Arzu Altunçekiç Yıldırım 23.01.2016-GİRESUN YOĞUN BAKIM ÜNİTELERİNDE DİRENÇLİ NONFERMENTATİF GRAM NEGATİF ENFEKSİYONLAR “TEDAVİ YAKLAŞIMLARI” Arzu Altunçekiç Yıldırım 23.01.2016-GİRESUN

NON FERMENTATİF BAKTERİLER Acinetobacter baumanii Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia Burkholderia cepacia Çoklu ilaç direncine sahip nonfermentatif basiller sağlık hizmeti ile ilişkili enfeksiyonlarda özellikle yoğun bakım ünitelerinde ciddi sorun oluşturan ve sık enfeksiyonlardır

Değişen direnç tanımları Multi-drug resistance (MDR) Mevcut antibiyotiklerin üçten fazlasına direnç Extensive -drug resistance-XDR (Yaygın-çok ilaç direnci) Bir veya iki grup antibiyotik dışında hepsine dirençli Pan-drug resistance (PDR) Mevcut tüm antibiyotiklere direnç Falagas ME. Clin. Infect. Dis. 46(7), 1121–1122 (2008) 2006 ve 2011 yılları arasında yapılan çalışmalar incelendiğinde, zamanla mikroorganizmaların farklı direnç mekanizmaları geliştirmesi ve mevcut antimikrobik ajanlara karşı direnç kazanmasına bağlı olarak MDR, PDR ve XDR direnç terimleri ile ilgili tanımların da değiştiği gözlenmektedir. İlk yıllarda yapılan çalışmalarda MDR terimi mevcut antibiyotiklerin en az birine direnç şeklinde tanımlanmıştır (6). İlerleyen yıllarda direnç oranlarında artışa bağlı olarak MDR terimi mevcut antibiyotiklerin üçten fazlasına direnç ve hatta bazı çalışmalarda kolistin ve tigesiklin hariç mevcut antimikrobik ajanlara direnç olarak tanımlanmıştır (7-10). Ancak, PDR teriminin kullanılmaya başlanmasıyla, direnç tanımlamaları yeniden şekillenmiştir. MDR terimi mevcut antibiyotiklerin üçten fazlasına direnç, PDR terimi ise mevcut tüm antibiyotiklere direnç şeklinde tanımlanmıştır (11-12). Yeni anti-mikrobiklerin kullanıma girmesi ve mikroorganizma-ların bunlara karşı direnç geliştirmesi nedeniyle “ext-reme drug resistance XDR)” terimi gündeme gelmiş-tir. PDR terimi kolistin, tigesiklin ve aminoglikozitler hariç tüm antibiyotiklere direnç şeklinde tanımlanır-ken XDR erimi ise tüm mevcut antimikrobik ajanlara direnç şeklinde tanımlanmıştır (13-17). Ancak, bazı yazarlara göre “pan” terimi Yunan dilinde her şey epsi veya tüm sözcükleri ile aynı anlamlarda kulla-nılmakta ve aynı şekilde bu İngilizce dâhil diğer dil-lerde de aynı anlamda kullanılmaktadır. Bu edenle “extreme” teriminin pan terimi ile aynı anlamda kul-lanılmaması gerektiği düşünülerek direnç tanımlama-larına “extensive drug resistance XDR)” terimi ilave edilmiştir. Buna göre “extensive drug resistance (XDR)” terimi bir ya da iki antibiyotik dışında tüm antibiyotiklere direnç ve PDR erimi ise mevcut tüm antibiyotiklere direnç şeklinde tanımlanmıştır

Acinetobacter türleri Gram negatif kok, kokobasil Oksidaz negatif Katalaz pozitif Hareketsiz Penisiline dirençli 20 den fazla identifiye edilmiş tür; en yaygın ve klinik sorun A baumanii Diğer türlere oranla yüksek antimikrobiyal direnç ve ortaya çıkan enfeksiyonlarda yüksek mortalite ile ilişkili Acinetobacter baumannii; Ciddi seyirli enfeksiyonlar Yüksek mortalite ve morbidite

Acinetobacter baumannii/klinik tablolar Yoğun bakım ünitelerinde önemli bir sorun Ventilatörle ilişkili pnömoni (VİP) Kan dolaşımı enfeksiyonu Üriner sistem enfeksiyonu Yara yeri enfeksiyonu Menenjit Endokardit.. A.B.D.* de; Solunum yolu izolatlarının; % 57.6’sı Kan dolaşımı enfeksiyonu izolatlarının %23.9’u Yara yeri enfeksiyonu izolatlarının % 9.1’i * Queenan AM, Pillar CM, Deane J, et al. Multidrug resistance among Acinetobacter spp. in the USA and activity profile of key agents: results from CAPITAL Surveillance 2010. Diagn Microbiol Infect Dis 2012;73(3):267–270

Acinetobacter baumannii/değişen direnç 1970’ lerin başında Ampisilinden nalidiksik asite kadar pek çok antimikrobiyal ajana duyarlılık 1980’ lerde artan direnç 1990’ ların başında imipenem direnci 2010; %40’ ın üzerinde imipenem ve meropenem direnci Pek çok grup antimikrobiyale direnç Çoğu izolat kolistin duyarlı 2007 yılında Guney Kore’de kolistin direncli A.baumannii suşları Artan kolistin direnci

Ülkemizde Acinetobacter suşlarında direnç HITIT-II-2007 Duyarlılık (Gür D et al. J Chemother 2009) İmipenem %45, CFP/Sulb %48 Çeşitli merkezlerde 2010-2015 yılları arasında % 74-96 karbapenem direnci Türkiye’de 2010 yılında yoğun bakımda ventilator ilişkili pnömoniye yol açan A.baumannii suşunda kolistin direnci (Aygencel ve arkadaşları) Çeşitli merkezlerde %0-5 arasında kolistin direnci

