygenase; NSAID, non-steroidal anti-inflammatory drug.

42 COX-1 ve COX-2 proteinlerinin aktif bölgeleri birbirine çok benzer olmasına karşın COX-2’nin farklı yapı özelliği selektif olarak inhibisyonuna sebep olmaktadır. Bu ek alana bağlanmak üzere tasarlanan bileşikler selektif COX–2 inhibitörleridir. Çapa kitap FARMAKOLOJİ DERS KİTABI Cyclooxygenase–2 ve Karsinogenez Cyclooxygenase (COX)-1 and COX-2 substrate-binding channels. Schematic depiction of the structural differences between the substrate-binding channels of COX-1 and COX-2 that allowed the design of selective inhibitors. The amino acid residues, Val434, Arg513, and Val523, form a side pocket in COX-2 that is absent in COX-1. A, Nonselective inhibitors have access to the binding channels of both isoforms. B, The more voluminous residues in COX-1, Ile434, His513, and Ile532, obstruct access of the bulky side chains of the coxibs. The COX active site is a long, narrow, dead-end, hydrophobic channel whose entrance is framed by the four amphipathic helices of the membrane-binding domain ( Fig. 54-4 ). The channel extends into the globular catalytic domain and is about 8 Å wide, but significant narrowing of the channel occurs where arginine 120 protrudes into the channel and forms a hydrogen-bonded network with glutamate 524 and tyrosine 355. Arginine 120 is essential for binding substrates and carboxylate-containing NSAIDs in COX-1. In contrast, this residue is unessential in binding substrate in COX-2,[58] whereas it seems to be essential for binding of carboxylate-containing NSAIDs.[59] Generally, NSAIDs act by blocking access of AA to the COX active site within the hydrophobic channel.

43 Vücutta predominant form COX-1’dir ve fizyolojik uyarılarla aktive olur.
COX-2, bazal durumlarda, dokulardaki düzeyi çok az ya da saptanamayacak düzeydedir. COX-2 enflamatuvar uyarılarla aktive olur. Enflamasyon, kanser, apoptosis veya ovülasyon gibi patolojik ve özel fizyolojik olaylarda rol oynayan prostaglandinlerin oluşumunda aktiftir. COX-1; normal fizyolojik fonksiyonları kontrol eden prostaglandinlerin üretimiHemen her dokuda COX-1 sürekli olarak eksprese edilir. COX-2, bazal durumlarda, dokulardaki düzeyi çok az ya da saptanamayacak düzeydedir. Hücre dışı uyaranlar, büyüme faktörleri, sitokinler, hormonlar, peroksizomal proliferatörler, hipoksi, iyonize radyasyon, mitojenler, tümör promoterleri ve bazı karsinojenler COX-2 sentezini arttırmaktadır. Vücutta predominant form COX-1’dir ve fizyolojik uyarılarla aktive olur. COX-1 ile COX-2 arasındaki en önemli fark COX-1 in esas olarak konstitütif (yapısal) ol­ması yani üretildiği hücrelerde sürekli sentez edilmesi nedeniyle daima var olmasıdır. COX-2 inflamatuvar uyarılarla aktive olur. Bu form makrofajlar ve diğer inflamatuvar hücrelerde bulunur. İnflamasyon, kanser, apoptosis, mitojenez veya ovülasyon gibi patolojik ve özel fizyolojik olaylarda rol oynayan prostaglandinlerin oluşumunda aktiftir. COX-1 bazal düzeyde prostanoid oluşumundan sorumludur. Gastrik mukozanın bütünlüğünün sürdürülmesi, böbrek kan akışının düzenlenmesi, trombosit fonksiyonları gibi normal fizyolojik fonksiyonları kontrol eden prostaglandinlerin üretiminde aracılık eder. Trombositlerde ve endotel hücrelerinde vasküler homeostaz ve trombus oluşumunu akut olarak etkilerler. COX-2 Sitokinler ile indüklenerek etkinliği artar. COX–2 patolojik ve inflamatuar doku proseslerde rol alan, üretimi hızlı indüklenebilen, regülâsyonu sıkı olarak düzenlenen bir enzimdir. COX–2 ekspresyonunu vücutta onkogenlerin, büyüme faktörlerinin ve tümör promotörlerinin indüklediği gösterilmiştir. 1992’de ikinci COX isoformu moleküler olarak klonlandı ve moleküler özellikleri tanımlandı. Çapa kitap FARMAKOLOJİ DERS KİTABI Cancer chemoprevention is defined as the use of chemical agents in healthy individuals to block, reverse or delay the development of invasive cancer. Although several drugs have been studied, this review focuses on salicylates and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), as they constitute a group of agents whose mechanism of action could be directly related to colon cancer chemoprevention. Both treatment groups are inhibitors of the cyclooxygenase (COX) enzyme responsible for the transformation of arachidonic acid to prostaglandins, which are involved in cell proliferation and apoptosis In humans, three isoforms of the COX enzyme exists. COX1 is expressed constitutively in all tissues and is involved in maintaining the integrity of the gastric mucosa and platelet aggregation, among other functions. The function of COX3 remains to be determined, whereas the expression of COX2 is inducible in both inflammatory processes and tumorigenesis. Thus, COX2 is over expressed in colon tumours and adenomas, with expression not observed in normal gastrointestinal mucosa. The mechanism of action of salicylates and NSAIDs as chemopreventive agents are not fully understood, however it is postulated that they act in both COX-dependent and independent mechanisms. In COX-dependent mechanisms, COX inhibition produces a decrease in the levels of prostaglandins and their derivatives (prostacyclins and thromboxane), producing a decrease in the processes involved in cell proliferation. Conversely, COX-dependent mechanisms also lead to an increase in the level of arachidonic acid, which promotes apoptosis by altering mitochondria permeability and could also stimulate the sphingomyelinase enzyme activity that increase ceramide levels (which is known to be a potent inducer of apoptosis). Furthermore, experimental studies have shown that NSAIDs and salicylates induce apoptosis in tissues that do not express the COX enzyme. COX-1 is expressed in most tissues, ‘constitutively’, but variably. It is described as a "housekeeping" enzyme, regulating normal cellular processes (such as gastric cytoprotection, vascular homeostasis, platelet aggregation, and kidney function), and is stimulated by hormones or growth factors. COX-2 is usually undetectable in most tissues; its expression is increased during states of inflammation or, experimentally, in response to mitogenic stimuli – ‘inducible’. As an example, growth factors, phorbol esters, and interleukin-1 stimulate the expression of COX-2 in fibroblasts, while endotoxin serves the same function in monocytes/macrophages. But now we know that COX-2 is also 'constitutively' expressed in the brain, kidney, bone, and probably in the female reproductive system. Çapa kitap FARMAKOLOJİ DERS KİTABI Cyclooxygenase–2 ve Karsinogenez Generation of prostanoids by COX-1 and COX-2 enzymes: stimuli and inhibitors. PG = prostaglandin; TxA = thromboxane A.

