Hışıltılı Çocuğa Yaklaşım Prof. Dr. Remziye Tanaç EÜTF. Pediatrik Allerji ve Solunum BD

Hışıltı; Alt solunum yollarının obstrüktif patolojisinde oluşan, genellikle patolojik (normalde zorlu ekspratuvar manevrada da duyulabilen) sestir. Hışıltılı Çocuk; Hışıltısı bir aydan daha uzun süren ve veya üç ya da daha fazla yineleyen çocuktur.

Primer silier diskinezi İmmun yetmezlikler BPD Kalp hastalıkları YCA Atipik Hışıltı GÖR Kistik fibroz Primer silier diskinezi İmmun yetmezlikler BPD Kalp hastalıkları YCA Tbc Kongenital anomali Tipik Hışıltı Geçici erken Nonatopik (viral) Atopik Ağır İntermittan (PRACTALL)

Tucson Çocukları Solunum Çalışması 1980 de başlayan doğum-kohort-11 yaş 0-6 yaşta % 49 hışıltı var. Martinez FD. et all. N. Eng. J. Med. 1995, 332: 133-138

Tucson Çocukları Solunum Çalışması Nonatopic wheezers have had RSV- LRI are 3-5 times more likely to wheeze at the age of 6 years, but this increased risk decreases significantly with age and is non-existent by the age of 13 years. These children are NOT mor elikley to be atopic. AT the age of 11 y they have a response to bronchodilators After this FEV1 is not different from other children. NONATOPIC WHEEZERS are probabaly more likely to develop acute airway obstruction in relation to viral infection because they have an alteration in the control of the airway tone that determines the increased risk, and this abnormality in tone decreases with age. The group with asthma comprises those that were use to be called early atopic wheezers and late wheezers. However the subgroup that have earlier initiation of wheezing episodes have lower levels of lung function at the age of 6 and 11 years and they have the highest levels of IgE. Taussig LM et al JACI 2003;111:661-75

Geçici Erken Hışıltı 0-3 yaşta var. 3.yaşta kaybolur 1.yaşta % 80 3.yaşta % 40 ından sorumlu Ailede benzer şekilde kümeleşme varlığı Ailede Astım ve Atopi öyküsü yok Bebekte atopi, eozinofilik, inflamasyon yok Viral enfeksiyonlar sırasında hışıltı.

Geçici Erken Hışıltı ( SFT ) Doğumda solunum fonksiyonları düşük Yaş ilerledikçe giderek düzelir Emsallerini tam yakalayamaz. 11. yaşta PEF değişkenliği, metakoline yanıtı normallere benzer. Erişkin hayatta sigara içerse KOAH olur.

Geçici Erken Hışıltı Risk Faktörleri Prematürelik,düşük doğum ağırlığı, Gebelikte veya postnatal anne sigara içimi Kreşe erken gitme Evde kardeş varlığı Anne yaşının küçük olması

Atopik Olmayan Hışıltı Persistan hışıltılı bebeklerin % 40 dır Atopik değildirler Solunum yolu tonüsünün kontrolunda değişiklik Doğumsal, enfeksiyon ilişkisi? Ataklar viral enfeksiyonla ilişkili (RSV) en sık RSV 10 yaşa kadar riski arttırır. 13 yaştan sonra etkisizdir. Tucson Children’ Respiratory Study 472 ASYE; 207 %43.9 RSV %14.4 Parainfluenza 68 %14.4 Adenovirüs, influenza, CMV, Chlamydia, rinovirüs, bakteri, mikst enfek. 129 %27.3 enfektif olmayan patojen

Atopik Olmayan Hışıltı ( SFT) 0-3 Yaş RSV (+) SFT < RSV(-) Bronkodilatatör yanıtı RSV (+) SFT > RSV (-) Fark 11 yaşta devam eder.

Atopik Hışıltı (Astım) Persistan hışıltının % 60 ını oluşturur % 50 : 3 yaştan önce, % 80 : 6 yaştan önce başlar Ailede astım öyküsü Hastada AR atopik dermatit var Eozinofili, yüksek IgE düzeyi, BHR(+) Erken aeroallergen sensitizasyonu

Erken ve Geç Atopik Hışıltı Erken atopik hışıltı Hastaların atopik hışıltısı 3 yaşın altında başlamışsa ve 6 yaşında devam ediyorsa SFT’leri daha kötü, bronşiyal hiperreaktiviteleri daha şiddetli, IgE düzeyleri daha yüksek bulunur. Geç atopik hışıltı Hışıltı 3 yaşından sonra başlamış (6 yaşında hala olanlar), SFT’leri daha iyi, bronşiyal hiperreaktiviteleri daha hafif, IgE düzeyleri daha az yüksek bulunur.