Sağlık Bakanlığı Ulusal Hastane Enfeksiyonları Sürveyans Ağı Özet Raporu 2014

Çoklu ilaç dirençli A. baumannii /risk faktörleri Öncesinde antibiyotik kullanımı Özellikle karbapenem Florokinolon, aminoglikozid, 3 kuşak sefalosporin Santral kateter veya üriner kateter varlığı Yüksek APACHE II skoru Hastanede yatış süresi Cerrahi girişim

Mortalite Karbapenem dirençli A. baumannii (KDAB)enfeksiyonlarında yüksek mortalite Kaba mortalite %16-76* KDAB ilişkili enfeksiyonlarda mortalite için risk faktörleri Ciddi hastalık Malignite veya transplantasyon hikayesi İleri yaş Septik şok Eş zamanlı pnömoni varlığı Uygun olmayan antimikrobiyal tedavi Yoğun bakımda uzun süreli yatış Böbrek yetmezliği Yüksek mortalite ilişkisi Uygun olmayan ampirik antimikrobiyal tedavi Hastalık şiddeti Bu çalışmada karbapenem duyarlı ve dirençli çalışmalar ayrı olarak irdelenmiş metaanaliz KRAB enfeksiyonlarında duyarlı olanlara oranla anlamlı yüksek mortalite + coğrafik direnç paterni ile anlamlı ilişki saptanmamış *Lemos EV, de la Hoz FP, Einarson TR, et al. Carbapenemresistance and mortality in patients with Acinetobacter baumannii infection:systematic review and meta-analysis. Clin Microbiol Infect 2014;20(5):416–423

A. baumannii direnç mekanizmaları Yabancı dna kazanma eğilimi nedeniyle acinetobacter hastane ortamında güçlü ekolojik avantaj ile karşılaştığı seçici baskı durumunda direnç mekanizmalarını modüle edebilir Çeşitli sınıf beta laktamaz üretimi, enzimatik modifikasyon eflüx pompa sistemi gibi çeşitli yollarla çeşitli antibiyotiklere direnç gelişebilir Sefalosporin direnci: günümüzde 3. kuşak (seftazidim ) ve 4. kuşak ss e dirençli ( doğal amp c beta laktamaz üretimi) amp c acinetobacterde indüklenebilir olarak değerlendirilemez ancak belli gen sekansları varlığında expresyonu artarak anlamlı dirence neden olur. Aynı zamanda esbl üretebilir ve ss direncine neden olur. Karbapenem direnci: intrinsik veya kazanılmış karbapenemazlar en önemli direnç mekanizması; düşük seviyede kromozomal OXA 51 karbapenemaz doğal olarak üretir ve güçlü bir promoter ile üretimi artarak karbapenem direncine neden olabilir 23-40-58-143-235 oxa grup beta laktamazlar , metallobetalaktamazlardan ndm 1 Ülkemizde OXA 51-53 beta laktamlara karşı beta laktamaz yapımı, PBP de değişiklik, Aminoglikozidlerde enzimatik modifikasyon Kinolonlarda gyr a ve par c mutasyonu Kolistin: A baumanii lipopolisakkaridinde modifikasyon Tetrasiklinler eflüx pompa Tigesiklin içinde eflüx pompa ( AdeABC) Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine Vol. 36 No. 1/2015

Çoklu ilaç dirençli A. baumannii/ tedavi seçenekleri Polimiksinler Tigesiklin Sulbaktam Rifampisin Fosfomisin Minosiklin Yeni ajanlar ?

Çoklu ilaç dirençli A. baumannii/ tedavi Karbapenemler Artan direnç ve diğer grup antimikrobiyallere direnç Bakterisidal aktivite çok iyi: İMP, MER, DOR Ertapenem: intrensek aktivitesi düşük, kullanılmamalı Doripenem: İMP veya MER ile karşılaştırıldığında avantajı yok OXA 58 üreten suşlarda daha etkili Karbapenemler arasında duyarlılık açısından farklılık olabilir Extensive drug resistant; kolistin ve tigesiklin duyarlılığı Bu iki ilaçtan birini içeren tedavi rejimleri

Çoklu ilaç dirençli A. baumannii/ tedavi Kolistin Polimiksin grubu bir antibiyotik Polimiksin E Hedefi bakteri hücre membranı Bakteri sitoplazmik membranında lipopolisakkarit ve fosfolipidlere bağlanarak membran geçirgenliğini değiştirir ve bakterinin ölümüne yol açar Konsantrasyona bağımlı etki İki ticari formu mevcut; Kolistin sulfat; Oral ve topikal Kolistimetat sodyum; Parenteral, intratekal, inhaler Polimiksinler A –E 5 farklı bileşik klinik pratikte sadece polimiksin B ve E(kolistin)

Çoklu ilaç dirençli A. baumannii/ kolistin KMS: Kolistimetat sülfat ön ilaç Kolistin Doz: 2.5-5 mg/kg/gün, 2-4 dozda, 15-30 dk, ideal vücut ağırlığına göre MIC ≤ 2μ/mL ise duyarlı KMS renal yolla atılır Bir kısmı hidrolize olarak kolistine dönüşür Renal yetmezlikte doz ayarı Nefrotoksisite, nörotoksisite Kolistimetat sülfat bir ön ilaç ve inaktif; iv uygulama sonrası hidrolize olarak kolistine dönüşür ve etkin hale geçer. Kolistimetatın bir kısmı renal yolla atılır bir kısmı hidrolize olarak kolistine dönüşür Kolisitinin atılımının bir kısmıda renal geri kalanı Renal dışı yollar (hidroliz? ) Duyarlılık testlerinde e test ve broth mikrodilüsyon öneriliyor disk difüzyon güvenilir değil direnç etest ile doğrulanmalı agar dilüsyon ve vitec kullanılabilir ama güvenilirliği kanıtlanmamış disk difüzyonda zon çapı 15 mm ve üzeri Nefrotoksisite doza bağlı reversibl Disk difüzyonda 50 mikrogram kolistin için 15 ve üzeri duyarlı eucast sadece mık öneriyor