44 Gastrik mukozayı korur (PGE2 ve PGI2 )
COX-1 aracılığıyla oluşan PG’ler Gastrik mukozayı korur (PGE2 ve PGI2 ) Trombosit agregasyonuna neden olur (TXA2 ) Böbreklerde vazodilatasyon ve renal kan akımını sağlar (PGE2 ve PGI2 ) Uterusun kasılmasına neden olur COX -2 aracılığıyla oluşan PG’ler Enflamasyon oluşumuna aracılık eder Ağrı uyarılarına karşı reseptörlerin duyarlılığını artırır Vücut sıcaklığının artmasına neden olur Böbrek fonksiyonunu düzenler Trombosit agregasyonunu önler (PGI2) Gastrik mukozanın bütünlüğünden ve renal fonksiyondan sorumlu PG’ler sadece COX-1 yoluyla üretilirken, enflamatuvar yanıtlara neden olan PG’ler ise sadece COX-2 yoluyla üretilir. - Gastrik asid sekresyonunun azalması - Bikarbonat ve mukus sekresyonunun artması - Gastrik mukoza kan akımının artması COX-1 daha cok dokularda koruyucu etki gosterip, bobrek ve GİS’de platelet agregasyonu ve homeostazis gibi fizyolojik koruyucu fonksiyonların duzenlenmesinde etkiliyken, COX-2 enzimi bunların zıttı etki yapar. COX-2 izoformu sağlıklı insanlarda neredeyse gorulmez. Sitokinler, buyume faktorleri, tumor nekroz ajanlar, bakteriyel endotoksin gibi proinflamatuvar stimulanlar inflamasyonlu hucrelerdeki yanıtlarıyla süratle COX-2’nin ekspresyonuna neden olurlar. COX-2 urunu PG’ler inflamatuvar reaksiyonlarda major rol oynar ve kızarıklık, ateş, şişlik, ağrı ve fonksiyon kaybı gibi karakteristik inflamatuvar semptomlardan sorumludurlar. Aspirin, ibuprofen, naproxen, and many other non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) work as COX inhibitors.  They suppress the catalytic functions of the enzymes COX1 and COX2.  COX2, which appears up injuries and other inflammatory stimuli, is deemed “bad”.  It catalyzes the synthesis of prostaglandins that, located near sites of injuries, cause pain and inflammation.  Inhibition of COX2 is responsible for the therapeutic effects of reducing pain, inflammation, and fever.  COX1, which is present in many parts of the body, is deemed “good.”  It catalyzes the synthesis of prostaglandins that perform many physiological functions, e.g., maintaining the mucus lining of the stomach or causing platelets in the blood to stick and form clots over wounds.  Inhibition of COX1 is responsible for the drugs’ side effect of stomach irritation.  In reducing the risk of blood clots, it is also responsible for aspirin’s efficacy in heart attack prevention.  A new class of NSAID, COX2 inhibitor, is designed to target bad COX2 selectively and leave good COX1 alone, thus reducing pain and inflammation without upsetting the stomach.