Allerjik duyarlaşma ve astım Astım riskini arttırıp azaltan faktörler Arttıran Erken allerjik duyarlaşma Bazı aeoroallerjenler ile duyarlaşma (perennial) Eozinofili Azaltan Küçük yaşta Diğer çocuklarla temas Kedi ile temas Bazı çiftlik hayvanları ile temas

Tucson Çocukları Solunum Çalışması Geçici hışıltı Nonatopic wheezers have had RSV- LRI are 3-5 times more likely to wheeze at the age of 6 years, but this increased risk decreases significantly with age and is non-existent by the age of 13 years. These children are NOT mor elikley to be atopic. AT the age of 11 y they have a response to bronchodilators After this FEV1 is not different from other children. NONATOPIC WHEEZERS are probabaly more likely to develop acute airway obstruction in relation to viral infection because they have an alteration in the control of the airway tone that determines the increased risk, and this abnormality in tone decreases with age. The group with asthma comprises those that were use to be called early atopic wheezers and late wheezers. However the subgroup that have earlier initiation of wheezing episodes have lower levels of lung function at the age of 6 and 11 years and they have the highest levels of IgE. Astım Viral hst hışıltı Taussig LM et al JACI 2003;111:661-75

ASTIM RİSKİ İÇİN KLİNİK İNDEKS Majör kriterler Minör kriterler Anne babada astım Allerjik rinit Ekzema Soğuk algınlığı dışı hışıltı Eozinofili > %4 Castro Rodriguez JA et al. AJRCCM 2000;162: 1403-6

Castro Rodriguez JA et al. AJRCCM 2000;162: 1403-6 ASTIM RİSKİ İÇİN KLİNİK İNDEKS Zayıf indeks Güçlü indeks Erken hışıltı Erken SIK hışıltı ≥ 3 + 1 Majör VEYA iki minör Castro Rodriguez JA et al. AJRCCM 2000;162: 1403-6

İndekslerin performansı Sensitivite Spesifite PPV NPV Zayıf indeks 4 % 42 % 85 % 59 % 87-94 Güçlü indeks 7 % 16 % 97 % 77 % 84-92

Kistik Fibroz Yineleyen sol. Sis. Hst Uzamış Y.D sarılık Mekonyum İleusu Rektal Prolapsus Aşırı terleme Yağlı Gaita Gelişme geriliği Ter testi Cl> 60 mEq/l Mutasyon analizi

Aspirasyon Sendromları Sintigrafi pH moniterizasyonu H tipi TÖF Yutma fonksiyon bozukluğu Familial disotomi Yarık damak Serebral palsy Muskuler distrofi GÖR

Hava Yolu Kompresyonu Bronkoskopi HRCT MRI Hava yolu duvar zayıflığı Laringomalazi Trakeomalazi Subglottik hemangiom Vasküler ring Perihiler adenopati Bronkoskopi HRCT MRI

Kongenital Anomaliler Kongenital kalp hastalığı VSD, ASD, MS, hipoplastik sol kalp Trakeal bronkus Diafragmatik herni EKG EKO BT Bronkoskopi

İmmun Yetmezlikler IgG ve subgrup eksikliği Selektif IgA eksikliği X linked infantil agammagloblunemi - Bruton Common variable hypogammagloblunemi IgA IgG IgG sub grup

Nonspesifik Havayolu İritasyonu Çocuk bakım evleri Sigara içimi Aktif Pasif Hava kirliliği SO2 NO NO2 Partiküller

İnfeksiyonlar RSV, Adenovirus.... Mycoplasma Chlamydia Tbc

Wheezingle Seyreden Solunum Sistemi Enfeksiyonlarında Etkenler 0-12 ay 1-5 yaş 6-15 yaş RSV Rinovirus P.İnfluenza İnfluenza Adenovirus Mycoplasma