yüksek doz ve yükleme dozu gerekli Kolistin tedavisi sırasında direnç gelişebiliyor. Kolistinin öldürme aktivititesi eğri altında kalan alan/MIC oranı ile korele. Konsantrasyon bağımlı bakterisidal etki nedeniyle MIC değerinin altına düşüldüğünde özellikle 24. saatte oluşabilecek yeniden üremelere engel olamayabilir. Kararlı kan seviyesine hızla ulaşılamaması veya suboptimal doz maruziyeti heterojen dirençli subpopulasyonların gelişmesine neden olabilir. Mutant engelleyici doza günlük dozlarla çıkılması zor. Yükleme dozu olmadığında kolistinin karalı kan seviyesine ulaşması 2-3 gün sürebiliyor ortalama kararlı kan konsantrasyonu 2,3 mikrogr/ ml ( yaklaşık 3) bu gerekçeler aynı zamanda sinerjik etki sağlayacak ikinci bir ajan ile kombinasyon tedavisi gerekliliği içinde öne sürülmekte. Aynı zamanda her ne kadar duyarlı mık değeri olarak 2 mikro/ml önerilse de yeterli olmayabilir ve daha düşük mık değerlerine ihtiyaç olduğu düşünülmekte.sınırlayan faktör nefrotoksisite; ancak pek çok örnekte geri dönüşümlü Suboptimal konsantrasyona maruz kalmamak; kararlı kan konsantrasyonunu hızlı sağlamak, direnç gelişimini önlemek için yüksek doz ve yükleme dozu gerekli

Çoklu ilaç dirençli A. baumannii/ kolistin İntravenöz uygulama Yükleme dozu: 5 mg/kg (max 300 mg) diyalize girmeyen tüm hastalarda İdame doz: 5 mg/kg ( 2 veya 3 doza bölerek) İnhalasyon yolu 50-75 mg x 2-3 kez ( günlük toplam doz 150 mg) İntratekal yol 10 mg/gün İdame doz 12 saat sonra başlanarak

Çoklu ilaç dirençli A. baumannii/ kolistin Böbrek yetmezliği

Çoklu ilaç dirençli A. baumannii/ kolistin Diyaliz hastaları Sanford kılavuzunda (2010) önerilen dozlar; kreatinin klerensi Normal ise 3 x 80-160 mg, 50-90 mL/dakika ise 2 x 160 mg, 10-50 mL/dakika ise 1 x 160 mg < 10 mL/dakika ise 36 saatte bir 160 mg'dır. Hemodiyaliz hastalarına diyaliz sonrası 80 mg ek doz

Klinik yanıt her iki grupta % 57 Mortalite oranları %62- %64 35 VİP gelişen hasta ; kolistin veya imipenem tedavisi prospektif karşılaştırılmış Klinik yanıt her iki grupta % 57 Mortalite oranları %62- %64 İmipenem direnç nedeniyle kullanılamadığında kolistin imipenem kadar etkili A. Baumanii enfeksiyonlarında tek başına kolistin kullanımı ile ilgili veriler sınırlı. Retrospektif vip gelişen 35 hasta; 21 hasta sadece kolistin duyarlı 14 hastada imipenem kullanımı; klinik yanıt ve mortalite benzer dolayısıyla imp kullanılamadığında kolistin imp kadar etkili bulunmuş bu çalışmada yükleme dozu yok ve 2.5-5 kg/gün kullanılmış

Çoklu ilaç dirençli A. baumannii/ inhaler kolistin Kolistinin ideal olmayan farmakokinetiği ve nefrotoksisite kolistinin enfeksiyon alanına direk uygulama ile etkisinin artırılabileceği düşüncesi inhaler kullanımı gündeme getirmiştir Yoğun bakım VİP hastalarında sadece kolistin duyarlı suşlarda (acineto pseudo klebs) retrospektif 1:1 vaka kontrollü çalışma; kolistin iv ve kolistine ek aerosolize kolistini karşılaştıran etkinlik güvenilirlik çalışması; 208 hastaklinik başarı inhaler eklenen grupta %69.2 inhaler kol eklenmesi faydalı olabilir diyor

Çoklu ilaç dirençli A. baumannii/ inhaler kolistin 2009-2010 yılları arsaında respiratuar trakttan MDRAB eradikasyon da inhaler kolistinin etkinlik ve güvenilirliği araştırılmış. İv kolistin verilenler dışlanmış .39 hasta ilk a baumanii saptandığı gün index gün kabul edilmiş aralıklı kültür kontroller alınmış ortalama 10 gün inhaler tedavi verilmiş 14 .gün solunum yolu kültürlerinde eradikasyon oranı değerlendirilmiş.kontrol grubu inhaler tdv almamış Öncesi ve sonrası izolasyonlarda mık değerleri arasında fark yok inhaler alan grupta 14. gün eradikasyon oranı %84 saptanmış diğer grup %10. dolayısıyla belirgin nefrotoksisite veya direnç olmaksızın hızlı mikrobiyolojik eradikasyon sağladığı ifade edilmiş Her iki çalışmada solunum yollarından hızlı eradikasyon sağladığını gösteriyor. Yan etki ve direnç problemi olmadan mikrobiyolojik eradikasyonun hızlanmasını sağlıyor ancak özellikle ilk çalışmada genel sağ kalım üzerinde belirgin fark saptanmamış. İnhaler kolistin kullanımı solunum yollarından A. baumannii eradikasyonunu hızlandırıyor