45 Enflamasyonda rolü bulunmamaktadır.
COX-3, COX-1’ in frameshift mutasyona uğramış bir varyantıdır. Bu nedenle bazı kaynaklarda COX-3 yerine COX-1b veya COX-1v olarak da ifade edilmektedir. Özellikle santral sinir sisteminde asetaminofen (parasetamol) etkisi ile inhibe olmaktadır. Enflamasyonda rolü bulunmamaktadır. Western blot tekniği ile COX-3 enziminin insan dokularında ve fare beyninde bulunduğu gösterilmiştir. COX-1 is constitutively expressed, with particularly high expression in gastrointestinal tissues. COX-2 is induced by cytokines and mitogens and is likely to play a role in inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis. In rodents and humans, COX-3 encodes proteins with completely different amino acid sequences than COX-1 or COX-2 and without COX activity. It has been suggested COX-3 as the key to unlocking the mystery of the mechanism of action of acetaminophen.

46 Non-sterodial antienflamatuar ilaçlar (NSAIDs)
Ortak özellikleri COX-1 ve COX-2 enzimlerini bloke ederek araşidonik asidin enflamatuar mediyatörlere (PG ve TX) dönüşmesini engellemeleridir. Farmakolojik yönden her iki izoenzimi inhibe etme güçleri farklıdır. Örneğin aspirin ve indometasin COX-1’ i daha fazla inhibe ederler ve COX-2 üzerine etkileri nispeten daha azdır. 1.Klasik non-selektif NSAIDs 2. Selektif COX-2 inhibitörleri (COXibs) Steroid olmayan antiinflamatuar ilaçlar (NSAIDs; Non-Sterodial Antiinflammatory Drugs), ortak özellikleri COX-1 ve COX-2 enzimlerini bloke ederek araşidonik asidin enflamatuar mediyatörlere (prostaglandin ve tromboksan) dönüşmesini engellemeleridir. Farmakolojik yönden her iki izoenzimi inhibe etme güçleri farklıdır. Örneğin aspirin ve indometasin COX-1’i daha fazla inhibe ederler ve COX-2 üzerine etkileri nispeten daha azdır. Çapa kitap FARMAKOLOJİ DERS KİTABICyclooxygenase–2 ve Karsinogenez LEHNİNGER TÜRKÇE This diagram shows how nonsteroidal anti-inflammatory drugs (ibuprofen) block the conversion of AA to PG2/prostaglandins, and help reduce inflammation in the body.

47 NSAID’lerin sınıflandırılması
Salisilat Türevleri Asetik asid Türevleri Propionik asid Türevleri Asetilsalisilik asid Diflunisal İndometasin Diklofenak Ibuprofen Naproksen Fenamik asid Türevleri Enolik asid (oxicam) Türevleri Selektif COX-2 İnhibitörleri (COXibs) Meklofenamik asid Tolfenamik asid Proksikam Tenoksikam Selekoksib Rofekoksib

48 1.Klasik Non-selektif NSAIDs
Geniş bir kimyasal çeşitliliğe rağmen tamamı COX’ un aktif bölgesinin altındaki Arg-120 ile bir iyon çifti oluşturan bir karboksilat fonksiyonuna (araşidonik asid ile benzerlik gösterir) sahiptirler.

49 1.Selektif COX-2 inhibitörleri; COXibs
Klasik NSAIDs’de karakteristik olan karboksilat grubu yoktur. Yapılarında COX-2’nin aktif bölgesinin hidrofilik yan cebindeki Arg-513 ile etkileşebilen sülfon veya sülfonamid grupları taşırlar.

50 1893 yılında, Bayer ilaç firması için çalışan Alman kimyacı Felix Hoffman, babasının şiddetli romatoid artrit ağrılarının verdiği kaygının da etkisiyle, analjezik aktivitesi olan asetilsalisilik asit (aspirin) olarak adlandırılan bir ilaç geliştirdi. 1893 yılında, Bayer ilaç firması için çalışan Alman kimyacı Felix Hoffman, babasının şiddetli romatoid artrit ağrılarının verdiği kaygının da etkisiyle, analjezik aktivitesi olan asetilsalisilik asit (aspirin) olarak adlandırılan bir ilaç geliştirdi. NSAID’lerin etki mekanizması 1971 yılına kadar tam olarak anlaşılamadı. John Vane bu ilaçların enflamasyonu, COX enzimini inhibe ederek baskıladığını gösterdi. John R. Vane, a British pharmacologist who shared a Nobel Prize for clarifying how aspirin works NSAID’ lerin etki mekanizması 1971 yılına kadar tam olarak anlaşılamadı. John Vane bu ilaçların enflamasyonu, COX enzimini inhibe ederek baskıladığını gösterdi. Felix Hoffmann ( ) was a German chemists credited for the first synthesized medically useful forms aspirin.

51 Aspirin, COX izoenzimlerini, aktif bölgedeki serin kalıntısını asetilleyerek irreversibl olarak inhibe eder. İbuprofen ve indometasin ve gibi diğer NSAID’ lar ise COX’ un yarışmalı inhibitörleridir. Araşidonik asidle yarışarak inaktivasyona sebep olurlar. Klasik NSAID’ler hem COX-1, hem de COX-2’yi geri dönüşümlü olarak bloke ederken, Aspirin COX-1 ve COX-2’yi geri dönüşümsüz olarak bloke eder. Nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) interaction to undermine the antiplatelet effect of aspirin. Cyclooxygenase (COX) enzymes exist as dimers and the substrate arachidonic acid gains access to the catalytic site of 1 monomer via a hydrophobic channel, whereas the second monomer stabilizes the protein to facilitate the interaction. Acetylation of its target serine residue obstructs access of arachidonic acid (AA) to the catalytic site, blocking thromboxane A2 (TxA2) formation irreversibly in the case of platelet COX-1. Nonspecific traditional NSAIDs, such as ibuprofen, block COX-1 reversibly as competitive active site inhibitors and, if in previous occupancy of the active site, block access of aspirin to its target serine. Functionally, this would replace sustained maximal suppression of platelet TxA2 throughout a typical dosing interval with transient maximal inhibition sufficient for platelet inhibition for a fraction of the dosing interval. 