RSV Komplikasyonlar Akut Komplikasyonlar Apne 0-6 ay % 20 SIDS Uzun süreli komplikasyonlar Hava yolu hiperreaktivitesi Wheezing-ASTIM

Oluşan Bronşial Hiperreaktivitede Uzun Süreli Prognoz Semptom % 2 yıl % 82 3.5 yıl % 69 4-5 yıl % 55 6-8 yıl % 31

SONUÇ RSV-ASYİ Reaktif havayolu % 20-30

E.Ü.T.F Pediatrik Allerji Solunum B.D. 1994 - 1998 Akut Bronşiolit 161 3 kezden fazla atak % 14.1 Aile içi atopi (+) % 25

E.Ü.T.F. Pediatrik Allerji-Solunum B.D. Retrospektif 314 olgu 0-5 yaş GÖR % 18 KF %.006 Trakeal Br Astım %32 YCA %1 Ob.Bronşiolit %.025 Viral Enf.? %33

Tüm kriterlere göre yüksek olasılıkla astım düşünülüyorsa TEDAVİ

Kısmi kontrol kriterlerinden bir haftada üç veya daha fazlası olursa GINA 2006 İYİ KONTROL KISMİ KONTROL KONTROL ALTINDA DEĞİL Gündüz semptomları Yok (haftada 2 den az) Haftada ikiden fazla Kısmi kontrol kriterlerinden bir haftada üç veya daha fazlası olursa Gece semptomları Var ise Aktivite kısıtlaması Semptom giderici gereksinimi PEF veya FEV1 Normal Beklenenin < 80% Atak Yılda bir ve daha fazla Haftada bir

Kontrol edici ilaç seçenekleri Orta-yüksek doz ICS+ LABA GINA 2006 TEDAVİ BASAMAKLARI AZALT ARTTIR Basamak 1 Basamak 2 Basamak 3 Basamak 4 Basamak 5 Hasta eğitimi ve Çevre kontrolü 2 agonist Gerektiğinde 2 agonist Kontrol edici ilaç seçenekleri Birini seç Ekle Düşük doz ICS Düşük doz ICS + LABA Orta-yüksek doz ICS+ LABA Oral steroid LTRA Orta doz ICS Anti-IgE Düşük doz ICS + LTRA Teofilin + Teofilin

GİNA 2006 Antienflamatuvar LTRA etkileri? Bronkodilatatörler

Bronkodilatatör kullanımı Etkinliği

Bronkodilatatörler Sonuç; Çift kör, randomize, plasebo, cross over Atopik, n=48, 3 ay - 1 yaş 2 ay 3x200 mg Salbutamol Klinik semptom, SFT Sonuç; Kısmen düzelme var. İstatistiksel fark yok. Chavasse R.:Arch.Dis.child. 2000, 2-5, 370-75

Bronkodilatatörler b2 agonist (kısa etkili) Atopik n=43 < 2 yaş Klinik Skor +SD 3.75+1.25-2.80+1.65 p<0.01 02 satürasyonu % 94.8 + 2.84 – 95.2+ 2.54 Etkili (akut dönemde) Bentur L.:Pediatrics 1992:89,133-37 ICS + Bronkodilatatör yararlı Teper A.M.: Am.J.Crit.Car.Med., 2005:171, 587

Bronkodilatatörler Metaanaliz – <2 yaş b2 agonist (kısa etkili) Randomize plasebo kontrollü 8 çalışma 3 evde 2 hastahanede 3 SFT lab. Semptom skorları 2 yaş altında belirgin yararı yok Bronkomotor tonüs? Chavasse R.:Cochrane Database Sys.Rev. 2002: (3) CD 002873

Sonuç: Uygulamalarda yapılan çalışmalar kesin yorum getirmek için yeterli değil. (bronkomotor tonüs?) Ancak olası astım tanısı yüksek olgularda rehberlere göre kullanılabilir.

LTRA Kullanımı Etkinliği

LTRA (Astım) Çift kör plasebo kontrol n=689 n=228(plasebo) n=461(LTRA) 2-5 Yaş intermitten astma Süre 12 hafta Semptom skoru İlaç kullanımı Knorr B.:Pediatrics 2001: 108:3, 1-3 Dönem I Hazırlık Tek-kör Dönem II Aktif Tedavi (12 hafta) Çift-kör Montelukast 4 mg* (n=461) Plasebo Plasebo (n=228) 2 14 Hafta

Semptomlarda belirgin düzelme 0.00 –0.10 –0.20 –0.30 –0.40 –0.50 –0.60 0.05 Plasebo (n=227) Montelukast 4 mg* (n=458) Başlangıca göre ortlama değişim ± SEM 2 4 6 8 10 12 Çalışma haftaları (postrandomizason) Semptomlarda belirgin düzelme Knorr B et al. Pediatrics 2001;108:e48.

