ORGANİK SENTEZDE ÇIĞIR AÇAN GEÇİŞ METALİ KATALİZLİ REAKSİYONLAR

... konulu sunumlar: "ORGANİK SENTEZDE ÇIĞIR AÇAN GEÇİŞ METALİ KATALİZLİ REAKSİYONLAR"— Sunum transkripti:

1 ORGANİK SENTEZDE ÇIĞIR AÇAN GEÇİŞ METALİ KATALİZLİ REAKSİYONLAR
Prof. Dr. Ender Erdik Ankara Üniversitesi Fen Fakültesi Emekli Öğretim Üyesi

2 Konu 1. Reaksiyonlarda geçiş metali katalizi
2. Geçiş metali katalizli eşleşme reaksiyonlarının gelişmesi 3. Pd ve Ni katalizli eşleşme reaksiyonları ve özellikleri 4. Geçiş metali katalizli diğer reaksiyonlar 5. Geçiş metali katalizli eşleşme ile sentezlenen doğal ürün, ilâç etkin maddesi, tarım kimyasallarından örnekler 6. Sonuçlar, öneriler

3 Geçiş metali katalizli reaksiyonlar
Geçiş metali katalizli reaksiyonlar, günümüzde C – C ve C – Heteroatom bağı oluşması için en çok uygulanan yöntemlerdir. “Geçiş metali, M1” R – M + E + R – E Li Mg Zn B Si Al Sn R1X d Bloğu metalleri R1COR2 Ti Fe Co Ni Cu Zr Ru Rh Pd Ag Os Ir Pt Au R1CH=CHY (Y=R2, COR2) Çapraz eşleşme “M1” R – M + R1 – A (veya R – H / Baz) R – R1 C – C eşleşmesi “M1” Nu – H / Baz + R1 – A (Nu = N’lu, O’li nükleofil) Nu – R1 C – Heteroatom eşleşmesi R. Bates, Organic Synthesis Using Transition Metals, Wiley, 2012 M. Meller, R. Bolm (Eds.), Transition Metals for Organic Synthesis, 2 Vols, Wiley, 2004

4 Geçiş metali katalizli eşleşme reaksiyonları
Yüksek verimli ve seçici reaksiyonlar RM veya RH / Baz RR1 R1A, “M1” NuH / Baz NuR1 RM, RH, R1 ve M1 değişmesi ile reaksiyon çeşitliliği sağlarlar. C – C ve C – Heteroatom bağı oluşmasında çok önem kazanmışlardır. Organik bileşiklerin sentezi için ve total sentezde bir veya birkaç basamak için çoğunlukla seçilen bir metodoloji oluştururlar. Daha yeşil reaksiyonlar yürür ve daha temiz ürün verirler. Organik Sentezde Çığır Açan Reaksiyonlar E. Negishi (Ed), Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, Wiley, 2002 A.D. Meijere, F. Diederich (Eds), Metal Catalysed Cross Coupling Reactions, 2 Vols, Wiley-VCH, 2004

5 Geçiş metali katalizli eşleşme, lâboratuvarda ve endüstride çok kullanılır.
Geçiş metali katalizli eşleşme reaksiyonları Araştırma lâboratuvarlarında, Doğal ürünlerin sentezinde, Medikal kimya, biyokimya, supramoleküler kimya, kataliz ve koordinasyon kimyasında çok kullanılırlar. Endüstride, İlâç etkin maddeleri, biyoetkin bileşikler, Kozmetik kimyasalları ve Tarım kimyasalları sentezinde çok kullanılırlar. R.F. Heck, E. Negishi, A. Suzuki, Pd katalizli C–C eşleşmesi, 2010 Nobel Ödülü E. Negishi, Bull. Chem. Soc. Japan, 2007, 80, 238 C.C.C.J. Seechurn, M.O. Kitching, T.J. Colacat, V. Snieckus, Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 5062

6 Lâboratuvarda ve endüstride diğer geçiş metali katalizli reaksiyonlar da kullanılır
Katalitik hidrojenleme: “Pd, Rh” “Ni, Rh, Pd” RCH = CH2 RCH2 – CH3 RCOR1 + H2 RCH(OH)R1 P. Sabatier, Alkenlerin katalitik hidrojenlenmesi, 1900 Nobel Ödülü W.S. Nobles ve R. Noyori, Alkenlerin asimetrik katalitik hidrojenlenmesi, 2001 Nobel Ödülü Alkenlerin hidroformillenmesi (Oxo prosesi): “Rh” H2 “Ni” RCH = CH2 + H2 + CO RCH2CH2CHO ( RCH2CH2CH2OH) Organil halojenürlerin alkoksikarbonillenmesi: “Rh” RX + MeOH + CO RCOOMe + HX “HI, Rh” H2O MeOH + CO MeCOI MeCOOH (Monsanto asetik asit prosesi) “HI, Ru ve Ir” MeOH + CO MeCOOH (Cativa asetik asit prosesi)

7 Wacker yükseltgemesi:
“Pd ve Cu” RCH = CH2 + ½ O2 RCH2CHO (R = H ise asetaldehit sentezi) Alkenlerin polimerleşmesi (Ziegler-Natta polimerleşmesi): “Ti” n RCH = CH2 R – (CHR – CH2)n – CHR – CH3 Alkenlerin OsO4 ile katalitik dihidroksillenmesi (Sharpless dihidroksillemesi): 1. “OsO4” RCH = CH2 + Me3NO RCH – CH2 + Me3N 2. “H2O” OH OH K.B. Sharpless, Alkenlerin asimetrik katalitik dihidroksillenmesi, 2001 Nobel Ödülü Alken metatezi (izomerleşmesi): “Rh” R1CH = CHR1 + R2CH = CHR2 2R1CH = CHR2 Y. Chouvin, R.H. Grubbs ve R.F. Schrock, Alken Metatezi, 2005 Nobel Ödülü

8 Geçiş metali katalizli RM eşleşmesi nasıl gelişti?
20. Yüzyılın ilk yarısında, Klâsik Ullmann reaksiyonu, 1901: R1 R Br R1 R R R Br + Cu Cu 110 °C YH Y (Y=RO, R2N) Cu destekli reaksiyonlar ve zor koşullar! Grignard ve organolityum reaktifleri C – C bağı oluşması için 1950’ye dek en çok kullanılan reaktiflerdir. RMgBr(Li) + E + R – E E : R1A, R1COR2, R1COCl, v.b. Fakat, Grignard ve organolityum reaktiflerinin eşleşmede sentetik uygulanabilirliği kısıtlıdır: Elektrofiller, her R grubu ile etkileşmez. Reaksiyonlar hızlıdır ve yan/ortak ürün verirler (verim düşük). R yerine FG – R (FG=Fonksiyonlu grup) kullanma güçlüğü var (kimyasal seçicilik yok). M.S. Kharasch, O. Reinmuth, Grignard reactions of nonmetallic substances, Prentice Hall, New York, 1954 G.A. Silverman, P.E. Rakita, Handbook of Grignard Reagent, Marcel Dekker, New York, 1996

9 “Cu(I)” RMgBr + R1A RR1 Bu nedenle Grignard reaktiflerinin katalitik eşleşme reaksiyonları araştırılmıştır: Kharasch eşleşmesi, 1941 “Co(II)” RMgBr + R1A RR R=Aril Benzer eşleşme ürünü ! Kochi eşleşmesi, 1970 “Cu(I)” RMgBr + R1A RR1 + RR R, R1= Alkil, aril Yan/ortak ürün Fakat, Cu(I) katalizli eşleşmenin sentetik uygulanabilirliği de kısıtlıdır: Grignard reaktifleri etkin olduğu için yan/ortak ürün verirler. Reaksiyon koşulları her eşleşmede ılımlı değil. Her R – R1 eşleşmesi olanaklı değil.

10 RM (veya RH / Baz) + R1A RR1 “M1” Nükleofilik eş
Geçiş metali katalizli eşleşmelerde reaksiyon değişkenleri araştırılmıştır: Nükleofilik eş, RM veya RH Elektrofilik eş, R1A Katalizör, M1 Reaksiyon koşullarının daha ılımlı olması için RM’nın etkinliğinin RMgBr’den daha az olması gerekir. Elektronegatifliği Mg’den daha yüksek metallerin RM reaktifleri kullanılıyor: RM (M = Mg, Zn, Sn, Si, B) Etkinlik artar, seçicilik azalır RM reaktifleri yerine RH bileşikleri de kullanılıyor: RH = Alken (R2CH = CH2), alkin (R2C ≡ CH) J. Hassan, M. Sevignon, C. Grozzi, E. Schulz, M. Lemaire, Chem. Rev. 2002, 102, 1359

11 RM + R1A RR1 “M1” (veya RH/Baz) Elektrofilik eş Katalizör
Katalitik eşleşmede, Elektrofilik eş, R1A: R ve R1 = Alkil, allil, proparjil, benzil, alkenil, alkinil, aril (R1 = R2CO) R1 = Aril ise etkin, alkil ise yan ürün verir (genellikle) A = Br ve I; Cl etkin değil (Heteroaril Cl kullanılır) R1OTf: Etkinliği yüksek, zor hazırlanır, pahalı R1OTos ve ROMes: Etkinliği düşük, kolay hazırlanır R1A etkinliği, RM’ye ve M1’e bağlı olarak değişir F.L. Adam, G.C. Fu, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 4176 R.N. Matthew, G.C. Fu, Adv. Synth. Catal., 2004, 346, 1525 A.C. Frisch, M. Beller, Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 674 RM → R – Geçiş metali dönüşmesi (transmetalleme) nin de daha kolay olması gerekir ve Cu(I)’den daha uygun katalizörler bulunuyor: M1 = Ni(0), Pd(0)