52 COX inhibisyonu sonucunda enflamasyon azaltılır, piretik, antianaljezik ve antitrombotik etkiler sağlanmaktadır. İnhibisyonun en önemli yan etkisi de mide mukozasında oluşan irritasyona bağlı ülser oluşumudur. COX inhibisyonun sonucunda PG ve TX sentezi durdurulmuş olur ve bu şekilde enflamasyon azaltılır, antipiretik, antianaljezik ve antitrombotik etkiler sağlanmaktadır. Bu inhibisyonun en önemli yan etkisi de mide mukozasında oluşan irritasyona bağlı ülser oluşumudur. Bunun nedeni de GIS mukozası için koruyucu bir etkiye sahip olan PG sentezinin inhibe edilmiş olmasıdır. COX-2 inhibitörleri, COX-l inhibitörlerine göre daha az gastrik strese neden olmakta ve kronik inflamasyonun tedavisinde daha tercih edilmektedir. ederler. Mide, barsak ve böbrekler üzerine olan olumsuz yan etkileri COX-1 inhibisyonuna, antienflamatuar etkileri COX-2 inhibisyonuna bağlıdır. GİS mukozasının korunma mekanizmasını bozarlar ayrıca lokal irritasyona bağlı ülser oluşumuna neden olurlar COX-2 selektif ilaçlarda bu yan etkiler daha az görülmektedir

53 NSAID’ lerin neden olduğu gastrik şikayetlerin engellenmesi amacıyla COXibs geliştirildi.
COX-2 enzimi esas olarak enflamasyonlu dokuya özgün olduğundan mide mukozasında daha az yan etkiye neden olmaktadır. COX-2 enziminin inhibe edilmesiyle mide için koruyucu görevi olan prostaglandinleri etkilemeden antiinflamatuvar etki sağlanabileceği düşünülmüştür. COX-2 enziminin esas olarak inflame dokuya özgün olması mide mukozasında daha az etkiye neden olmaktadır. Trombosit agregasyon ve adhezyonunu önleyen PGI2’nin sentezi COX-2 enzimi tarafından katalizlendiği için COXibs trombotik etki potansiyelleri vardır. Ayrıca COXibs protrombotik bir prostanoid olan ve TX’nın sentezinde rol oynayan COX-1’e dokunmamaları bu ilaçların trombotik etkinliklerinin artmasına neden olurlar. COX-2 “Prostaglandin-endoperoxit sentetaz-2” COX-2 inhibitörlerinin kullanımının miyokard enfarktüsü, tromboz riskinde artmaya neden olduğu kanıtlanmıştır Bunun nedeni COX-2 inhibitörleriyle azalmış prostasiklin üretimine karşın trombositlerdeki COX-1 enzimi ile oluşan dengesiz tromboksan üretiminde artma olarak açıklanmaktadır. PGI2’nin sentezi COX-2 enzimi tarafından katalizlendiği için COXibs’in trombotik etki potansiyelleri vardır.

54 COXibs vücutta doğal PGI2/TXA2 oranını bozarak ciddi kardiyovasküler yan etkilere (miyokard enfarktüsü, tromboz) neden olurlar. (a) In atherosclerosis, prostacyclin (PGI2) generation inhibits thromboxane A2 (TXA2)-induced platelet activation and aggregation. (PGI2 is prduced by endothelial cells; TXA2 is produced by platelets.) (b) Administration of a nonselective, nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) decreases generation of both TXA2 and PGI2 (dashed lines), leading to reduced platelet aggregation. (c) Selective inhibition of COX-2 decreases PGI2 without a concomitant inhibition of TXA2, and hence increases platelet aggregation