LTRA (Astım) Plasebo kontrollu çalışma n = 30 atopik astım 2-5 yaş Süre 4 hafta (montelukast 4 mg) eNO, havayolu rezistansı (Rint) İstatistiksel anlamlı antiinflamatuvar etkili ve rezistansta azalma Straub D.A.:Chest 2005 ; 127:509-14

Viral Enfeksiyon – Hışıltı LTRA

RSV Inflamasyon RSV Th1 IFNg T-cell activation IL-4, IL-5 Th2 Macrophages NK cells Neutrophils Basophils Mast cells Eosinophils TNFa,b RANTES IL-1 IL-6 R.18 p.132-133 para last L.1 p.135 para 2 L.4 para 3 para 4 L.10 p.134 para 1 L.13 R.17 p.207 L.9 Cysteinyl Leukotrienes (CysLTs) Slide 14 Almost all components of the immune system have been implicated in the pathogenesis of RSV infection, including a range of inflammatory cells and their products.18 RSV has been shown to modulate the expression of several cytokines. For example: Decreased production of IFN and IL-4 has been observed in peripheral blood mononuclear cells from infants with acute RSV bronchiolitis18 RSV infection of human respiratory epithelial cells has been shown to induce secretion of IL-8 and RANTES19 Elevated IFN in nasopharyngeal secretions of infants with RSV infection has been shown to be correlated with wheezing and with concentrations of leukotrienes18 Cysteinyl leukotrienes (CysLTs) are of particular interest in RSV infection due to their known capacity to induce airway obstruction. Release of CysLTs into the airways during RSV infection offers a possible explanation for the wheezing observed in bronchiolitis.18 Inflammatory mediators Wheezing R.19 p.1013 para 1 L.1 p.1007 para 2 L.11 R.18 p.136 para 3 48 van Schaik SM et al. Pediatr Pulmonol 2000;30:131-138

Sekresyonda cysLT konsantrasyonu (log pg/ml) 500 Sekresyonda cysLT konsantrasyonu (log pg/ml) Slide 19 A study of 129 infants and children with acute respiratory infection evaluated the release of CysLTs and the cytokines IFN, IL-4, and IL-10 in response to RSV- induced wheezing.24 A total of 47 children had acute URI, 18 had no infection, 56 had bronchiolitis, and 26 had recurrent wheeze. Quantities of CysLTs were significantly higher in subjects with bronchiolitis (p=0.009) and those with recurrent wheeze (p=0.006) compared with those with URI. There was also a significant correlation between levels of CysLTs and IFN (p=0.001).24 R.24 p.630 para 2 L.15 p.631 para 1 L.1 para 4 para 5 L.4 T.1 p.634 L.2 para 3 50 Acute URI (n=17) Bronchiolitis (n=35) Recurrent wheeze (n=10) van Schaik SM et al. J Allergy Clin Immunol 1999;103:630-636

Montelukast - RSV Post-Bronşioliti Randomize, çift kör, paralel Hastaneye yatan bronşiolit Kanıtlanmış RSV 130 çocuk 3-36 ay (ort 9 ay) Tedavi başlama: 7 gün içinde Tedavi süresi: 28 gün Semptom skoru Slide 29 This randomised study assessed the effect of the LTRA montelukast on the post-infectious course of RSV-induced bronchiolitis.33 One hundred and thirty infants aged 3-36 months were enrolled and randomised to receive either montelukast 5 mg chewable tablets (n=65) or matching placebo (n=65) in the evenings, once daily, for 28 days. Treatment started within 7 days of the appearance of symptoms.33 Symptoms were recorded on diary cards during the 4-week treatment period and for a further 4 weeks following the end of treatment.33 Symptoms recorded by the caretaker were: Night-time cough Daytime cough Wheeze Dyspnoea Limitation of activity (on a 5-point scale, from 0=no symptoms to 4=very severe symptoms) Daytime and night-time ß2-agonist rescue medication use, and attendance at emergency clinics or a hospital for lung symptoms, was also noted.33 SINGULAIRTM is not currently indicated to treat RSV infection. Please refer to the full prescribing information on approved indications and dosage. R.33 p.379 para 7,8,11 L.1 p.380 F.1 p.380 para 5 L.1,5,8 Bisgaard H. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:379-383