12 Geçiş metali katalizörleri
Geçiş metali katalizörü (M1): Ti Fe Co Ni Cu Zr Ru Rh Pd Ag Os Ir Pt Au M1, M1Ln, M1Xn, M1XnLm (X = Halojen, OAc, acac, OTf; L = Ligand) L* (asimetrik ligand) ile asimetrik sentez M1Xn + L Ortak (çift) kataliz Çok kullanılan ligandlar ve PEPPSİ (NHC – Pd) katalizörleri O PPh2 PPh2 PPh2 Ph2P PPh2 PMe2 O Ph Ph Ph2P Me2P dba cod dppe dppp dmpe Xantphos R R1 N Cl Pd PPh2 PMe2 PPh2 Fe Fe Ph2P Me2P N N PPh2 dppf dmpf phen (R)-Binap R = i-Pr Pd-PEPPSİ-i-Pr R = i-Pent Pd-PEPPSİ-i-Pent I.P. Beletskaya, A.V. Cheprakov, Coordination Chem. Rev., 2004, 248, 2337

13 RM (M = Mg, Zn, B, Si, Sn) + R1A RR1 “Pd” veya “Ni”
20. Yüzyılın ikinci yarısında RM (M = Mg, Zn, B, Si, Sn) bileşiklerinin Ni ve Pd katalizli eşleşmeleri önem kazanıyor: “M1” R – M + R1 – A RR1 + MA M M1 Reaksiyonun adı, bulunduğu yıl MgBr Ni Kumada-Corriu eşleşmesi, (Grignard reaktifi) MgBr Pd Murahashi, Fauverqueve Ishikawa eşleşmesi, ZnCl (ZnR) Ni veya Pd Negishi eşleşmesi, (Organoçinko reaktifi) BY2 (Y = R, OR) Ni veya Pd Suzuki-Miyaura eşleşmesi (Organoboran) (Pd katalizi), 1996 (Ni katalizi)

14 RH/Baz + R1A RR1 NuH/Baz + R1A NuR “Pd” “Pd” R – H / B + R1 – A
M M1 Reaksiyonun adı, bulunduğu yıl RSiR23 Pd Hiyama eşleşmesi, (Organosilan) RSnR23 Pd Stille eşleşmesi, (Organostannan) “M1” R – H / B + R1 – A RR1 + BH + A – RH M1 Reaksiyonun adı, bulunduğu yıl R2CH = CH – H Pd Heck eşleşmesi, 1972 R2C ≡ C – H Pd, Cu(I) Sonogashira eşleşmesi, 1975 “M1” Nu – H / B + R1 – A NuR1 + BH + A – Buchwald-Hartwig aminasyonu, 1995; eterleşmesi, 1996 RNH2(R2NH)/RONa + R1A “Pd” RNHR1 (R2NR1) ROH (RSH)/RONa + R1A “Pd” ROR1 (RSR1) E. Negishi (Ed.), Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, Wiley, 2002 R.H. Crabtree, The Organometallic Chemistry of the Transition Metals, 6th edn., Wiley, 2014

15 Eşleşmede nükleofilik eş olarak RM veya RH
RR1 “M1” R1A R2CH = CH – H / Baz R2CH = CHR1 veya R2C ≡ C – H / Baz veya R2C ≡ CR1 R – H ile daha yeşil bir reaksiyon. R – M hazırlama zorluğu yok. Fakat, eşleşme R2CH = CH –, R2C ≡ C – grupları ile kısıtlı. R – H ile TON daha düşüktür, daha çok katalizör kullanılır (“Pd” katalizli reaksiyonlarda TON: R – H ile <103, RZnBr ile >106). Bütün reaksiyon değişkenleri ve sonuçlar aynıysa, R1 = Alkenil ve alkinil eşleşmesi için R – H seçilebilir. (TON: Katalizör çevrim sayısı = Ürün madde miktarı / Katalizör madde miktarı)

16 En iyi katalizör: Pd Pd katalizörleri Cu Ni Pd Fe, Co 4 5 6 7 8 9 10
11 Ti Cr Mn Fe Co Ni Cu Zr Ru Rh Pd Ag Os Ir Pt Au Katalizör Kullanılma Yüzdesi Pd 68,4 Ni 10,6 Cu 9,5 Fe 2,4 Rh 2,2 Co 1,3 Pt 1,0 Pd katalizörleri Lâboratuvarda %1-5 mol, endüstride %0,01-0,1 mol kullanılır, Homojen katalizörler, Heterojen katalizörler (endüstride seçilir), Katı destekli katalizörler (daha etkin, endüstride tercih edilir), Kolloidal Pd, Pd kümeleri, Pd siyahı, Pd nanoparçacıklar. Cu Ni Pd Fe, Co Ucuz Sert koşullar Ucuz TON = Ilımlı koşullar Yan ürünler Zehirli Pahalı TON = Ilımlı koşullar Seçicilik yüksek Çok ucuz Daha yeşil reaksiyon Koşullar, TON Seçicilik R.H. Crabtree, The Organometallic Chemistry of the Transition Metals, Wiley, 2014

17 Geçiş metali katalizi, eşleşme mekanizmasını değiştirir
Reaksiyon türü Polar (veya radikalik) reaksiyonlar Rδ – – Mδ + + E + R – E Temel metal (Li, Mg, Zn, B, Si, Sn) M1Xn veya M1XnLm Geçiş metali katalizli reaksiyonlar Ligand koordinasyonu ve ayrılması Lewis asidi koordinasyonu ve ayrılması Yükseltgen katılma ve indirgen ayrılma 1,2-Grup sokulması ve ayrılması 1,1-Grup sokulması ve ayrılması R – M + E + [R – M1Lm] Ara ürün R – E C – Geçiş metali bağı: Sinerjistik bağ Ara ürün(ler)de geçiş metali kompleksleri 18 elektron kuralına uyar

18 RMgBr ve RZnCl reaktiflerinin Cu(I) katalizli eşleşme mekanizması
RM + R1A RR1 + MA R RM Cu – M + R (a) L MX R1A B RM + CuXL RCuL (b) (a) MA A (c) R R1 Cu RR1 R L C M = Li, MgBr, ZnCl L = Ligand Reaksiyon basamakları: (a) Transmetalleme (CuX ve RCu ile) (b) Yükseltgen katılma, A: Cu(I), B: Cu(I), C: Cu(III) (c) İndirgen ayrılma

19 RM (M = Mg, Zn, B, Si, Sn) reaktiflerinin Pd(0) katalizli eşleşme mekanizması
“M1L2” RM + R1A RR1 + MA R1 L R1A M1 L A 2L (b) RM B M1X2L2 veya M1L4 M1L2 (a) MA A (c) R1 R M RR1 L L C M1 = Ni, Pd L = Ligand M = MgBr, ZnX, ZnR, BY2, SiY3, SnY3 (Y = R, OR) Reaksiyon basamakları: (a) Transmetalleme (b) Yükseltgen katılma, A: M(0), B: M(II), C: M(II) (c) İndirgen ayrılma

20 Kumada – Corriu eşleşmesi
NiX2 veya NiX2L2 RMgBr + R1A Et2O veya THF R = Aril, alkil R1 = Aril, alkenil Ni (acac)2 PhMgBr + Ph Br Ph Ph Et2O, o.s. 1 saat %70 NiCl2 (dppe) EtMgBr + Br Et Et2O, g.s. 10 saat %80 K. Tamao, M. Kumada, et al. J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 4374 J.P. Corriu, J.P. Masse, Chem. Commun., 1972, 144 Grignard reaktifleri kolayca hazırlanır, fakat havaya, suya dayanıklı değil Ilımlı koşullar Yüksek etkinlik W. Li, Z. Wang, R.S.C. Advances, 2013,

21 Murahashi – Fauverque - Ishikawa eşleşmesi (Pd Katalizli Kumada – Corriu eşleşmesi)
PdL4 veya PdL2 RMgBr + R1A RR1 Et2O veya THF R = Aril, alkil R1 = Aril, alkenil Pd (PPh3)4 MeMgBr + Ph Br Ph Me Benzen, o.s. 4 saat S. Murahashi, et al., J. Organomet. Chem., 1975, 91, C39 J.F. Fauverque, A. Jutane, Bull. Soc. Chim. France, 1976, 76 A. Sekiya, N. Ishikawa, J. Organomet. Chem., 1977, 125, 281 M.H. Heravi, F. Hajiabasi, Monatsch. Chem., 2012, 143, 1575 FG-RMgBr hazırlanabilir ve FG-R1A ile eşleşebilir: I + i-PrMgBr MgBr FG THF, -25°C FG “Pd” veya “Ni” MgBr + A FG1 FG2 THF, 40°C FG1 FG2 FG1 = H, COOR, CONR2, CN FG2 = Br, COOEt, CN P. Knochel, et al. J. Am. Soc., 2007, 129, 3844, 2003, 42, 4302 O. Vechorkis, V. Proust, X. Hu, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 9756

22 Negishi eşleşmesi M1X2L2 veya M1L4 RZnCl + R1A RR1 ZnCl + I CN CN ZnCl
M1 = Ni, Pd R = Bütün organil grupları R1 = Alkil hariç bütün organil gruplar, R2CO PdCl2 (PPh3)2 ZnCl + I THF, o.s., 2 saat CN CN %74 Pd (PPh3)4 ZnCl + n-Bu n-Bu Br THF, o.s., 1 saat %80 ZnCl2 Organoçinko reaktifleri kolay hazırlanır: FG-RZnCl ve FG-R1A kullanılabilir. Ilımlı koşullar Yüksek etkinlik ve seçicilik Reaksiyon çeşitliliği (~500 farklı eşleşme) Sentezlenen doğal ürün ve ilâç etkin maddesi ~300 RMgBr RZnCl E. Negishi, et al., J. Org. Chem., 1977, 42, 1821 E. Negishi, Acc. Chem. Res. E. Negishi, Bull. Chem. Soc. Japan, 2007, 80, 233