Çoklu ilaç dirençli A. baumannii/ inhaler kolistin Gram negatif mikroorganizmalar ile gelişen VİP; 100 hasta Suşların çoğu A. baumannii ve P. aeruginosa Mikrobiyolojik yanıt inhaler kolistin alan grupta %60,9 diğer grup; %38.2 Klinik yanıt açısından fark yok Bronkospazm inhaler kolistin grubunda daha fazla(%7.8-%2) Normal steril serum fizyolojik ve kolistin nebül şeklinde randomize edilmiş 51/49 Çoğu iv karbapenem veya kolistin alıyor Sonuç olarak nebül uygulamalarının etkinliği henüz kesin kanıtlanmış değil

Çoklu ilaç dirençli A. baumannii/ intratekal kolistin BOS penetrasyonu kötü Karbapenem gibi penetrasyonu iyi ajanlara dirençli A. baumannii enfeksiyonlarında intratekal veya intraventriküler uygulama intravenöz tedaviye ek olarak düşünülmeli Serebrospinal sıvı sterilizasyon süresi ortalama 2.5 gün

Çoklu ilaç dirençli A. baumannii /Tigesiklin Geniş in vitro etki spektrumu MRSA ve VRE dahil Pseudomonas aktivitesi çok az Tetrasiklin direncine neden olan pek çok mekanizmaya dayanıklı Acinetobacter MIC düzeylerinde artış ve direnç Efflüx pompa over expresyonu Bakteriyostatik; bakteremilerde dikkat 100 mg yükleme dozu; 12 saatte bir 50 mg/iv Doz ayarı gerekmiyor Minosiklinin yarı sentetik derivesi; ilk glisiklin antibiyotik 30 s ribozom alt birimine bağlanarak protein sentez inhibisyonu sağlıyor Komplike cilt yumuşak doku ve intraabd enfeksiyonlarda ampirik onayı mevcut Pseudomonas ve proteus etkinliği yok Direnç potansiyeli düşük ancak acinetobacterlerde direnç söz konusu

Çoklu ilaç dirençli A. baumannii /Tigesiklin MDR-AB de invitro etkinlik oldukça iyi Ancak klinik etkinlik tartışmalı %75-82.4 oranında klinik başarı Vasilev K. J AntimicrobChemother 2008 Sep;62, Gordon NC. J AntimicrobChemother 2009 Apr 63 Menenjit tedavisinde başarılı olduğuna dair yayınlar mevcut Tütüncü E. Int J Infect Dis 2010 Sep;10 Hussein AS. Medicine (Baltimore) 2000;79 Tütüncü ve ark 2 vakada tigesiklin kombinasyonunda başarılı 1 vakada tek başına tigesiklin kullanılmış

Tigesiklin ve kolistin dışında tüm antibiyotiklere direnç Retrospektif 386 hasta; 266 hasta; tek başına tigesiklin (108 hasta) veya diğer ajanlarla kombinasyon tedavisi 120 hasta: imipenem/ sulbaktam tedavisi Tigesiklin ve kolistin dışında tüm antibiyotiklere direnç Tigesiklin kullanılan hastalarda klinik yanıt % 69,2, İMP/SBK grubunda %50 30 günlük mortalite açısından iki grup arasında fark yok XDR A. Baumanii enfeksiyonlarında tigesiklin etkinliğinin tek başına veya kombinasyonda değerlendirildiği geniş bir seri Kombinasyon da karbapenem, geniş spektrum sefalosporin, pip taz kullanılmış Tek başına tigesiklin verilenlerde hastalık şiddeti az Ağır hastalarda kombinasyon Diğer tig almayan grupta invitro etkili ajan yok

Çoklu ilaç dirençli A. baumannii /Tigesiklin Karbapenem dirençli A. baumannii ile gelişen kan dolaşım enfeksiyonlarında İn vitro duyarlı tigesiklin tedavisi ile klinik başarı suboptimal ( %56) “Breakthrough “ bakteremi Kim NH, et al. Scand J Infect Dis 2013 A. baumannii ile gelişen VİP de tek başına standart dozlarda klinik yanıt oranı düşük Freire AT, et al;. Diagn Microbiol Infect Dis 2010 Hastane kaynaklı pnömonilerde yüksek doz uygulaması etkinliğini artırabilir Yükleme dozunu takiben ( 2x 75 mg/ gün) Ramirez J, et al. Antimicrob Agents Chemother 2013 *Kim NH, Hwang JH, Song KH, et al. Tigecycline in carbapenem resistant Acinetobacter baumannii bacteraemia: susceptibility and clinical outcome. Scand J Infect Dis 2013;45(4):315–319 * Freire AT, et al; 311 Study Group. Comparison of tigecycline with imipenem/cilastatin for the treatment of hospital-acquired pneumonia. Diagn Microbiol Infect Dis 2010;68(2):140–151 Hastane kaynaklı pnömonilerde ve bakteremilerde güncel dozlarda tek başına kullanımı ile yeterli tedavi yanıtı sağlayamayabilir!

Subgrup analizlerinde yüksek hastane mortalitesi ile ilişkili 24 çalışma değerlendirilmiş ( 7 çalışma kontrollü) ÇİD ‘li A. baumannii enfeksiyonlarında klinik etkinlik ve mortalite açısından tigesiklin kullanımı ile üstünlük saptanmamış Subgrup analizlerinde yüksek hastane mortalitesi ile ilişkili Mikrobiyolojik eradikasyon oranı düşük Hastane kalış süresi daha uzun Çoğu Yoğun bakım hastalarında yapılmış çalışmalar türkiyeden de çalışma mevcut Pnömoni ve kan dolaşım enf ağırlıklı; menenjit ve selülit vakaları da var

Çoklu ilaç dirençli A. baumannii /Sulbaktam Acinetobacter türlerine intrensek etkili PBP’ e yüksek afinite Sulbaktam duyarlı Acinetobacter enfeksiyonlarda tercih edilebilir Artan direnç oranları 2000’li yıllarda % 11, 2008 de %60 direnç Daha az duyarlı suşlarda tedavi yanıtı için yüksek doz 9 g-12g/gün Yüksek dozun etkinlik ve güvenilirliği? Optimal doz ile ilgili verilere ihtiyaç var