55 Aspirin is one member of a drug class called non-steroidal anti-inflammatory drugs, or NSAIDs.  Aspirin is primarily used as an analgesic (pain-reliever) and an anti-inflammatory drug.  The effects of aspirin in combatting pain and inflammation arise through the ability of aspirin to inhibit the formation of a molecule called prostaglandin 2, PGE2. PGE2 is an important signaling molecule in your body that can cause all sorts of physiological effects from muscle contraction to pain and blood clotting.  Aspirin blocks PGE2 to relieve pain and prevent inflammation by thinning your blood, among other things. Aspirin is capable of inhibiting both COX-1 and COX-2, depending on the dose, and it can exert a great effect in cells like blood cells because platelets can’t regenerate COX once it is rendered dysfunctional by aspirin.  This is helpful for the blood thinning functions of aspirin such as preventing stroke, but this is also where the serious bleeding side effects of aspirin are derived.  Further, PGE2 has known protective effects in the gastrointestinal tract which is why many people suffer gastrointestinal irritations with frequent aspirin use. COX-2 and PGE2 levels are increased in many solid tumor types. Aspirin will inhibit COX-2 at high doses and the most active metabolite of aspirin (salicylate) is preferentially a COX-2 inhibitor.  While aspirin and other COX-2 inhibitors can reduce PGE2 levels through COX-2 inhibition, aspirin inhibits COX-2 in such a way that it drives the formation of an anti-tumor molecule called aspirin-triggered lipoxin, or ATL. Forcing the generation of ATL by COX-2 is a unique function of aspirin compared to other NSAIDs based on the unique way that aspirin switches the function of COX-2 rather than inhibiting it completely.  The formation of ATL may also account for some of the antitumor effects of aspirin. Aspirin exerts special anti-tumor effects specifically in the gastrointestinal tract, making it ideal for chemoprevention in people who are susceptible to colon cancer.  For example, many colon cancers arise through mutation of the adenomatous polyposis coli (APC) tumor suppressor gene.  This gene, when mutated, can activate an oncogenic signaling pathway called  b-catenin/Wnt.  Inhibiting PGE2 can work to suppress the b-catenin/Wnt pathway and provide an extra benefit in colon cells with mutated APC.  Aspirin can also activate a protein involved in the regulation of the cell cycle, NFkB.  Interestingly, aspirin can only activate NFkB in certain cell types including colorectal cancer cells. aspirin can also activate other anti-tumor signaling molecules such as NSAID-activated gene 1, NAG-1.  The exact role of NAG-1 in the cell is still unknown, but it is thought that NAG-1 may suppress COX-2 expression thereby contributing to the chemopreventive effects of aspirin.  Additionally, aspirin can inhibit the affect of some carcinogens by reducing the peroxidase activity of certain enzymes in the cell which can reduce the amount of damaging free radicals in the cell.  Aspirin can also indirectly inhibit other signaling molecules such as sphingosine-1-phosphate, which is known to have many cellular functions like metastasis, angiogenesis, and promoting drug resistance.  NSAI ilaçların kanserin gelişmesini ve ilerlemesini azalttığı ilk olarak kolorektal kanserlerde kanıtlanmakla birlikte birçok kanser türünde, özellikle solid tümörlerde bu etkisi (meme, cilt, böbrek, prostat, akciğer) araştırılmaktadır. *NAG-1: NSAID-activated gene 1, anti-tumor signaling molecule., ATL: Aspirin-triggered lipoxin. S1-P: sphingosine-1-phosphate (metastasis, angiogenesis) NFkB: a protein involved in the regulation cell cycle.

56 Yapılan çalışmalar COX-2 enziminin
-Tümör hücre proliferasyonu -Artmış anjiyogenez -Defektif apoptoz -Metastaz artışı -İmmün supresyon -Mutajenik etki -Oksidatif ürünlerde artış -Aromataz enzim indüksiyonu Günümüzde bilinen en kuvvetli ilişki COX-2 ekspresyonundaki artış ile kolon kanseri arasındadır. Epidemiyolojik verilere göre NSAID’lerin kullanım süresi arttıkça, kolorektal kanser riski azalmaktadır. Aromataz; östrojen biyosenteznden sorumu. Artan cox-2 aromataz enzimin ekspresyonunu arttırır. Yapılan hayvan deneyleri ve insan çalışmalarında COX-2 enziminin, tümör hücre proliferasyonu, artmış anjiyogenez, defektif apoptoz, metastaz artışı, immün supresyon, mutajenik etki, oksidatif ürünlerde artış ve aromataz enzim indüksiyonu yaptığı gösterilmiştir. NSAI ilaçlarının kanserin gelişmesini ve ilerlemesini azalttığı ilk olarak kolorektal kanserlerde kanıtlanmakla birlikte birçok kanser türünde, özellikle solid tümörlerde bu etkisi (meme, cilt, böbrek, prostat, akciğer) araştırılmaktadır. Figure 2. The arachidonic acid cascade and cancer development. COX enzymes catalyze the conversion of arachidonic acid into prostaglandin H2, the precursor for all prostaglandins (PGs) and thromboxane A2 (TXA2). PGH2 is further converted into PGD2, PGE2, PGI2, PGF2α, and TXA2 by specific synthases. These molecules mediate inflammation and are also involved in gastrointestinal epithelium homeostasis, platelet activation, and kidney function. Prostaglandins can also promote cell proliferation, angiogenesis, metastasis, and inhibit apoptosis leading to tumor growth. ve goğus kanseri gibi bazı kanser turlerinde de COX-2’nin induklendiği ve oluşturduğu PG’lerle hucre apoptozunu engelleyerek kanser hucresi proliferasyonunu teşvik ettikleri gorulmuştur.