Semptomsuz gün ve gece (%) 30 20 10 7 14 21 28 Montelukast (n=61) ortalama sayı %22 Placebo (n=55) ortalama sayı % 4 p=0.015 Semptomsuz gün ve gece (%) Slide 30 Treatment with oral montelukast was associated with a significant improvement in the primary endpoint, symptom-free days and nights. Infants on montelukast were free from daytime and night-time symptoms on 6 of 28 days (22% of the treatment period) compared with 1 of 28 days (4% of the treatment period) in the placebo group (p=0.015).33 Daytime cough (one component of a symptom-free day) was improved significantly with montelukast (p=0.04); improvements in other components of the symptom-free day, night-time cough, wheeze, shortness of breath, and limitation of activity, were all numerically in favour of montelukast but did not reach statistical significance.33 SINGULAIRTM is not currently indicated to treat RSV infection. Please refer to the full prescribing information on approved indications and dosage. R.33 p.381 para 1 L.1 para 2 Gün Bisgaard H. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:379-383

Bisgaard H et al. PREVIA Am J of Resp Crit Care Med 2005; 171, 315-22 Yaş: 2-5 yıl (ort 44 ay) Hafif astım 12 ay içinde ÜSYE nedeniyle ≥3 atak Plasebo Placebo run-in Montelukast 4 veya 5 mg -3 -2 8 16 24 Hafta 36 48 PREVIA was a 12-month multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. After a 2 week single-blind, placebo run-in period, eligible patients were randomised in a double-blind manner to receive montelukast or placebo for 12 months. All patients used beta-agonist rescue therapy (oral, inhaled or nebulised) as needed throughout the study.17 Vizit 1 2 3 4 5 6 7 8 Bisgaard H et al. PREVIA Am J of Resp Crit Care Med 2005; 171, 315-22

Bisgaard H et al. Am J of Resp Crit Care Med 2005; 171, 315-22 Alevlenme / yıl p0.001 3 32% 2.34 2 1.60 1 Slide 18 Montelukast significantly reduced the rate of exacerbation episodes (32%) during the course of the study compared with placebo (p0.001). The estimated rate of exacerbations was 1.60 episodes/year in the montelukast group compared with 2.34 episodes/year in the placebo group.17 Montelukast 4 mg (n=265) Placebo (n=257) Bisgaard H et al. Am J of Resp Crit Care Med 2005; 171, 315-22

Sonuçta; olası astım tanısı yüksek olan olgularda LTRA rehbere göre uygulanabilir. Ancak tam tanı almamış olgularda kesin endikasyon için hastanın iyi değerlendirilmesine ve daha fazla çalışmaya gerek vardır. GINA 2006’ya göre enfeksiyonların tetiklediği astım ataklarında LTRA tedavide etkilidir.

İnhale steroidlerin kullanımı – Etkinliği Antiinflamatuvar tedavi.

Etkinlik ICS Okul Çocuğu, Adolesan, Adult Semptomlarda azalma Akciğer fonksiyonlarında düzelme Hava yolu reaktivitesinde düzelme Acile müracaat, hospitalizasyon oranında azalma Rytila P.:Allrgy 2004;59:839-41 Merkus PJFM.:Eur.resp.J. 2004;23:861-68 Boehmer ALM.:Carr.Op.IPL Pulm.Med. 2006;12:34-41

Plasebo kontrollu yineleyen hışıltı n = 30 yaş ort. 16 (7-24) ay ICS Plasebo kontrollu yineleyen hışıltı n = 30 yaş ort. 16 (7-24) ay Tedavi: FP. 100-250 mikrogram/gün süre 6 ay Semptom skoru – b2 agonisti kullanımı Yan etki (gelişme, kemik dansitesi) Sonuç: etkili, yan etki yok Teper A.M.:Ped.Pulmonol.2004;37:111-15