Çoklu ilaç dirençli A. baumannii /Sulbaktam XDR A. baumannii ile VİP gelişen hastalarda 9 g/gün sulbaktam kolistin kadar etkili Betrosian AP et al. J Infection 2008 Karbapenem dirençli A. baumannii enfeksiyonlarında polimiksinlerden daha etkili Oliveira MS, J Antimicrob Chemother 2008 ÇİD A baumannii bağlı menenjit tedavisinde başarılı sonuçlar (12 g/gün ) Jiménez-Mejías ME, Clin Infect Dis. 1997 Betrosian küçük kontrollü bir çalışma; 28 vip değerlendirmesitümü sam dirençli ; hastalar kolistin grubu ve yüksek doz sam verilen grup olarak randomize edilmiş ve klink yanıt kolistin ile benzer bulunmuş Oliviera ; brezilya çalışması karbapenem dirençli suşlarda sam(85) ve kolistin(82) kullanılmış sam ile klinik yanıt oranı daha fazla saptanmış ( 60-%39) Sulbaktamlı rejimler XDR A baumannii enfeksiyonlarının tedavisinde en az polimiksinlerle karşıştırılabilecek kadar etkin

Çoklu ilaç dirençli A. baumannii /Sulbaktam Sulbaktam ile antagonistik etki

Çoklu ilaç dirençli A. baumannii /Rifampisin 43 ÇİD A. baumannii ile gelişen VİP olgusu Kolistin tek başına ve kolistin+ rifampisin karşılaştırılmış Mortalite kombinasyon grubunda daha düşük Pnömoni ilişkili mortalite % 63.6- % 38.1 Belirgin hepatotoksisite izlenmemiş Aydemir H. Epidemiol Infect 2013 İn vitro ve in vivo çalışmalarda etkin ve öne çıkıyor Direnç nedeniyle kombine kullanılmalı Yoğun bakım ünitesinde, XDR A. baumannii ile hayatı tehdit eden enfeksiyon gelişen 210 hasta Kolistin tek başına ve kolistin+ rifampisin Mikrobiyolojik eradikasyon belirgin yüksek Mortalite açısından fark izlenmemiş Durante-Mangoni E. Clin Infect Dis 2013 2. Çalışma italyan çalışması

Çoklu ilaç dirençli A. baumannii /Fosfomisin A baumannii’ye karşı aktif değil Kolistin ve sulbaktam ile kullanıldığında in vitro sinerji raporları Daha çok çalışmaya ihtiyaç var Kolistin ve kolistin+ fosfomisin ( 2x 4 g/iv)karşılaştırılmış Klinik yanıt ve mortalite açısından fark mevcut; istatistiksel anlamlı değil Mikrobiyolojik eradikasyon kombinasyon grubunda anlamlı yüksek Sirijatuphat R. Antimicrob Agents Chemother 2014 99 hasta kolistin 5 mg/gün Gelecek araştırmaların konusu olabilir

Çoklu ilaç dirençli A. baumannii /Minosiklin/ Doksisiklin Literatür verisi sınırlı Retrospektif 10 çalışma Çeşitli ajanlarla doksisiklin veya minosiklin kombinasyonu 156 hasta; 65 hasta VİP, 24 hasta kan dolaşım yolu enfeksiyonu Klinik başarı %76.9 Pnömonilerde %71.9 Kan dolaşım yolu enfeksiyonlarında %87.5 SAM/SCF/KOLİSTİN/TİGESİKLİN /KARBAPENEM GB AJANLARLA KOMBİNE Doksisiklin 2x100 oral veya iv Minosiklin 200 mg yükleme takiben 2x100 veya 2x200 Literatür verisi sınırlı daha çok çalışmaya ihtiyaç var

ÇİD ‘li A. baumannii in vitro –in vivo sinerji Kolistinin karbapenem ve rifampisin ile kombinasyonu ön plana çıkıyor Felipe F. Tuon. Journal of Medical Microbiology (2015), 64, 951–959

ÇİD ‘li A. baumannii Monoterapi / Kombinasyon 2000-2007 yılları arasında retrospektif, kohort çalışması; kolistin monoterapi/ kombinasyon Suşların %65.9 ‘u A. baumannii Kolistin monoterapi veya meropenem ile kombine kullanımda klinik kür %83.3 Diğer kombinasyonlarda klinik yanıt oranları daha düşük Kolistin monoterapi veya kombinasyon arasında fark izlenmemiş Pnömoni ve bakteremi ağırlıklı

ÇİD ‘li A. baumannii Monoterapi / Kombinasyon MDR A .baumannii enfeksiyonlarında kolistin tedavisi 6 monoterapi , 6 kombinasyon çalışması değerlendirilmiş Klinik yanıt ve mortalite açısından fark yok Mikrobiyolojik yanıt kombinasyon grubunda yüksek

ÇİD ‘li A. baumannii Monoterapi / Kombinasyon Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2014 2009-2012 yılları arasında , 27 (3. basamak) merkez, retrospektif XDR- A. baumannii kan dolaşımı infeksiyonu 250 hasta 36 kolistin monoterapi 216 kolistin + ikinci antibiyotik 102 kolistin + karbapenem 69 kolistin + sulbaktam 43 kolistin + diğer Suşların hepsi kolistin duyarlı

ÇİD ‘li A. baumannii Monoterapi / Kombinasyon Kombinasyon tedavisi alan grupta Mortalite anlamlı olarak daha düşük ( %52.3; monoterapi; %72.2) Mikrobiyolojik eradikasyon anlamlı olarak daha yüksek ( %79.9/%55.6) Tam yanıt/şifa ve 14-günlük hayatta kalma daha yüksek (%68.2/%55.5) Kombinasyonlar arasında fark yok Batırel Eur JCMID 2014