57 Aspirin kolorektal kanser oluşumu boyunca birçok noktada etkilidir.
APC tümör supressör geninin kaybı veya inaktivasyonu sonucunda, The majority of CRCs arise as a consequence of APC gene mutations that lead to aberrant Wnt pathway activation, cellular proliferation and polyp formation. Both aspirin and NSAIDs inhibit Wnt signalling and reduce the size and frequency of sporadic colonic polyps and polyps in patients with familial adenomatous polyposis coli.  Inflammatory cytokines, chemokines and PGE2 induce stem-cell re-programming,102 aberrant DNA methylation of genes regulating cell proliferation and differentiation,95 and epigenetic repression of DNA mismatch-repair genes.96 Aspirin blocks inflammatory cytokines and chemokines that recruit inflammatory cells that create an immune-suppressive microenvironment and facilitate cancer immune escape.97 c | Chronic inflammation induces pathological epithelial–mesenchymal transition in cancer.103,104 COX-2 is overexpressed at the invasive fronts of tumours and regulates snail homolog 1, and reduces E-cadherin expression, in a manner reversible with COX-2 inhibition.105,106 Inflammatory cytokines (IL-6, TNF-α) also drive angiogenesis through the induction of NFKB1, a transcriptional activator of HIF1A and its downstream targets including VEGF-A.107 NFKB1 has additional roles as an epigenetic regulator of the enzyme fructose-1,6-bisphosphatase 1, which mediates the Warburg effect; and activates anchorage independent cell growth.108 d | The critical role of platelets in facilitating metastasis in increasingly recognized. Platelets mediate migration and adhesion of tumour cells within the vasculature, and prevent tumour elimination by NKT cells, and are a source of growth factors, such as PDGF.109 Lymphatic metastasis is also facilitated by VEGF-D that is regulated by prostaglandins, including PGE2. Aspirin reduces lymphatic dilation and lymph-node metastasis in mouse models of tumour lymphatic metastases.110 Activated platelets cooperatively guide stem cells to sites of vascular injury and promote differentiation towards endothelial cells111 and tumour-derived inflammatory cytokines (IL-6 and IL-8) also attract aggressive CTCs that colonize their primary tumours of origin and accelerate tumour growth and angiogenesis.112 Aspirin as an inhibitor of inflammatory cytokines and platelets may inhibit the biological growth of primary tumours and metastasis. Abbreviations: COX-2, prostaglandin G/H synthase 2; CRC, colorectal cancer; CTC, circulating tumour cell; IL, interleukin; NKT cells, natural killer T cells; NSAID, non-steroidal anti-inflammatory drug; PGE2, prostaglandin E2; PPARγ, peroxisome proliferator-activated receptor gamma. APC tümör supressor geni (adenomatous polyposis coli )

58 http://droualb. faculty. mjc

59 Lökotrienler (LTs) Lökosit, trombosit, makrofaj ve mastositomalarda (mast hücresi tümörü), 20 karbonlu çoklu doymamış yağ asidlerinden, LOX yoluyla oluşan eikozanoidlerdir. LOXlar; lipid peroksitleyici enzimlerdir. AraŞİdonik asidin 5-, 12- ve 15-lipoksijenaz ile metabolize olması sonucu hidroksiperoksieikozatet raenoik asid (HPETEs) oluĢur, daha sonra bu ara ürün hızlı bir Şekilde hidroksi türevlerine (HETEs) ve lökotrienlere dönüŞür. Ctf ve çapa

60 PG ve PGI2’lerden farklı, halkalaşmamış yapı
3 konjuge çift bağ (trien) LTA 4, LTB4, LTC4, LTD4, ve LTE4 tipleri önemlidir. Çok kısa sürede yıkılırlar. LTC4 + LTD4 + LTE4 = sisteinil lökotrienler veya peptidolökotrienler PG ve PGI2’lerden farklı olarak halkalaşmamış yapıdadırlar. 3 konjuge çift bağ içerirler (trien). LTB4 ve sisteinil lökotrienler için iki ayrı grup reseptör varlığı gösterilmiştir.

61 Sadece 5-LOX lökotrienleri sentezler.
3 farklı LOX araşidonik asidin 5,12 ve 15. pozisyonlarına oksijen katarak hidroperoksieikozatetraenoik asidleri (HPETE) oluşturur. Sadece 5-LOX lökotrienleri sentezler. 5-HPETE 12-HPETE 15-HPETE

62 FLAP (5-LOX aktive edici protein), bir nükleer membran proteini
5-LOX, FLAP varlığında aktive olur. Aktive 5-LOX, FLAP’a bağlanır ve araşidonik asid5-HPETE LTA4 Uyarılan enflamasyon hücrelerinde (makrofajlar, mast hücreleri, bazofiiler, eozinofiller) Ca konsantrasyonu artar. 5-LOX FLAP a bağlanır. Aktive 5-LOX, önce araşidonik asidden unstabil bir ara molekül olan 5-HPETE sonra 5-HPETE’den LTA4’e dönüşümünde rol oynar. 5-LOX enzimi, araşidonik asidin ikinci majör yolağında kuvvetli inflamatuvar mediyatörlerin (lökotrienler) sentezlenmesinde rol oynar. 5-LOX, lökotrienlerin biyosentezinin ilk iki basamağını katalizler. İlki araşidonik asitin C-5 konumunun oksidasyonuyla 5-HPETE oluşmasını, ikincisi dehitratasyon sonucu hidroperoksit yapısında LTA4 oluşumuna öncülük eder. LTC4, LTD4 ve LTE4 bileşikleri sisteinil veya peptido lökotrienler olarak da bilinir.