ICS Plasebo kontrollu Tekrarlayan hışıltı n = 26 yaş: (0-2) Tedavi: FP 250 mikrogram/gün süre 6 ay Vmax – FRC Sonuç: Etkili Teper A.M.:Am.J.Crit.Care.Med. 2005;171: 584-89

ICS Plasebo kontrollu hışıltılı çocuk n = 62 Yaş: 11.3 (7-20) ay Tedavi: FP 200 mikrogram/gün süre 3 ay Semptom skoru, VmaxFRC Sonuç:Etkisiz süre kısa Hofius W.:Am.J.Crit.Care.Med. 2005;171:328-33

ICS Boehmer ALM: Cur.Op.Pulm.Med. 2006;12:34-41

ICS – Viral Hışıltı Plasebo kontrollu çalışma n = 104 Yaş: 100 (84-119) ay Tedavi: BDP 400 mg/gün süre 6 ay Atak sayısı, skor , FEV1 Plaseboyla farksız Doul I.J.:BMJ. 1997;315:858-62 Beklometazon 400 μg/gün Plasebo SYE Semptomlu gün % 16 ± 26 26 ± 29 Sıklık (gün/yıl) 5.6 ± 4.2 7.0 ± 6.1 Atak max skor 3.2 ± 1.7 3.7 ± 1.8 Ortalama süre (gün) 6.8 ± 6.0 6.3 ± 3.6

ICS – Viral Hışıltı FEV1 Etkili Doul I.J.:BMJ 1997;315:858-62

ICS – Viral Hışıltı Plasebo kontrollu çalışma n = 40 Yaş:1.9 (0.8-6.0) yıl Tedavi: 4 ay Skor, Acile başvuru değerlendirilmiş. Plaseboyla farksız Willson N.:Arch Dis.Child. 1995;72:317-20 Budesonide Plasebo Toplam süre Günlük skor (med) 0.6 Semptomsuz gün (med) 73 78 Akut epizod Total skor (ort) 30 31 Gece / gündüz öks 7.8/4.0 7.3/4.0 Gece / gündüz whe. 7.5/5.1 7.6/5.0 Epizod sayısı Epizod süresi (g) 2.6 8.0 2.4 8.6

Sonuç: ICS ler küçük yaş gruplarında, okul çağı ve erişkin kadar güçlü etkili olmasa da diğer gruptaki ilaçlara göre etkindirler. Tedavide kullanılmalıdırlar.

0-2 Yaşta Tedavi (astma) Son 6 ayda >3 atak bronkodilatatöre yanıtlı İlk seçenek β2 agonist (intermittan) akut atakta LTRA viral hışıltılı çocukta kontrol amaçlı İnhale steroid persitan olgularda (ilk seçenek) 100-200 µgr /gün Oral kortikosteroid sık tekralayan akut atakta 3-5 gün PRACTA L.L.Allergy 2008; 63;5-34

3-5 Yaşta Tedavi (Astım) ICS ilk seçenek BDS 100-200 µgrx2 gün veya Flutic 50-125 µgrx2 gün Kısa etkili β2 agonist, 4 h’ ara ile 1-2 puf gereğinde LTRA monoterapi olarak intermittan ve hafif persistan olgularda ICS yerine ICS ile tam kontrol olamıyorsa, LTRA ilave et Yine kontrol edilemezse LABA yaşa göre ilave et. ICS dozunu arttır. Teofilin ekle PRACTALL.ALLERGY 2008:63;5-34

Astımda İyi Kontrol Haftada 2 den az günlük semptom (günde 1 den fazla değil) Astıma bağlı aktivasyon kısıtlaması yok. Ayda 1 gece atağı Kurtarıcı ilaç kullanımı haftada 2 veya daha az Normal SFT (ölçülebilirse) Son 1 yılda 0-1 egzezarbasyon PRACTALL Allergy. 2008: 63;5-34

Sonuç İnhale steroidler tedavide temel ilaçlardır. Kullanılmalıdır. LTRA viral enfeksiyonlara bağlı hışıltı ataklarında monoterapi veya ICS’lere ek olarak kullanılabilir. Bronkodilatatörler akut dönemde ve gereğinde kullanılabilir. PRACTALL 2008-GINA 2006

Atipik Hışıltıda Tedavi Altta yatan hastalık tedavi edilmelidir.

Teşekkür Ederim...