23 Suzuki – Miyaura eşleşmesi
Pd (PPh3)4 RBX2 + R1A RR1 H2O veya apolar çözücü, Baz X = R (Boran), OH (Boronik asit), OR (Boronat esteri) R = Alkenil, aril R1 = Alkil, alkenil, alkinil, aril Baz, R’nin etkinliğini artırır, RBX2 + OH – [RBX2 (OH)] – Pd (PPh3)4 MeOOC B(OH)2 + n-C6H13Cl MeOOC n-C6H13 H2O, NaOH, 100°C %85 Br Pd (PPh3)4 Et n-Pr B(OMe)2 + Et n-Pr Benzen, sulu Na2CO3, g.s. %92 N. Miyaura, K. Yamada, A. Suzuki, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1979, 866 N. Miyaura, A. Suzuki, Synth. Cummun., 1981, 11, 513 Reaktifler kolay bulunur; ısıya, suya ve havaya dayanıklıdır Ürün kolayca ayrılabilir Endüstride çok kullanılır N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2457

24 “Ni” RB(OH)2 veya R1B(OR)2 + R1A RR1 R R B (OH)2 + Cl O R – B + R1A
R, R1 = Aril A = Br, I, Cl R R “Pd” veya “Ni” B (OH)2 + Cl K3PO4, Dioksan, 70°C R = p-COOMe p-COMe p-Me m-OMe p-NH2 “Pd” = - %64 %1 %1 - “Ni” = %96 %98 %89 %94 %89 O NiCl2 (dppe) R – B + R1A RR1 O NaOH, Dioksan, 110°C %70-92 Me, OMe, COOMe OMe, COOMe, CN, NH2 R = R1 = S. Saito, M. Sakai, N. Miyaura, Tetrahedron Lett., 1996, 37, 2993 F. Han, Chem. Soc. Rev., 2013, 42, 52270

25 Polimer destekli reaktif Atom-ekonomik reaktif
Stille eşleşmesi PdX2L2 veya PdL4 RSnR23 + R1A RR1 R = Alkil, alkenil, alkinil, aril R2 = Me, n-Bu R1 = Aril, RCO PdX2L2 Sn(n-Bu)3 + I THF/HMPA, 65°C, 3 saat %86 “Ni” veya “Pd” 1. RMgBr RMgBr + R1COCl RCOR1 R2C(OH)R1 2. H2O olduğu halde Pd(PPh3)2Cl(CH2Ph) R4Sn + R1COCl RCOR1 HMPA %77-90 D. Milstein, J.K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed., 1978, 100, 3636 J.K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed., 1986, 25, 508 Kolay yürütülen bir eşleşme Sn bileşikleri zehirli ! Sn bileşikleri pahalı n-Bu n-Bu RSnX3 Sn (X = Halojen, OR) R Polimer destekli reaktif Atom-ekonomik reaktif P. Espinet, A.M. Echavarren, Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 470

26 Hiyama eşleşmesi PdCl2, PPh3 RSiR23 + R1A RR1 RSiMe3 + I R Me
R = Alkenil, aril R2 = Alkil R1 = Allil, alkenil, aril F – verici, örneğin TBAF (t-Bu4NF), R etkinliğini arttırır, RSiR23 + F – [RSiR23F] – Y. Hatanaka, T. Hiyama, J. Org. Chem., 1988, 53, 918 Y. Hatanaka, T. Hiyama, J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 7793 Pd(OAc)2, PPh3 RSiMe3 + I R TBAF, DMF, 60°C %70-90 Me S.E. Denmark, R.F. Sweis, Acc. Chem. Res., 2002, 35, 835 “Pd” RSiY3 + R1A RR1 TBAF (2 esd), THF, o.s. Y = OH, OR S.E. Denmark, D. Wehrli, J.Y. Choi, Org. Lett., 2000, 2, 2491 Etkinleştirici gerekli Daha yeşil bir eşleşme N. Yakao, T. Hiyama, Chem. Soc. Rev., 2011, 40, 4893

27 Heck (veya Mizoroki – Heck) eşleşmesi
PdL4 R2CH = CH2 + R1A R2CH = CHR1 Baz R2 = Alkil, alkenil, aril, FG–aril R1 = Benzil, alkenil, aril H R1 R2CH = CH2 R2CH = CHM R1A, “Pd” M = Mg, Zn, B R2 H E – R1A, Baz, “Pd” Pd (OAc)2, t-Bu3N (1 eşd.) Ph Ph + PhI Ph 100°C, 2 saat %75 R.F. Heck, J.P. Nolley, Jr., J. Org. Chem., 1972, 37, 2320 PdCl2, KOAc (1 eşd.) Br Me Ph + Me Ph MeOH, 120°C, 2 saat %74 T. Mizoroki, K. Mori, A. Ozaki, Bull. Chem. Soc. Japan, 1971, 44, 581 Kolay uygulanabilir FG–R1A kullanılabilir Stereoseçicilik yüksek değil Alkenler, dienler ve polimerler kolayca hazırlanabilir I.P. Beletskaya, A.V. Cheprakov, Chem. Rev., 2000,100, 3009

28 Heck reaksiyonu mekanizması
PdL2 R2CH = CH2 + R1A R2CH = CHR1 + HA Baz H H R1 C C R1A L2 Pd H R2 A (b) (a) 2L R1 PdL2A PdX2L2 veya PdL4 PdL2 H2C CHR2 (d) H–PdL2A (c) HA (ç) R1 PdL2A B (f) R1 H H2C CHR2 BH + A – H R2 Reaksiyon basamakları: (a) Yükseltgen katılma (b) Ligand koordinasyonu (c) R1 – Pd bağına alkenin 1,2–grup sokulması (ç) β–Hidrür ayrılması (d) HPdL2X kompleksinden katalizörün ve HX’ın oluşması (c) HX’ın baz ile nötralleşmesi

29 Sonogashira eşleşmesi
PdL4 (ve CuI) R2CH ≡ CH + R1A R2C ≡ CR1 Baz R2 = Alkil, aril, FG–alkil, FG–aril R1 = Alkenil, aril Baz = R2NH, R3N, piperidin R1A, “Pd” R2C ≡ CH R2C ≡ CM R2C ≡ CR1 M = Mg, Zn, B R1A, Baz, “Pd” PdCl2(PPh3)2, CuI PhC ≡ CH + PhI PhC ≡ CPh Et2NH (1 eşd.), o.s., 1 saat %90 PdCl4, CuI HOCH2C ≡ CH + CH2 = CHBr HOCH2C ≡ C – CH = CH2 Et2NH, o.s., 6 saat %76 R. Sonogashira, Y. Tahda, N. Hagihara, Tetrahedron Lett., 1975, 16, 4467 Kolay uygulanabilir Cu(I) katalizi ile daha ılımlı koşullar R. Chincilla, C. Najera, Chem. Soc. Rev., 2011, 40, 5084 A.V. Avmas, A. Sujatha, G.A. Lumar, Chem. Soc. Rev., 43, 2168

30 Sonogashira reaksiyonu mekanizması
PdL2, CuX R2C ≡ CH + R1A R2C ≡ CR1 + HX R1 L Pd R1A L A (a) 2L R2C≡CCu BH + X – PdX2L2 veya PdL2 (b) B PdL4 CuX – I ≡ – R2 H ≡ – R R2 (c) R ≡ Pd R – ≡ – R2 L L Reaksiyon basamakları: (a) Yükseltgen katılma (b) Transmetalleme (c) İndirgen ayrılma

31 Buchwald-Hartwig aminasyonu (C–N eşleşmesi)
PdX2L2, Baz RNH2(RR2NH) + R1A RNHR1(RR2NR1) Toluen veya dioksan, °C R, R2 = Alkil, alkil; alkil, H; alkil, aril R1 = Aril, FG–aril Baz = RONa, LiHMDS (LiN(SiMe3)2) PdCl2 (PPh3)2, t-BuONa RR2NH + Br NRR2 Me Dioksan, 70°C Me %87 J.F. Hartwig, et al. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3609 S.L. Buchwald, et al. Angew. Chem. Int. Ed., 1995, 34, 1348 Hartwig: Pd/dppf, Buchwald: Pd/BINAP RNH2 + I NHR FG t-BuONa, toluen, 100°C FG J.F. Hartwig, et al. 1996, 118, 7217 S.L. Buchwald, et al. 1996, 118, 7215 SN reaksiyonlarından daha verimli ve seçici aminasyon –NH2, –NHR ve –NR2 grupları eşleşebilir Elektrofilik eş, FG içerebilir D.S. Surry, S.L. Buchwald, Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 6338

32 Buchwald-Hartwig aminasyonu mekanizması
PdL2 R2NH + R1A R2NR1 Baz R2NH R1 R1A L2 Pd A (b) 2L (a) R1 PdX2L2 veya PdL4 PdL2 L2 Pd A NHR2 (ç) (c) + R1 B L2 Pd R2NR1 NR2 BH + A – Reaksiyon basamakları: (a) Yükseltgen katılma (b) Ligand koordinasyonu (c) H ve A’nın B ile nötralleşmesi (ç) İndirgen ayrılma

33 Buchwald-Hartwig C–O ve C–S eşleşmeleri
PdX2, PdX2L2 veya PdX2/L ROH + R1A (RSH) Baz, Toluen, g.s. ROR1 (RSR1) R = prim-, sek-, ter- alkil, aril R1 = Aril Baz = RONa, M2CO3 (M = K, Cs) Pd(dba)2, t-BuONa OH(SH) + t-BuONa + t-Bu Br Toluen, 110°C MeO O (S) MeO t-Bu %75-87 Me Me Pd(OAc)2, Cs2CO3 n-BuOH + Br On-Bu Toluen, %70 Me Me %90 M. Palucki, J.P. Wolfe, S.L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 10333 G. Mann, J.F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 13109 K.E. Torraca, X. Huang, C.A. Parrish, S.L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 10770