ÇİD ‘li A. baumannii Monoterapi / Kombinasyon Retrospektif, 37 Solid organ transplantasyonu hastası 5 hasta kolistin içermeyen tedaviler 32 hasta kolistin ve ikinci antibiyotik Tigesiklin, rifampisin,sefepim, tigesiklin, SAM, karbapenem Kolistin+ karbapenem grubunda klinik başarı %76 Sağ kalımın en önemli belirleyicisi karbapenem +kolistin kombinasyonu Hastalar VİP veya bakteremi

ÇİD ‘li A. baumannii Monoterapi / Kombinasyon Pek çok çalışma kombinasyon tedavisi ile XDR A. baumannii enfeksiyonlarında mortalitenin daha düşük olduğunu gösteriyor Karbapenemler, duyarlı suşlarda ilk seçenek Karbapenem dirençli suşlarda omurga tedavisi Kolistin, tigesiklin, sulbaktam Mevcut çalışmalar ışığında seçilebilecek en optimal yaklaşım Kolistin ( uygun doz ve yükleme dozu ile) ± Karbapenem, tigesiklin, sulbaktam Geniş prospektif klinik çalışmalara ihtiyaç var Ancak karbapenem direnci hızla artmış durumda Kolistin seçilebilecek en optimal ajan farmakokinetik olarak optimal dozu yükleme dozu ile birlikte sağlamak kaydı ile ; tedavide kolistin tek vey a2. bir ajanla kombinasyon( karbapenem, sulbaktam, tigesiklin) en optimal yaklaşım Ancak hala klinik veri eksik geniş prospektif çalışmalar gerekiyor Yohei Doi, MD, Semin Respir Crit Care 2015

KOLİSTİN+ VANKOMİSİN Retrospektif karbapenem dirençli A. baumannii : pnömoni veya bakteremi 28 hastada kolistin, 29 hasta kolistin + vankomisin tedavisi Klinik iyileşme, mikrobiyolojik eradikasyon, mortalite oranı benzer Vankomisin grubunda nefrotoksisite yüksek Chemotherapy 2013.59(3) Çocuk yoğun bakım ünitesinde 4 MDR A. baumannii enfeksiyonu 2 VİP, 1 bakteremi, 1 VİP+ bakteremi Başarı ile tedavi, yan etki izlenmemiş BMC Infect Dis.2015 Sep 30;15

KOLİSTİN+ TMP/SMX

KOLİSTİN+ TMP/SMX 2000 yılından itibaren literatür taranmış MDR A. baumannii TMP/SMX duyarlılık oranları % 1.8 -94.1 arasında Artan direnç oranları nedeniyle alternatif olarak düşünülebilir Kolistin dirençli suşlarda düşünülebilir

KOLİSTİN DİRENCİ 2006 yılında heterojen kolistin direnci Antimicrob. Agents Chemother. September 2006 %18.7- %100 arasında heterojen direnç oranları mevcut 1999 Çek Cumhuriyetinde kolistin direnci Acta Univ Palacki Olomuc Fac Med 1999 Heterojen direnç, dirençten daha yaygın Direnç mekanizması Lipid A modifikasyonu Direnç gelişiminde en önemli belirleyici Düşük dozlara maruziyet, monoterapi Kolistin duyarlı ancak dirençli subpopulasyon varlığı heterodirenç saptamada farklı örnekleme ve farklı standartlar nedeniyle dğeişik sonuçlar Yükleme dozu ile karalı konsantrasyona ulaşmak gerekli Kreatin klirensi /0 üzeri ve mıc 0.5 üzerinde ise etkili bir kombinasyon tedavisi öneriliyor özellikle mdr veya xdr suşlarda kombinasyon tercih edilmeli Ülkemizde kolistin direnci eser ve ark %27 Oxa 51 ve 58 birlikte pandrug olmaına neden oluyor

KOLİSTİN DİRENCİ Etkin olabileceği bildirilen diğer ilaçlar Fosfomisin Kolistin + rifampisin Heterojen dirençli suşlarda etkin ve kolistin dirençli muatantlardan koruyucu J Infect Dev Ctries 2010 Kolistin + IMP/MEM Heterojen dirençli, kolistin duyarlı veya dirençli suşlarda sinerjik Antimicrob Agents Chemother 2008 Kolistin + tigesiklin Sinerjik etkili Ann Clin Microbiol Antimicrob 2009 Kolistin + glikopeptid İn vitro ve hayvan modellerinde sinerjik CID 2007 Kolistin + fusidik asit Sinerjik ve direnç önleyici etki Antimicrob Agents Chemother 2015 Etkin olabileceği bildirilen diğer ilaçlar Fosfomisin Amikasin Azitromisin Tigesiklin duyarlı olmasa da kolistin duyarlı ve dirençli suşlarda invitro sinerjik saptanmış olumlu sonuçlar bildirilmiş Kolistin+ va veya tec invitro yüksek derecede aktif bulunmuş özellikle kolistin dirençli suşlarda ( kolistin dış membrandan geçişi kolaylaştırıyor)

KOLİSTİN DİRENCİ

Pseudomonas türleri Gram negatif basil Oksidaz pozitif Hareketli Pseudomonas aeruginosa Özellikle yoğun bakım ünitelerinde ve immünsüpresif hasta gruplarında Fırsatçı enfeksiyonlar 20 den fazla identifiye edilmiş tür; en yaygın ve klinik sorun A baumanii

Pseudomonas aeruginosa /klinik tablolar Ventilatörle ilişkili pnömoni (VİP) Kan dolaşımı enfeksiyonu Üriner sistem enfeksiyonu Cilt yumuşak doku/yanık enfeksiyonu Abdominal enfeksiyonlar A.B.D.* de MDR P. aeruginosa; Solunum yolu izolatlarının; % 22’si Kan dolaşımı enfeksiyonu izolatlarının %14.7’si Yara yeri enfeksiyonu izolatlarının % 9.1’i * Queenan AM, Pillar CM, Deane J, et al. Multidrug resistance among Acinetobacter spp. in the USA and activity profile of key agents: results from CAPITAL Surveillance 2010. Diagn Microbiol Infect Dis 2012;73(3):267–270