63 LTA4, bütün lökotrienlerin sentezinde ortak ara basamak
İlk oluşan LTA4, LTB4’e dönüşür. Veya glutatyon bağlanması ile LTC4’e dönüşür. LTC4’den glutamat uzaklaştırılması sonucu LTD4 oluşur. Ve glisinin uzaklaştırılmasıyla ve LTE4 oluşur. 5-LOX enzimi, araşidonik asidin ikinci majör yolağında kuvvetli inflamatuvar mediyatörlerin (lökotrienler) sentezlenmesinde rol oynar. 5-LOX, lökotrienlerin biyosentezinin ilk iki basamağını katalizler. İlki araşidonik asitin C-5 konumunun oksidasyonuyla 5-HPETE oluşmasını, ikincisi dehitratasyon sonucu hidroperoksit yapısında LTA4 oluşumuna öncülük eder. LTC4, LTD4 ve LTE4 bileşikleri sisteinil veya peptido lökotrienler olarak da bilinir.

64 LT’ler genel olarak enflamatuar yanıtta rol oynayan ve bazı kronik enflamatuar hastalıkların gelişiminden sorumlu mediyatörlerdir. Enflamasyon hücreleri (nötrofiller, makrofajlar ve mast hücrelerince) tarafından üretilir. Enflamasyon ve allerjik reaksiyonlarda immün sistem hücrelerinin reaksiyon bölgesine toplanmasını kolaylaştırır. Makrofaj ve lenfositlerden sitokinlerin salınımı sağlar. Sisteinil lökotrienlerin hava yollarında en iyi bilinen aktivitesi düz kas kontraksiyonudur. Mukus sekresyonunu stimule eder ve astımın klinik belirtilerinin oluşumunda etkilidir. Lökotrienlerin aşırı üretimi, astım krizlerine yol açar. LT’ler genel olarak enflamatuar yanıtta rol oynayan ve bazı kronik enflamatuar hastalıkların gelişiminden sorumlu mediyatörlerdir. LT’ler çoğunlukla enflamasyon hücreleri (nötrofiller, makrofajlar ve mast hücrelerince) tarafından üretilir. LTB4 nötrofil, makrofaj ve eozinofil gibi enflamatuvar hücreleri için kuvvetli bir kemotaktik ajandır. Enflamasyonlu bölgelere doğru lökosit göçüne neden olur. Nötrofillerin vasküler endotelde adezyonunu artırır ve onların dokulardan infiltrasyonunu yükseltirler. Sonuçta makrofaj ve lenfositlerden proenflamatuvar sitokinlerin salınımını sağlayarak immun reaksiyonlarda önemli rol oynarlar. Nötrofil agregasyonuna neden olur. Enflamasyon ve allerjik reaksiyonlarda immün sistem hücrelerinin reaksiyon bölgesine toplanmasını kolaylaştırırlar. Histaminden daha güçlü bronkokonstriksyon yaparlar. Kemotaksis, enflamasyon ve allerjik reaksiyonlarda görev alan düz kas ve koroner damarların kasılmasına, küçük damarların ise gevşemesine yol açarlar. Sisteinil lökotrienler; Hızlı gelişen aşırı duyarlılık reaksiyonlarının patofizyolojisinde rol oynar Düz kaslarda kuvvetli konstriktör etkide (histaminden kat daha kuvvetlidir), özellikle hava yollarında şiddetli bronkokonstriksiyonun başlamasını aktive etmekte, Mukus sekresyonunu stimule etmekte ve bronşiyal düz kas hücrelerinin çoğalmasında önemli bir rol oynamakta, Mikrovasküler sistemde, endotel hücrelerini kasarak vasküler permeabiliteyi arttırmakta ve plazmanın hücre dışına çıkarak ödem oluşmasına neden olmakta, Ayrıca eozinofiller icin kemotaktik özellik sağlamaktadırlar. Anaflaktik şok sırasında, akciğerin düz kaslarının güçlü bir şekilde kasılması, arı sokmasına, penisiline veya başka çeşitli ajanlara karşı aşırı duyarlı olan bireylerin, gösterdikleri potansiyel ölümcül allerjik tepkilerin bir parçasıdır.