34 Buchwald-Hartwig C–C eşleşmeleri
α-Keton (ester ve amit) arillemesi R1 H Y Pd(dba)2 , dppf Y + Br R2 t-BuONa, Toluen, 60°C R1 R2 O O Y = R, NR2, OR %80-90 M + – − Y “Pd” Br R2 + O R1 D.A. Culkin, J.F. Hartwig, Acc. Chem. Res., 2003, 36, 234 X. Liao, Z. Weng, J.F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 195 α-Keton alkenillemesi R1 H Br R Ni(cod)2 R R2 + R2 R1 LiN(SiMe3)2, THF, o.s. O O %70-90 P.-O. Norrby, et al. J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 7019

35 Geçiş metali katalizli eşleşme reaksiyonlarında araştırma
Reaksiyonların ’da araştırılma yüzdesi: R3B / Pd veya Ni 35 Suzuki R2CH = CH2 / Pd 22 Heck RC ≡ CH / Pd / Cu 12 Sonogashira R3SnY / Pd 9 Stille R1–A ZnCl / Pd veya Ni 8 Negishi RMgBr / Pd veya Ni 4 Kumada R2NH / Pd 5 Buchwald-Hartwig R3SiY / Pd 3 Hiyama RCH2COR / Pd 2 α-Keton arillemesi 2011 Frontiers in Transition Metal Catalyzed Reactions, Chem. Rev., 2011, Özel Sayı 3

36 Geçiş metali katalizli katılma reaksiyonları
Alkinlerin Zr katalizli karboalüminasyonu, 1978 Me3Al R2 Y E + R2 Y R2C ≡ CY Me3Al, “ZrCp2Cl2” Me AlMe2 Me E >%80 Z – Y = H, R (Alkil, aril) Cp = Siklopentadien Yer seçicilik >%90 Stereoseçicilik > %90 Ara ürün: [MeZrCp2] + Cl – – AlMe2Cl D.E. vanHorn, E. Negishi, J. Am. Chem. Soc., 1978, 100, 2252 Alkenlerin Zr katalizli asimetrik karboalüminasyonu (ZACA reaksiyonu), 1996 Me H Me H ZrCl2L2* AlR2 O2 OH R2CH = CH2 + MeR2Al R2 R2 %70-85 Stereoseçicilik >%90 R2 = Alkil, aril D.Y. Kondakov, E. Negishi, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 377 Sentezlenen doğal ürün ve ilâç etkin maddesi ~100 E. Negishi, Bull. Chem. Soc. Japan, 2007, 80, 233

37 [Lokal antiseptik, anestetik] [Fosfodiesteraz inhibitörü]
Negishi eşleşmesi ile sentezlenen doğal ürünler, ilâç etkin maddeleri, biyoetkin bileşikler, tarım kimyasalları, kozmetik kimyasalları için örnekler R HO HO OH O O O Magnolol, 1995 [Biyoetkin lignan] Eugenol, 1995 [Lokal antiseptik, anestetik] N H3CO N O N PDE472, 2003 [Fosfodiesteraz inhibitörü] J.P. Corbet, G. Mignani, Chem. Rev., 2006, 106, 2651 2011 Frontiers in Transition Metal Catalyzed Organic Reactions, Chem. Rev., 2011, Özel Sayı 3 E. Negishi, Bull. Chem. Soc. Japan, 2007, 80, 238 J. Magano, J.D. Dunetz, Chem. Rev., 2011, 111, 2177

38 [Östrojen reseptör antagonisti, akciğer kanseri tedavisi] UB-165, 2003
NMe2 F Ph H N N Z-Tamoksifen, 1990 [Östrojen reseptör antagonisti, akciğer kanseri tedavisi] UB-165, 2003 [Nikotinik asetilkolin reseptörü] O O O O O O Savinin, 1997 [Tümör tedavisi için lignan]

39 [Biyoetkin epoksikinon]
OH A vitamini, 1991 β-Karoten, 2001 O O OH Harveynone, 2000 [Biyoetkin epoksikinon]

40 [Parfümeri maddesi ve tarım kimyasal maddesi] Koenzim Q3, 1998
MeO 2 MeO O α-Farnasen, 1981 [Parfümeri maddesi ve tarım kimyasal maddesi] Koenzim Q3, 1998 O OAc Dendrolasin, 1980 [Parfümeri maddesi] Bir böcek (sarı koşnil) feromonu, 1989 [Tarım kimyasal maddesi]

41 [Yüksek kolesterol tedavisinde kullanılır] Amphidinolide, 2003
HO OH OH O N F O O F O Zetia, 1998 [Yüksek kolesterol tedavisinde kullanılır] Amphidinolide, 2003 [Kanser tedavisinde kullanılır] (Deniz kaynaklı doğal ürün) Kumada eşleşmesi N MeO Negishi eşleşmesi N O N PDE472, 2003 [Fosfodiesteraz inhibitörü]

42 Heck, Suzuki ve Buchwald-Hartwig eşleşmeleri ile sentezlenen ilâç etkin maddeleri, kozmetik kimyasalları ve monomerler için örnekler Heck eşleşmesi Heck eşleşmesi N O NAPROKSEN, 1994 [Antienflamatuvar ilâç] (Dow) TERBİNAFİN, 1996 [Antifungal LAMİSİL etkin maddesi] (Sandoz) Heck eşleşmesi O O O EHMC (2-ETİLHEKZİN-P-METOKSİ SİNNAMAT), 1993 [UV korumalı güneş kremi] (Hoescht) C.C.C.J. Seechurn, M.O. Kitching, T.J. Colacot, V. Snieckus, Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 5062 R. Jana, T.P. Pathak, M.S. Sigman, Chem. Rev., 2011, 111, 1417 A.J. Berke, C.S. Marques, Catalytic Arylation Methods from the Academic Laboratory to Industrial Processes, Wiley, 2004

43 (Dow) (Hoescht) (Merck)
Heck eşleşmesi ve çift bağ indirgemesi Heck eşleşmesi O O 4-VİNİLTOLUEN, 1994 (Vinil polimerleri için komonomer) (Dow) NABUMETAN, 1993 [Antienflamatuvar ilâç] (Hoescht) Me HN N N N N N Cl OH Suzuki eşleşmesi LASARTAN, 1994 [Yüksek tansiyon tedavisinde kullanılır] (Merck)

44 (Clariant AG) (Novartis) (Pfizer)
Buchwald-Hartwig eşleşmesi N HN N N CN HN Me Suzuki eşleşmesi O N N 2-SİYANO-4’-METİLBİFENİL, 1998 [Yüksek tansiyon tedavisinde kullanılır] (Clariant AG) GLEEVEC (IMATINIB), 2003 [Bağırsak tümörleri tedavisinde kullanılır] (Novartis) NH N N Suzuki eşleşmesi Cl F N O NH2 Cl CRIZOTINIB, 2011 [Kanser tedavisinde kullanılır] (Pfizer)

45 Zr katalizli katılma ile sentezlenen doğal ürünler ve ilâç etkin maddeleri için örnekler
Me OH OH O Me OH Me HO O Me Me O Me 3 O O O Mokupalide, 1980 [Biyoetkin madde] (Deniz kaynaklı doğal ürün) Amphidinolide B, 1999 [Kanser tedavisinde kullanılır] (Deniz kaynaklı doğal ürün) OMe Me Me O OH OH OH O HO O Me Me Me OMe Me Bafilomycin A1, 2003 [Otofaji tedavisinde kullanılır] (Deniz kaynaklı doğal ürün)

46 Sonuçlar, Görüşler 1. Kimyasalların endüstriyel sentetik yöntemleri kıyaslanırsa, Pd ve Ni katalizli eşleşme reaksiyonları, reaksiyon çeşitliliği, daha az basamaklı reaksiyon ve daha yeşil reaksiyon olmaları ve daha temiz ürün verme özellikleri nedeniyle son 30 yılda seçilen reaksiyonlardır. Fakat, Pd pahalı ve bazen geri kazanımı zor olduğu için pek çok reaksiyon endüstriyel uygulama bulamıyor! 2. Yeni geçiş metali katalizörleri kullanılıyor: Cu en eski ve en ucuz katalizör; günümüzde çok kullanılıyor: Cu(I) katalizli C – Heteroatom eşleşmesi, 2001 “Cu(I)”, L YH + R1Br R1Y Ullmann türü reaksiyonlar DMF, °C, 4-12 saat Y = RO, R2N S.V. Levy, A.W. Thomas, Angew. Chem. Int. Ed., 2003, 42, 5400 I.P. Beletskaya, A.V. Cheprakov, Coord. Chem. Rev., 2004, 248, 2337

47 Cu(I) katalizli C – C eşleşmesi
RM + R1A RR1 M = MgBr, ZnCl, B(OH)2, Si(OR)3, MnCl Basit organometalik reaktiflerin eşleşmesi, çözünür katalizörler (CuBr.Me2S.LiBr)beraberinde Lewis bazı çözücüler(NMP) ve/veya katkı maddeleri kullanılmasıyla daha verimli yürümektedir. U. Tekale, et al. Mini Rev. in Org. Chem., 2013, 10, 281 Heck eşleşmesi, günümüzde C–Heteroatom eşleşmesi için de araştırılıyor: Ru veya Rh katalizli Heck eşleşmesi ve C–H fonksiyonlandırma H R (Y) “Ru” veya “Rh” + RH (veya YH) R = Aril Y = RO, RNH, RCONH L.A. Ackermann, et al. Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, , 51, 8251

48 3. Geçiş metali katalizi ve organik kataliz ortak kullanılıyor:
Sadece bir tür kataliz ile yürümeyen reaksiyon yürüyebilir, reaksiyonda verimlilik ve stereoseçicilik artabilir veya geçiş metali katalizi ile gözlenmeyen stereoseçicilik gözlenebilir. M1Xn (veya M1XnLm) / Organik katalizör Organik katalizör: Lewis asidi, AlCl3, H3PO4; Lewis bazı, aminler, karbenler; Brønsted asidi, H3PO4; Brønsted bazı, OH – 4. Yeni teknolojiler kullanılıyor: Çözücü olarak su ve iyonik sıvıların kullanılması veya çözücüsüz reaksiyonlar, Katı destekli reaksiyonlar, Mikrodalga yardımlı reaksiyonlar. 5. Geçiş metali katalizli reaksiyonlar, RM + R1A eşleşmesinde alkil–alkil ve alkenil–alkil eşleşmesi, Ligandların sterik ve elektronik etkileri, L* ile asimetrik sentez için daha kolay uygulanabilir yöntemler gibi henüz araştırılan konular olmakla beraber, gelecekte de C–C ve C–heteroatom eşleşmesi için vazgeçilmez reaksiyonlar olacaklardır.