Sağlık Bakanlığı Ulusal Hastane Enfeksiyonları Sürveyans Ağı Özet Raporu 2014

Çoklu ilaç dirençli P. aeruginosa /risk faktörleri Öncesinde antibiyotik kullanımı Özellikle karbapenem ve kinolon Mekanik ventilasyon öyküsü Yoğun bakım ünitesinde kalış süresi DM, KOAH altta yatan hastalık varlığı

P. aeruginosa / direnç mekanizmaları Dış membran geçirgenliğinde azalma Opr D protein kaybı; karbapenem direnci Beta-laktamazlar PER-1,TEM 1, OXA-10-11,14,16, VİM 1-2-5 Efluks pompa sistemleri İntrensek ve kazanılmış direnç Hedef bölgenin değişimi Enzimatik modifikasyon

Çoklu ilaç dirençli P. aeruginosa/ tedavi seçenekleri β -laktam/β-laktamaz inhibitör kombinasyonları Piperasilin /tazobaktam Tikarsilin /klavulanat Sefaperazon/sulbaktam Sefalosporinler Seftazidim Sefepim Florokinolonlar Siprofloksasin Levofloksasin Karbapenemler İmipenem Meropenem Doripenem Kolistin Aminoglikozidler Amikasin Rifampisin Fosfomisin Gentamisin ve tobramisin olabilir

Çoklu ilaç dirençli P. aeruginosa/ karbapenemler Polimiksinlerden sonra hala ikinci sırada duyarlı antibiyotikler Meropenem, imipenem yaygın kullanılan karbapenemler Ertapenem etkin değil Doripenem Gram negatif etkinlik meropeneme, gram pozitif etkinlik imipeneme benzer Komplike üriner sistem ve intraabdominal enfeksiyonlarda onaylı Doripenem 3x500 İn vitro dirençli suşların seçilmesisi açısından riskin düşük olduğu belirtilmekle birlikte invivo direnç prospektif değerlendirilmeli

Çoklu ilaç dirençli P. aeruginosa/ karbapenemler Doripenem P. aeruginosa için MIC değerleri 2-4 kat düşük İn vitro dirençli suş seçilme olasılığı daha düşük MIC değeri yüksek suşlarda özellikle amikasin ile kombinasyonu Huynh HK, Diagn Microbiol Infect Dis 2006 Opr D aracılı gelişen direnç durumunda iyi bir seçenek olabilir MBL varlığında ( özl VIM üreten suşlar) tüm karbapenemlere direnç Sınır MIC değerlerinde uzun süreli infüzyon MIC 4 µg/ml; 4 saat ve üzeri infüzyon süresi Kim A, Antimicrob Agents Chemother 2008 Opr D genellikle izole imipenem direncine neden olur mem ve dop duyarlı olabilir Mbl varlığında ise genellikle tüm karbapenemler etkilenir Sınır mıc değerlerinde infüzyon süresinin uzatılması düşük düzey dirnçli suşlarla başedebilir ( MIC 4 mikrogram/ml) Eucast e göre doripenem 1 mik ve altı duyarlı 2-4 orta duyarlı >4 dirençli

Çoklu ilaç dirençli P. aeruginosa/ karbapenemler P. aeruginosa ile VİP gelişen 531 hasta Doripenem 4 saat iv infüzyon Klinik ve mikrobiyolojik başarı en az imipenem kadar iyi Klinik kür; %68.3 doripenem, % 64.2 imipenem Mikrobiyolojik kür; %65 doripenem, %37.5 imipenem Belirgin yan etki izlenmemiş Poulakou G, Expert Opin Investig Drugs 2008

Çoklu ilaç dirençli P. aeruginosa/kolistin ÇİD gram negatif mikroorganizmalar ile gelişen 258 epizodun retrospektif değerlendirmesi 68 epizotta etken P. aeruginosa Kolistin kullanımı ile sağ kalım oranları daha yüksek Nefrotoksisite %10 Falagas ME, Int J Antimicrob Agents.2010 ÇİD P. aeruginosa veya A. baumannii ile gelişen 60 VİP Kolistin ile imipenem tedavisi karşılaştırılmış Klinik yanıt kolistin ile %75, imipenem ile %71.7 Kallel H. Intensive Care Med.2007 İmipenem karşılaştırılan grup imp duyarlı 60 hasta (kontrol grubu) Diğer antimikrobiyallere direnç durumunda uygun seçenek

Çoklu ilaç dirençli P. aeruginosa/fosfomisin ÇİD’li P. aeruginosa suşlarında %50 -90 arasında duyarlılık Klinik olarak başarılı olduğuna dair yayınlar mevcut Pek çok kombinasyonda sinerjik etki izlenmiş (beta laktam, AG, siprofloksasin) Klinik çalışmalara ihtiyaç var Linares L, Transplant Proc 2007 Falagas, CID 2015:61

Çoklu ilaç dirençli P. aeruginosa/diğer ajanlar Direnci indükleme potansiyeli nedeniyle genellikle kombinasyonlarda öneriliyor Levofloksasin Kinolon dirençli P. aeruginosa seçilmesi için daha riskli Aminoglikozidler Rifampisin Aminoglikozidlerden amikasin öncelikli ; gentamisin ve tobramisin de olabilir