65 Lökotrienler, biyolojik etkileri ile astım patogenezinde etkili mediyatörlerdir.
Enflamasyonun tetiklemesiyle ↓ Enflamasyon hücreleri Sitokinleri Enflamasyon ve alerjenler, sigara dumanı, hava kirliliği gibi çeşitli tetikleyiciler ↓ Artan mukus ve düz kasların kasılması Havayolları daralır. Lökotrien sentez inhibitörleri enzimin aktif kısmına bağlanarak doğrudan ya da 5-lipooksigenaz aktive edici proteine (FLAP) bağlanarak indirekt yolla 5-lipooksigenaz aktivitesini engelleyerek etki etmektedirler. Reseptör antagonistleri ise sisteinil lökotrienlerin ya da LTB4’ün spesifik reseptörlerine kompetitif olarak bağlanarak lökotrienlerin biyolojik aktivitelerinin ortaya çıkışını engellemektedirler. Enflamasyonun tetiklemesiyle enflamasyon hücreleri sitokinleri salar ve artan mukus sonucu havayolları daralır. Ayrıca alerjenler, sigara dumanı, hava kirliliği gibi çeşitli tetikleyicilerle hava yolları nı çevreleyen düz kasların kasılması sonucu da daralır. Bu kasılma beta 2 adrenerjik agonistleriyle ventolin gibi giderilir. Ancak, ventolin gibi maddeler, astımın ana problemi olan enflamasyonu gidermez. Anti enflamatuar ilaçlar kullanmadan yalnızca ventolin gibi bronkodilatörler kullanmak hava yollarında mukus tıkaçlarının ve şişliğin oluşmasına neden olarak astımın kötüleşmesine neden olabililir. Lökotrienler, enflamatuar kaskadında önemli rol oynar. Airway narrowing occurs due to a large amount of mucus that is produced by inflammation triggered off by inflammatory cells in the airway wall releasing chemicals called cytokines. Airway narrowing also occurs due to contraction of the smooth muscle surrounding the airways [bronchoconstriction] due to various triggers such as allergens, smoke, air pollution, house dust mites etc. This muscle contraction is targeted by what are known as beta-agonists such as ventolin causing this airway muscle to relax. However, agents such as ventolin do not affect the main underlying problem in asthma and that is inflammation. If you only use a bronchodilator such as ventolin without using anti-inflammatory approaches, the asthma can worsen as the airways continue to become blocked by mucus plugs and swelling. Numerous leukotrienes play an important role in the inflammatory cascade. Ventolin; β2 adrenerjik agonisti, bronkodilatör

66 -Lökotrien sentezinin inhibisyonu
Antilökotrienler; -Lökotrien sentezinin inhibisyonu -Lökotrienlerin reseptörlerine bağlanmasının engellenmesi Lökotrien sentez inhibitörleri ; Enzimin aktif kısmına bağlanarak doğrudan ya da FLAP’ a bağlanarak indirekt yolla 5-LOX aktivitesini engelleyerek etki etmektedirler. Reseptör antagonistleri ; Reseptörlere kompetitif olarak bağlanarak etki gösterirler. Astım patogenezinde hava yolu enflamasyonunun temel bozukluk olması nedeni ile tedavide enflamasyonun giderilmesi öncelikli amaçtır. Astımdaki hava yolu enflamasyonuna bağlı akut ve kronik değişikliklerin birçoğunun gelişimine lökotrienlerin katkısı konusunda kuşku yoktur Aktif olarak araştırılan lökotrienlerin çoğu inflamatuvar hücrelerde (PMNs, bazofil, mast hücreleri, eozinofil, makrofaj) 5- lipooksijenaz tarafından oluşturulmaktadır. Bu yolak astım ve anafilaktik şok ile ilişkili olduğundan önem taşır. LTC4 ve LTD4 kuvvetli bronkokonstriktördür. Zileuton: sentez inhibitörü Montelukast, Zafirlukast ve Pranlukast: lökotrien reseptör antagonisti olarak

67 http://journal. frontiersin. org/Journal/10. 3389/fimmu. 2013
Eicosanoids are inflammatory mediators primarily generated by hydrolysis of membrane phospholipids by phospholipase A2 to ω-3 and ω-6 C20 fatty acids that next are converted to leukotrienes (LTs), prostaglandins (PGs), prostacyclins (PCs), and thromboxanes (TXAs). The rate-limiting and tightly regulated lipoxygenases control synthesis of LTs while the equally well-controlled cyclooxygenases 1 and 2 generate prostanoids, including PGs, PCs, and TXAs. While many of the classical signs of inflammation such as redness, swelling, pain, and heat are caused by eicosanoid species with vasoactive, pyretic, and pain-inducing effects locally, some eicosanoids also regulate T cell functions. Here, we will review eicosanoid production in T cell subsets and the inflammatory and immunoregulatory functions of LTs, PGs, PCs, and TXAs in T cells.

68 Cell membrane phospholipids
Phospholipases Arachidonic acid Cyclooxygenase 5-Lipoxygenase 5-HPETE PGG2 12-Lipoxygenase PGH2 LTA4 LTB4 LXA4, LXB4 Inhibit neutrophil adhesion and chemotaxis LTC4 PGI2 Causes vasodilation, inhibitis platelet aggregation Buna karşılık trombositler PGH‟yi metabolize eden başlıca enzim olarak tromboksan sentaz enzimini içermekte iken, endotel hücreleri başlıca prostasiklin sentaz enzimini içermektedir. The PG products of COX-1 are involved in normal physiological functions, such as maintenance of the gastric mucosa and regulation of renal blood flow. On the other hand, COX-2 expression is undetectable in most unperturbed adult epithelial tissues except kidney and brain, but is highly inducible by various mitogenic and inflammatory stimuli, including growth factors, cytokines, hormones, serum, hypoxia, bacterial endotoxins, tumor promoters and UV light. PGs produced by COX-2 are involved in pathophysiological functions such as inflammation, fever, pain, wound repair, angiogenesis, vasodilation and vascular permeability. Vasoconstriction Bronchospasm Increased vascular permeability TXA2 Causes vasoconstriction, promotes platelet aggregation PGD2, PGE2 Vasodilation İncreased vascular permeability LTD4 LTE4

69 Teşekkürler… 