49 Prof. Dr. Ender Erdik Ankara University Science Faculty
27th National Chemical Congress, August 2015, Turkey TRANSITION METAL CATALYZED REACTIONS. A REVOLUTION IN ORGANIC SYNTHESIS Prof. Dr. Ender Erdik Ankara University Science Faculty

50 Contents 1. Transition metal catalysis in organic reactions
2. The development of transition metal catalyzed coupling reactions 3. Pd ve Ni catalyzed coupling reactions 4. Reactions catalyzed by other transition metals 5. Examples of the use of transition metal catalyzed coupling reactions in the synthesis of natural products and compounds of medicinal, pharmaceutical and agrochemical interest 6. Concluding remarks

51 Transition metal catalyzed reactions
Today, transition metal catalyzed coupling are the mostly used reactions for the formation of C – C and C-Heteroatom bonds. “Geçiş metali, M1” R – M + E + R – E Li Mg Zn B Si Al Sn R1A d Block metals R1COR2 Ti Fe Co Ni Cu Zr Ru Rh Pd Ag Os Ir Pt Au Cross coupling “M1” R – M + R1 – A (or R – H / Base) R – R1 C – C coupling “M1” Nu – H / Base + R1 – A (Nu = N, O nucleophile) Nu – R1 C – Heteroatom coupling R. Bates, Organic Synthesis Using Transition Metals, Wiley, 2012 M. Meller, R. Bolm (Eds.), Transition Metals for Organic Synthesis, 2 Vols, Wiley, 2004

52 Transition metal catalyzed coupling reactions
High yield and selective reactions RM veya RH / Baz RR1 R1A, “M1” NuH / Baz NuR1 Reaction variety by changing RM, RH, R1 and M1 Importance in formation of C – C and C – Heteroatom bonds Mostly preferred methodology for synthesis of organic compounds and also carrying out one or more steps in total syntesis More green reactions and cleaner products Reactions that have revolutionized in organic synthesis E. Negishi (Ed), Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, Wiley, 2002 A.D. Meijere, F. Diederich (Eds), Metal Catalysed Cross Coupling Reactions, 2 Vols, Wiley-VCH, 2004

53 Pd and Ni catalyzed coupling reactions are widely applicable in laboratory and in industry
Transition metal, especially Pd and Ni catalysed coupling reactions are intensively used In research laboratories, For the synthesis of natural products, In medical chemistry, biochemistry, supramolecular chemistry, catalysis and coordination chemistry. In industry, For the large scale synthesis of biactive chemicals, drug molecules and agrochemicals. R.F. Heck, E. Negishi, A. Suzuki, Pd catalysed C–C coupling, 2010 Nobel Prize E. Negishi, Bull. Chem. Soc. Japan, 2007, 80, 238 C.C.C.J. Seechurn, M.O. Kitching, T.J. Colacat, V. Snieckus, Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 5062

54 Reactions catalysed by other transition metals are also used in laboratory and in industry
Catalytic hydrogenation: “Pd, Rh” “Ni, Rh, Pd” RCH = CH2 RCH2 – CH3 RCOR1 + H2 RCH(OH)R1 P. Sabatier, Catalytic hydrogenation of alkenes, 1900 NobelPrize W.S. Nobles ve R. Noyori, Asymetric catalytic hydrogenation of alkenes, 2001 Nobel Prize Hydroformylation of alkenes(Oxo prosesi): “Rh” H2 “Ni” RCH = CH2 + H2 + CO RCH2CH2CHO ( RCH2CH2CH2O) Alkoxycarbonylation of organyl halides: “Rh” RX + MeOH + CO RCOOMe + HX “HI, Rh” H2O MeOH + CO MeCOI MeCOOH (Monsanto asetic acid process) “HI, Ru ve Ir” MeOH + CO MeCOOH (Cativa asetic acid process)

55 Polymerization of alkenes (Ziegler-Natta polymerisation:
Wacker oxidation: “Pd ve Rh” RCH = CH2 + ½ O2 RCH2CHO (R = H:acetaldehyde synthesis) Polymerization of alkenes (Ziegler-Natta polymerisation: “Ti” n RCH = CH2 R – (CHR – CH2)n – CHR – CH3 OsO4 catalyzed dihydroxylation of alkenes (Sharpless dihydroxylation): 1. “OsO4” RCH = CH2 + Me3NO RCH – CH2 + Me3N 2. “H2O” OH OH K.B. Sharpless, Asymetric catalytic dihydroxlation of alkenes, 2001 Nobel Prize Alkene metathesis (Isomerisation of alkenes): “Rh” R1CH = CHR1 + R2CH = CHR2 2R1CH = CHR2 Y. Chouvin, R.H. Grubbs ve R.F. Schrock, Alkene Metathesis, 2005 Nobel Prize

56 A summary for the development of transition metal catalysed coupling of RM compounds
In the first half of 20.Century, Classic Ullmann reaction, 1901: R1 R Br R1 R R R Br + Cu Cu 110 °C YH Y (Y=RO, R2N) Cu supported and hard reactions ! Until 1950, Grignard and organolithium reagents are the mostly used reagents for C – C bond formation. reagents. RMgBr(Li) + E + R – E E : R1A, R1COR2, R1COCl, etc. However, synthetic applicability of Grignard and organolithium reagents, RM (M=Mg, Li) are somewhat limited: Electrophiles do not react with each R group. Reactions are fast and produce co- and side products ( low yields ). Reactions can not give the expected product when FG – R groups (FG=Fonctional group) sre used instead of R groups. M.S. Kharasch, O. Reinmuth, Grignard reactions of nonmetallic substances, Prentice Hall, New York, 1954 G.A. Silverman, P.E. Rakita, Handbook of Grignard Reagent, Marcel Dekker, New York, 1996

57 “Cu(I)” RMgBr + R1A RR1 In order to increase the synthetic applicability of Grignard reagents, catalytic coupling reactions were investigated: Kharasch coupling, 1941 “Co(II)” RMgBr + R1A RR R=Aril Homo coupling product ! Kochi coupling, 1970 “Cu(I)” RMgBr + R1A RR1 + RR R, R1= Alkil, aril Co-/side product However, Cu(I) catalyzed coupling has also some disadvantages in synthetic application : Grignard reagents produce co- and side products . Reaction conditions are not mild in each coupling. Each R – R1 coupling is not possible.

58 RM (or RH / Base) + R1A RR1 “M1” Nucleophilic partner
Reaction parameters in transition metal catalyzed coupling reactions have been investigated in detail: Nucleophilic partner, RM or RH Electrophilic partner, R1A Catalyst, M1 For milder reaction conditions, the activity of RM reagents should be lower than that of RMgBr reagents. The metals which have higher elektronegativities than Mg, are preferred to use in the preparation of RM regents: RM (M = Mg, Zn, Sn, Si, B) Reactivity increases, selectivity decreases RH compounds are also used instead of RM reagents: RH = Alkene (R2CH = CH2), alkyne (R2C ≡ CH) J. Hassan, M. Sevignon, C. Grozzi, E. Schulz, M. Lemaire, Chem. Rev. 2002, 102, 1359

59 RM + R1A RR1 “M1” (or RH/Base) Electrophilic partner Catalyst
In the catalyzed coupling, Electrophilic partner, R1A: R and R1 = Alkyl, allyl, propargyl, benzyl, alkenyl, alkynyl, aryl R1 = Aryl is reactive, R1 = Alkyl gives side product (generally) A = Br ve I; Cl not reactive (Heteroaryl Cl can be used) R1OTf: High reactiviy, however hard to prepare, expensive R1OTos ve ROMes: Low reactiviy, however easy to prepare, Reactivity of R1A changes depending on RM and M1 . F.L. Adam, G.C. Fu, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 4176 R.N. Matthew, G.C. Fu, Adv. Synth. Catal., 2004, 346, 1525 A.C. Frisch, M. Beller, Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 674 RM → R –Transition metal conversion (transmetalation) should be also easily carried out. To solve these problems, more suitable catalysts than Cu(I) have been developed : M1 = Ni(0), Pd(0)

60 Transition metal catalysts
Transition metal catalyst (M1) : Ti Fe Co Ni Cu Zr Ru Rh Pd Ag Os Ir Pt Au M1, M1Ln, M1Xn, M1XnLm (X = Halogen, OAc, acac, OTf; L = Ligand) Asymmetric synthesis with L* (chiral ligand) M1Xn + L Cocatalysis and dual catalysis The most used ligands and PEPPSİ (NHC – Pd) catalysts O PPh2 PPh2 PPh2 Ph2P PPh2 PMe2 O Ph Ph Ph2P Me2P dba cod dppe dppp dmpe Xantphos R R1 N Cl Pd PPh2 PMe2 PPh2 Fe Fe Ph2P Me2P N N PPh2 dppf dmpf phen (R)-Binap R = i-Pr Pd-PEPPSİ-i-Pr R = i-Pent Pd-PEPPSİ-i-Pent I.P. Beletskaya, A.V. Cheprakov, Coordination Chem. Rev., 2004, 248, 2337

61 RM (M = Mg, Zn, B, Si, Sn) + R1A RR1 “Pd” veya “Ni”
In the second half of 20. Century, Ni ve Pd catalysed couplings of RM (M = Mg, Zn, B, Si, Sn) reagents have gained importance : “M1” R – M + R1 – A RR1 + MA M M1 Reaction, year MgBr Ni Kumado-Corriu coupling, 1972 (Grignard reagent) MgBr Pd Murahashi, Fauverqueve Ishikawa coupling, ZnCl (ZnR) Ni veya Pd Negishi coupling, 1976 (Organozinc reagent) BY2 (Y = R, OR) Ni veya Pd Suzuki-Miyaura coupling, (Organoborane) 1979(Pd catalyst),1996(Ni catalyst)

62 RH/Base +R1A RR1 NuH/Base +R1A NuR “Pd” “Pd” R – H / B + R1 – A
M M1 Reaction, year RSiR23 Pd Hiyama coupling, 1988 (Organosilane) RSnR23 Pd Stille coupling , 1978 (Organostannane) “M1” R – H / B + R1 – A RR1 + BH + A – RH M1 Reaction, year R2CH = CH – H Pd Heck coupling , 1972 R2C ≡ C – H Pd, Cu(I) Sonogashira coupling, 1975 “M1” Nu – H / B + R1 – A NuR1 + BH + Al – Buchwald-Hartwig amination, 1995; etherification, 1996 RNH2(R2NH)/RONa + R1A “Pd” RNHR1 (R2NR1) ROH (RSH)/RONa + R1A “Pd” ROR1 (RSR1) E. Negishi (Ed.), Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, Wiley, 2002 R.H. Crabtree, The Organometallic Chemistry of the Transition Metals, 6th edn., Wiley, 2014

63 RM or RH as nucleophilic partner in coupling
R1A R2CH = CH – H / Base R2CH = CHR1 or R2C ≡ C – H / Base or R2C ≡ CR1 More green reactions with R – H, Preparation of some R – M reagents may be difficult , Stereoselectivity is lower with R2CH = CH2 and R2C ≡ CH, TON is lower with R – H, i.e. more catalyst should be used (In “Pd” catalysis, TON: <103 with R – H , >106 with RZnBr), If the parameters for the reactions are same and outcome are similar, R – H is preferred for R1 = Alkenyl and alkynyl coupling .

64 The best transition metal catalyst: Pd
4 5 6 7 8 9 10 11 Ti Cr Mn Fe Co Ni Cu Zr Ru Rh Pd Ag Os Ir Pt Au Catalyst Percentage of usage Pd 68.4 Ni 10.6 Cu 9.5 Fe 2.4 Rh 2.2 Co 1.3 Pt 1.0 Pd catalysts are used in 1-5 mol % in laboratory and in 0,01-0,1 mol % in industry. Pd catalysts can be used as homogen catalysts, Heterogen catalysts ( preferred in industry), Solid phase supported catalysts (more reactive, preferred in industry), Colloidal Pd, Pd black and Pd nanoparticles. Cu Ni Pd Fe, Co Low cost Hard conditions Low cost TON = Mild conditions Side products Toxicity High cost TON = Mild conditions High selectivity Very low cost More green reaction Conditions, TON Selectivity R.H. Crabtree, The Organometallic Chemistry of the Transition Metals, Wiley, 2014

65 Transition metal catalysis changes the coupling mechanism of the organometalic reagents
Reaction type Polar (or radicalic) reactions Mechanism : Substitution Rδ – – Mδ + + E + R – E Main metal (Li, Mg, Zn, B, Si, Sn) Transition metal catalyzed reactions Mechanisms : Ligand coordination and elimination Lewis acid coordination and elimination Oxidative addition and reductive elimination 1,2-Group insertion and elimination 1,1-Group insertion and elimination M1Xn or M1XnLm R – M + E + [R – M1Lm] Intermediate R – E C – M1 bond : Synergistic bond In the intermediate(s), transition metal complexes obey 18- electron rule

66 Mechanism of Cu(I) catalyzed coupling of RMgBr ve RZnCl reagents
RM + R1A RR1 + MA R RM Cu – M + R (a) L MX R1A B RM + CuXL RCuL (b) (a) MA A (c) R R1 Cu RR1 R L C M = Li, MgBr, ZnCl L = Ligand Reaction steps : (a) Transmetalation ( with CuX and RCu ) (b) Oxidative addition , A: Cu(I), B: Cu(I), C: Cu(III) (c) Reductive elimination

67 Mechanism of Pd(0) or Ni(0) catalyzed coupling of RM (M = Mg, Zn, B, Si, Sn) reagents
“M1L2” RM + R1A RR1 + MA R1 L R1A M1 L A 2L (b) RM B M1X2L2 veya M1L4 M1L2 (a) MA A (c) R1 R M RR1 L L C M1 = Ni, Pd L = Ligand M = MgBr, ZnX, ZnR, BY2, SiY3, SnY3 (Y = R, OR) Reaction steps: (a) Transmetalation (b) Oxidative additıon, A: M(0), B: M(II), C: M(II) (c) Reductive elimination

68 Kumada – Corriu coupling
NiX2 or NiX2L2 RMgBr + R1A Et2O or THF R = Aryl , alkyl R1 = Aryl, alkenyl Ni (acac)2 PhMgBr + Ph Br Ph Ph Et2O, r.t. 1 h 70% NiCl2 (dppe) EtMgBr + Br Et Et2O, r.t. 10 h 80% K. Tamao, M. Kumada, et al. J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 4374 J.P. Corriu, J.P. Masse, Chem. Commun., 1972, 144 Grignard reagents are easily prepared; however air,moisture sensitive Mild conditions High reactivity W. Li, Z. Wang, R.S.C. Advances, 2013,

69 Murahashi – Fauverque - Ishikawa coupling (Pd Catalyzed Kumada – Corriu coupling)
PdL4 or PdL2 RMgBr + R1A RR1 Et2O or THF R = Aryl,alkyl R1 = Aryl, alkenyl Pd (PPh3)4 MeMgBr + Ph Br Ph Me Benzene, r.t. 4 h S. Murahashi, et al., J. Organomet. Chem., 1975, 91, C39 J.F. Fauverque, A. Jutane, Bull. Soc. Chim. France, 1976, 76 A. Sekiya, N. Ishikawa, J. Organomet. Chem., 1977, 125, 281 M.H. Heravi, F. Hajiabasi, Monatsch. Chem., 2012, 143, 1575 FG-RMgBr reagents can be coupled with FG-R1A: I + i-PrMgBr MgBr FG THF, -25°C FG “Pd” or “Ni” MgBr + A FG1 FG2 THF, 40°C FG1 FG2 FG1 = H, COOR, CONR2, CN FG2 = Br, COOEt, CN P. Knochel, et al. J. Am. Soc., 2007, 129, 3844, 2003, 42, 4302 O. Vechorkis, V. Proust, X. Hu, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 9756

70 Negishi coupling M1X2L2 or M1L4 RZnCl + R1A RR1 ZnCl + I CN CN ZnCl +
M1 = Ni, Pd R = All organyl groups R1 =All organyl groups except alkyl, R1CO PdCl2 (PPh3)2 ZnCl + I THF, r.t., 2 h CN CN 74% Pd (PPh3)4 ZnCl + n-Bu n-Bu Br THF, r.t., 1 h 80% ZnCl2 Organozinc reagents are easily prepared: Coupling of FG-RZnCl and/or FG-R1A can be carried out. Mild conditions High reactivity and selectivity Reaction variety (More than 600 different coupling ) No. of synthesized natural products and compounds of medicinal interest : >300 RMgBr RZnCl E. Negishi, et al., J. Org. Chem., 1977, 42, 1821 E. Negishi, Acc. Chem. Res. E. Negishi, Bull. Chem. Soc. Japan, 2007, 80, 233

71 Suzuki – Miyaura coupling
Pd (PPh3)4 RBX2 + R1A RR1 H2O or apolar solvent, Base X = R(Borane), OH(Boronic acid), OR(Boronate ester) R = Alkenyl, aryl R1 = Alkyl, alkenyl, alkynyı, aryl Base increases reactivity: RBX2 + OH – [RBX2 (OH)] – Pd (PPh3)4 MeOOC B(OH)2 + n-C6H13Cl MeOOC n-C6H13 H2O, NaOH, 100°C 85% Br Pd (PPh3)4 Et n-Pr B(OMe)2 + Et n-Pr Benzen, aq. Na2CO3, reflux 92% N. Miyaura, K. Yamada, A. Suzuki, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1979, 866 N. Miyaura, A. Suzuki, Synth. Cummun., 1981, 11, 513 Reagents are commercially available; however air, moisture sensitive Product(s) can be isolated easily Coupling is mostly applied in industry N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2457

72 “Ni” RB(OH)2 veya R1B(OR)2 + R1A RR1 R R B (OH)2 + Cl O R – B + R1A
R, R1 = Aryl A = Br, I, Cl R R “Pd” or “Ni” B (OH)2 + Cl K3PO4, Dioxane, 70°C R = p-COOMe p-COMe p-Me m-OMe p-NH2 “Pd” = - 64% 1% 1% - “Ni” = 96% 98% 89% 94% 86% O NiCl2 (dppe) R – B + R1A RR1 O NaOH, Dioxane, 110°C 70-92% Me, OMe, COOMe OMe, COOMe, CN, NH2 R = R1 = S. Saito, M. Sakai, N. Miyaura, Tetrahedron Lett., 1996, 37, 2993 F. Han, Chem. Soc. Rev., 2013, 42, 52270

73 Stille coupling PdX2L2 veya PdL4 RSnR23 + R1A RR1 Sn(n-Bu)3 + I
R = Alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl R2 = Me, n-Bu R1 = Aryl, RCO PdX2L2 Sn(n-Bu)3 + I THF/HMPA, 65°C, 3 h %86 “Ni” veya “Pd” 1. RMgBr RMgBr + R1COCl RCOR1 R2C(OH)R1 2. H2O Compared to Pd(PPh3)2Cl(CH2Ph) R4Sn + R1COCl RCOR1 HMPA 77-90% D. Milstein, J.K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed., 1978, 100, 3636 J.K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed., 1986, 25, 508 Coupling is easy, however Sn reagents are toxic ! Sn reagents are expensive n-Bu n-Bu RSnX3 Sn (X = Halojen, OR) R Polymer supported tin Atom-economic reagent P. Espinet, A.M. Echavarren, Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 470

74 Hiyama coupling PdCl2, PPh3 RSiR23 + R1A RR1 RSiMe3 + I R Me
R = Alkenyl, aryl R2 = Alkyl R1 = Allyl, alkenyl, aryl F – donor TBAF (t-Bu4 NF) increases the reactivity of R, RSiR23 + F – [RSiR23F] – Y. Hatanaka, T. Hiyama, J. Org. Chem., 1988, 53, 918 Y. Hatanaka, T. Hiyama, J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 7793 Pd(OAc)2, PPh3 RSiMe3 + I R TBAF, DMF, 60°C 70-90% Me S.E. Denmark, R.F. Sweis, Acc. Chem. Res., 2002, 35, 835 “Pd” RSiY3 + R1A RR1 TBAF (2 eq.), THF, r.t. Y = OH, OR S.E. Denmark, D. Wehrli, J.Y. Choi, Org. Lett., 2000, 2, 2491 An activator is necessary More green coupling N. Yakao, T. Hiyama, Chem. Soc. Rev., 2011, 40, 4893

75 Heck (veya Mizoroki – Heck) coupling
PdL4 R2CH = CH2 + R1A R2CH = CHR1 Base R2 = Alkyl, alkenyl, aryl, FG–aryl R1 = Benzyl, alkenyl, aryl H R1 R2CH = CH2 R2CH = CHM R1A, “Pd” M = Mg, Zn, B R2 H R A, “Pd” E – Pd (OAc)2, t-Bu3N (1 eq.) Ph Ph + PhI Ph 100°C, 2 h 75% R.F. Heck, J.P. Nolley, Jr., J. Org. Chem., 1972, 37, 2320 PdCl2, KOAc (1 eq.) Br Me Ph + Me Ph MeOH, 120°C, 2 h 74% T. Mizoroki, K. Mori, A. Ozaki, Bull. Chem. Soc. Japan, 1971, 44, 581 Coupling is easily applied FG–R1A can be used trans-Stereoselectivity is one of the benefits Alkenes, dienes and polymers can be easily synthesized I.P. Beletskaya, A.V. Cheprakov, Chem. Rev., 2000,100, 3009

76 Mechanism of Heck reaction
PdL2 R2CH = CH2 + R1A R2CH = CHR1 + HA Base H H R1 C C R1A L2 Pd H R2 A (b) (a) 2L R1 PdL2A PdX2L2 veya PdL4 PdL2 H2C CHR2 (e) H–PdL2A (c) (d) R1 PdL2A HA B (f) R1 H H2C CHR2 BH + A – H R2 Reaction steps : (a) Oxidative addition (b) Ligand coordination (c) 1,2–group insertion to R1 – Pd bond of alkene (d) β–Hydride elimination (e) Formation of catalyst and HA from HPdL2A complex (f) Neutralisation of HA with base

77 Sonogashira coupling PdL4 (and CuI) R2CH ≡ CH + R1A R2C ≡ CR1 Base
R2 = Alkyl, aryl, FG–alkyl, FG–aryl R1 = Alkenyl, aryl Baz = R2NH, R3N, piperidine R1A, “Pd” R2C ≡ CH R2C ≡ CM R2C ≡ CR1 M = Mg, Zn, B “Pd” PdCl2(PPh3)2, CuI PhC ≡ CH + PhI PhC ≡ CPh Et2NH (1 eq.), r.t., 1 h %90 PdCl4, CuI HOCH2C ≡ CH + CH2 = CHBr HOCH2C ≡ C – CH = CH2 Et2NH, r.t., 6 h 76% R. Sonogashira, Y. Tahda, N. Hagihara, Tetrahedron Lett., 1975, 16, 4467 Coupling is easily applied Pd catalyst is used in 0,5-2 mol % Milder conditions with Cu(I) catalysis R. Chincilla, C. Najera, Chem. Soc. Rev., 2011, 40, 5084 A.V. Avmas, A. Sujatha, G.A. Lumar, Chem. Soc. Rev., 43, 2168

78 Mechanism of Sonogashira reaction
PdL2, CuX R2C ≡ CH + R1A R2C ≡ CR1 + HX R1 L Pd R1A L A (a) 2L R2C≡CCu BH + X – PdX2L2 veya PdL2 (b) B PdL4 CuX – I ≡ – R2 H ≡ – R R2 (c) R ≡ Pd R – ≡ – R2 L L Reaction steps : (a) Oxidative addition (b) Transmetalation (c) Reductive elimination

79 Buchwald-Hartwig amination (C–N coupling)
PdX2L2, Base RNH2(RR2NH) + R1A RNHR1(RR2NR1) Toluene or dioxane, °C R, R2 = Alkyl, alkyl; alkyl, H; alkyl, aryl R1 = Aryl, FG–aryl Baz = RONa, LiHMDS (LiN(SiMe3)2) PdCl2 (PPh3)2, t-BuONa RR2NH + Br NRR2 Me Dioxane, 70°C Me 87% J.F. Hartwig, et al. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3609 S.L. Buchwald, et al. Angew. Chem. Int. Ed., 1995, 34, 1348 Hartwig: Pd/dppf, Buchwald: Pd/BINAP RNH2 + I NHR FG t-BuONa, toluene, 100°C FG J.F. Hartwig, et al. 1996, 118, 7217 S.L. Buchwald, et al. 1996, 118, 7215 Yields and selectivity are higher compared to SN reactions –NH2, –NHR ve –NR2 groups can be coupled FG containing electrophilic partner can be aminated D.S. Surry, S.L. Buchwald, Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 6338

80 Mechanism of Buchwald-Hartwig amination
PdL2 R2NH + R1A R2NR1 Base R2NR R1 R1A L2 Pd A (b) 2L (a) R1 PdX2L2 veya PdL4 PdL2 L2 Pd A NHR2 (d) (c) + R1 B L2 Pd R2NR1 NR2 BH + A – Reaction steps : (a) Oxidative addition (b) Ligand coordination (c) Neutralisation of H and A with B (d) Reductive elimnation

81 Buchwald-Hartwig C–O ve C–S eşleşmeleri
PdX2, PdX2L2 veya PdX2/L ROH + R1A (RSH) Base, Toluene, r.t. ROR1 (RSR1) R = prim-, sec-, tert- alkyl, aryl R1 = Aryl Base = RONa, M2CO3 (M = K, Cs) Pd(dba)2, t-BuONa OH(SH) + t-BuONa + t-Bu Br Toluene, 110°C MeO O (S) MeO t-Bu 75-87% Me Me Pd(OAc)2, Cs2CO3 n-BuOH + Br On-Bu Toluene, 70% Me Me %90 M. Palucki, J.P. Wolfe, S.L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 10333 G. Mann, J.F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 13109 K.E. Torraca, X. Huang, C.A. Parrish, S.L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 10770

82 Buchwald-Hartwig C–C couplings
α-Ketone (ester and amide) arylation R1 H Y Pd(dba)2 , dppf Y + Br R2 t-BuONa,Toluene,60°C R1 R2 O O Y = R, NR2, OR 80-90% M + – − Y “Pd” Br R2 + O R1 D.A. Culkin, J.F. Hartwig, Acc. Chem. Res., 2003, 36, 234 X. Liao, Z. Weng, J.F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 195 α-Ketone alkenylation R1 H Br R Ni(cod)2 R R2 + R2 R1 LiN(SiMe3)2, THF, r.t. O O 70-90% P.-O. Norrby, et al. J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 7019

83 Interest on the investigation of the transition metal catalyzed reactions
Percentage of investigation in : R3B / Pd veya Ni 35 Suzuki R2CH = CH2 / Pd 22 Heck RC ≡ CH / Pd / Cu 12 Sonogashira R3SnY / Pd 9 Stille R1–A ZnCl / Pd veya Ni 8 Negishi RMgBr / Pd veya Ni 4 Kumada R2NH / Pd 5 Buchwald-Hartwig R3SiY / Pd 3 Hiyama RCH2COR / Pd 2 α-Ketone arylation 2011 Frontiers in Transition Metal Catalyzed Reactions, Chem. Rev., 2011, Özel Sayı 3

84 Transition metal catalyzed addition reactions
Zr catalyzed carboalumination of alkynes, 1978 Me3Al R2 Y E + R2 Y R2C ≡ CY Me3Al, “ZrCp2Cl2” Me AlMe2 Me E >80% Z – Y = H, R (Alkyl, aryl) Cp = Cyclopentadiene Regioselectivity > 90% Stereoselrctivity > 90% Intermediate: [MeZrCp2] + Cl – – AlMe2Cl D.E. vanHorn, E. Negishi, J. Am. Chem. Soc., 1978, 100, 2252 Zr catalyzed asymmetric carboalumination of alkenes (ZACA reaction), 1996 Me H Me H ZrCl2L2* AlR2 O2 OH R2CH = CH2 + MeR2Al R2 R2 70-85% Stereoselectivity >90% R2 = Alkyl, aryl D.Y. Kondakov, E. Negishi, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 377 No. of synthesized natural products : ~100 E. Negishi, Bull. Chem. Soc. Japan, 2007, 80, 233

85 Some examples for the use of Negishi coupling in the synthesis of natural products and compounds of medicinal, agrochemical and cosmetical interest R HO HO OH O O O Magnolol, 1995 [Bioactive lignan] Egenol, 1995 [Local antiseptic, anesthetic] N H3CO N O N PDE472, 2003 [Inhibitor of phosphoodiesterase] J.P. Corbet, G. Mignani, Chem. Rev., 2006, 106, 2651 2011 Frontiers in Transition Metal Catalyzed Organic Reactions, Chem. Rev., 2011, Özel Sayı 3 E. Negishi, Bull. Chem. Soc. Japan, 2007, 80, 238 J. Magano, J.D. Dunetz, Chem. Rev., 2011, 111, 2177

86 [Antagonist for ostrogen reseptor, an anti-cancer reagent]
NMe2 F Ph HN N Z-Tamoksifen, 1990 [Antagonist for ostrogen reseptor, an anti-cancer reagent] UB-165, 2003 [Nicotinic asetilcholin reseptor] O O O O O O Savinin, 1997 [Lignan for treatment of tumor]

87 [Bioactive epoxiquinone ]
OH Vitamin A, 1991 β-Carotene, 2001 O O OH Harveynone, 2000 [Bioactive epoxiquinone ]

88 [A perfumery additive and an agrochemical ] Qenzyme Q3, 1998
MeO 2 MeO O α-Farnesene, 1981 [A perfumery additive and an agrochemical ] Qenzyme Q3, 1998 O OAc Dendrolasin, 1980 [A perfumery additive] A pheromone ofYellow Scale insect, 1989 [An agrochemical]

89 [Used for treatment of high cholesterol ] Amphidinolide, 2003
OH OH O N F O O F O Zetia, 1998 [Used for treatment of high cholesterol ] Amphidinolide, 2003 [For treatment of cancer] (A marine natural product) Kumada coupling N MeO Negishi couplingeşleşmesi N O N PDE472, 2003 [Inhibitor of phosphoodiesterase]

90 Some examples for the use of Heck, Suzuki and Buchwald -Hartwig couplings in the synthesis of compounds of medicinal and cosmetical interest and monomers Heck coupling Heckcoupling N O NAPROKSEN, 1994 [Anti-inflammatory drug] (Dow) TERBİNAFİN, 1996 [Antifungal LAMİSİL active component] (Sandoz) Heck coupling O O O EHMC (2-ETYLHEXYNE-p-METHOXYCINNAMATE), 1993 [UV protected suncare creme] (Hoescht) C.C.C.J. Seechurn, M.O. Kitching, T.J. Colacot, V. Snieckus, Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 5062 R. Jana, T.P. Pathak, M.S. Sigman, Chem. Rev., 2011, 111, 1417 A.J. Berke, C.S. Marques, Catalytic Arylation Methods from the Academic Laboratory to Industrial Processes, Wiley, 2004

91 (Dow) (Hoescht) (Merck) 4-VİNYLTOLUENE, 1994
Heck eşleşmesi ve çift bağ indirgemesi Heck eşleşmesi O O 4-VİNYLTOLUENE, 1994 (Comonomer for vinyl polymers) (Dow) NABUMETAN, 1993 [Anti-inflammatory drug] (Hoescht) HN N N N N N Cl OH Suzuki coupling LASARTAN, 1994 [Used for treatment of hypertension] (Merck)

92 (Clariant AG) (Novartis) (Pfizer) 2-CYANO-4’-METHYİLBİPHENYL, 1998
Buchwald-Hartwig coupling N HN N N CN HN Me Suzuki couspling O N N 2-CYANO-4’-METHYİLBİPHENYL, 1998 [Used for treatment of hypertension] (Clariant AG) GLEEVEC (IMATINIB), 2003 [Used for treatment of bowel tumors] (Novartis) NH N N Suzuki coupling Cl F N O NH2 Cl CRIZOTINIB, 2011 [Used for treatment of cancer] (Pfizer)

93 Some examples for the use of ZACA (Zr catalyzed carboalumination) in the synthesis of natural products and compounds of medicinal interest Me OH OH O Me OH Me HO O Me Me O Me 3 O O O Mokupalide, 1980 [Bioactive compound] (A marine natural product) Amphidinolide B, 1999 [Used for treatment of cancer] (A marine natural product) OMe Me Me O OH OH OH O HO O Me Me Me OMe Me Bafilomycin A1, 2003 [Used for autophagy] (A marine natural product)

94 Concluding remarks If industrial scale synthetic methods for chemicals are compared, Pd and Ni catalysed coupling reactions are the most widely applicable reactions since 1980 due to their versatality, selectivity, specificity and other reaction characteristics, such as being a green reaction with cleaner products. However, some reactions still could not find application in industry because of the high cost of Pd and difficulty in catalyst regeneration! 2. The use of new transition metal catalysts : Cu,the oldest catalyst with a low cost, is now being extremely used both in laboratories and in industry : Cu(I) catalysed C – Heteroatom coupling, 2001 “Cu(I)”, L YH + R1Br R1Y Ullmann type reactions DMF, °C, 4-12 h Y = RO, R2N S.V. Levy, A.W. Thomas, Angew. Chem. Int. Ed., 2003, 42, 5400 I.P. Beletskaya, A.V. Cheprakov, Coord. Chem. Rev., 2004, 248, 2337

95 Cu(I) catalyzed C – C coupling
RM + R1A RR1 M = MgBr, ZnCl, B(OH)2, Si(OR)3, MnCl Coupling of organometallics, RM (R= Mg, Zn, B, Si, Mn) are now being carried out with higher yields by using soluble catalysts (e.g. CuBr.Me2S.LiBr) and donor solvents (e.g. NMP) and/or Lewis acid additives. U. Tekale, et al. Mini Rev. in Org. Chem., 2013, 10, 281 The use of Heck reaction for C–Heteroatom coupling is now one of the main topics under investigation: Ru veya Rh catalyzed Heck coupling and C–H fonctionalisation H R (Y) “Ru” veya “Rh” + RH (veya YH) R = Aryl Y = RO, RNH, RCONH L.A. Ackermann, et al. Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, , 51, 8251

96 3. The use of transition metal catalysis and organic catalysis:
Reactions which are unsuccesful in the presence of transition metal catalysis can take place in the presence of organic cocatalysis. Yield and/or selectivity possibly increses and stereospesificity, which is not observed in some reactions can be observed. M1Xn (orM1XnLm) / Organic catalyst Organic catalyst: Lewis acid, AlCl3, H3PO4; Lewis base, amines, carbenes; Brønsted acid, H3PO4; Brønsted base, OH – 4. The use of new technologies : The use of Çözücü olarak wateror ionic liquids as solvents or nonsolvent reactions, Solid supported reactions, Microwave-assisted reactions. 5. Transition metal catalyzed reactions still have some problems to be solved such as: sp3C–sp3C and sp2C–sp3C coupling in RM + R1A reaction, Steric and electronic effects of ligands, L, More easily applicable methods for asymmetric synthesis with L*. However, they will keep their importance as being indispensable synthetic methodology for C–C ve C–Heteroatom couplings.

97 Büyük ligandlar, PdL2 oluşumunu kolaylaştırır.
Yükseltgen katılma: +M ligandlar, PdL2’nin nükleofilik gücünü arttırır ve yükseltgen katılmayı kolaylaştırır. Büyük ligandlar, PdL2 oluşumunu kolaylaştırır. PdL4 R1 L PdL2 R1A Pd Yükseltgen katılma L A RM R1 R İndirgen ayrılma: –I, –M ligandlar indirgen ayrılmayı kolaylaştırır. Büyük ligandlar indirgen ayrılmayı kolaylaştırır. Ligandların büyüklüğü elektronik etkilerinden önemlidir. RR1 Pd –PdL2 L L İndirgen ayrılma

98 RR ucuz seçilirse, sentetik reaksiyon daha ucuz ürün verir.
R2Zn E + RE 1 eşdeğer R ziyan oluyor ! R2CuM (M = MgBr, ZnCl) Karışık reaktifler: R1R2Zn E + R1E + R2E R1R2CuM Gruplardan biri etkin değilse RRRTZn E + RT = Etkileşen grup RR = Etkileşmeyen grup RTE RRRTCuM RR ucuz seçilirse, sentetik reaksiyon daha ucuz ürün verir. Hangi grup RR’dir? Kabul gören hipotez: [R1–Cu–R2] – M + ’da hangi grup Cu ile daha güçlü bağ yapıyorsa RR olarak etkileşmez.

99 Önerdiğimiz ve kanıtladığımız hipotezler:
RRRTCuM ve RRRTZn bileşiklerinin allileme, açilleme, alkilleme ve aminasyon reaksiyonlarının sentetik yöntem olarak geliştirilmesi: RRRTCuM veya RRRTZn + E + RTE E = RBr, RCH=CH2CHBr, RCOCl, Me2C=NOSO2Mes Önerdiğimiz ve kanıtladığımız hipotezler: RR grubu, reaksiyon değişkenlerine (geçiş metali katalizi, organik kataliz) bağlı kalarak değişebilir. RR grubunun reaksiyon hızı, RT’ye bağlı kalarak değişir.