Çoklu ilaç dirençli P. aeruginosa/ kombinasyon? Sinerjik etki sağlamak Farklı etki mekanizmalarında sahip ilaçlar ile spektrumu genişletmek Direnç gelişimini azaltmak Yan etki Maliyet Pseudomonas bakteremisinde kombinasyon tedavisi mortalite oranlarını azaltmakta Hilf M, et al. Am J Med. 1989 Safdar N et al. Lancet İnfect Dis. 2004 Eski çalışmalar daha çok kombinasyonu desteklemekle birlikte daha sonraki klinik çalışmalar kombinasyonun etkinliğine dair çelişkiye neden oluyor Safdar ve paul metaanaliz ; paul ve ark 64 randomize çalışma, 7500 hasta 426 pseudomonas enfeksiyonu; survival avantajı yok nefrotoksisite fazla (b laktam/laktamaz +aminoglikozid) Pseudomonas bakteremisinde kombinasyon tedavisi monoterapiye göre sağ kalım oranlarını artırmıyor Chamot E, et al. AAC. 2003 Paul M et al. BMJ. 2004

Çoklu ilaç dirençli P. aeruginosa/ kombinasyon? Direnç gelişimi üzerine etki? İn vitro ve klinik çalışmalardan elde edilen veriler yeterli ve güvenilir değil İmipenem +levofloksasin ; direnç gelişimini önleyebilir Lister PD. Clin Infect Dis. 2005 B-laktam + Aminoglikozid ; direnç gelişimini etkilemez Carmeli Y. Am .Agents Chemother. 1999

Çoklu ilaç dirençli P. aeruginosa/ kombinasyon Seftazidim/Sefepim + Florokinolon Piperasilin /tazobaktam + Tobramisin /Rifampisin Polimiksin B + Rifampisin Kolistin + Seftazidim Kolistin+ Rifampisin Klaritromisin + Tobramisin Souha S. Mayo Clin Proc. 2011

Çoklu ilaç dirençli P. aeruginosa/ kombinasyon Ampirik tedavide kombinasyon Antimikrobiyal direnç olasılığı yüksek ise Nötropenik ateş Ciddi sepsis ve septik şok Pnömoni, endokardit ve menenjit gibi ciddi enfeksiyonlar Duyarlılık sonucu alındıktan sonra tek ajan ile devam edilebilir

Tedavide yeni ajanlar A. baumannii Peptidler Cecropin A–melittin hybrid, Mastoparan Monoklonal antikor tedavileri Eravacycline; sentetik tetrasiklin türevi, faz 3 çalışma devam ediyor P. aeruginosa Ceftolozane/tazobactam Ceftazidime/ avibactam Cecropin A–melittin hybrid : KDAB kökenlerinde LPS’ye afinitesi kolistinden fazla  Hızlı bakterisidal Mastoparan  Kolistin duyarlı ve dirençli A. baumannii kökenlerinde MİK’in 8 katına çıkarak BAKTERİSİDAL etki gösterir Bu yeni peptidlerin etki mekanizması tam bilinmiyor Monoklonal antikor tedavileri: Bakteri “siderofor” adı verilen düşük molekül ağırlıklı yüksek afiniteli demir şelatörleri ve bunların özgül yüzey reseptörlerini Iron Regulated Outer Membrane Proteins (IROMPs) salgılar İşte bu proteinlere karşı geliştirilen monoklonal antikorlar, siderofor aracılı demir alımını bloke ederek bakteriyostatik hatta bakterisidal etki oluşturur Acinetobacter dışında Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa ve Neisseria gonorrheae’de de IROMPların rolü gösterilmiştir Eravacycilin intraabdominal enfeksiyonlarda Pseudomonas için 2 beta laktamaz inh kombinasyon 2015 de fda onayı+intraabdominal ve komplike iye de onay+

Stenotrophomonas maltophilia Kanlı agarda yeşil renkli koloniler Gram negatif basil Oksidaz negatif Hareketli Karbapenemler dahil pek çok antibiyotiğe intrensek dirençli SXT duyarlı

Dirençli S. maltophilia/risk faktörleri Yoğun bakım ünitesinde uzun süreli yatış > 7 gün mekanik ventilasyon Trakeotomi varlığı Geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı Karbapenem, kinolon, geniş spektrumlu sefalosporinler Altta yatan ciddi hastalık Kolonizasyon/ enfeksiyon ayırımı Kolonizasyon ayrımının yapılması önemli Karabapenemlere int. Dirençliler ve karbapenem kullımı S:M çoğalmasını indükler Karbapenem tzp, kinolon kullanımı kinolon ve sxt direncini artırıyor Sxt tek başına veya kombine

S. maltophilia/tedavi İlk seçenek; Trimethoprim-sülfametoksazol (TMP-SMX) Ülkemizde direnç Dülger ve ark; TMP-SXT direnci %56 Genellikle %10’un altında Antibiyogram: Trimetoprim-Sülfametoksazol (A) Seftazidim (B) Levofloksasin (B) Dülger ve ark van tıp dergisi 2006 yılı İspanya ve yunanistanda %20 üzerinde oranlar mevcut Antibiyogramda rutin tmp/smx öneriliyor B grubu: lev, seftazidim

S. maltophilia /tedavi Kinolonlar Moksifloksasin daha etkin, ciprofloksasin, levofloksasin Tikarsilin/klavulonik asit Minosiklin Kolistin duyarlılığı % 68-79 Tigesiklin duyarlılığı %92 Sader HS, Diagn Microbiol Infect Dis 2013 Minosiklin veya seftazidim kombinasyonu sinerjik etkili Milne KE, Antimicrob Agents Chemother 2012

Burkholderia cepacia EMB’de 2-3 gün içinde ürer, 4-5 gün bekletilen plaklarda koloniler koyu pembe, kırmızı renkte görünebilir Gram negatif basil Oksidaz pozitif Antibiyogram: Trimetoprim-Sülfametoksazol (A) Seftazidim (B) Meropenem(B) Levofloksasin (MIK)(C) Virülansı düşük ancak özl kistik fibroz gb kronik hastalarda problem

Sinerjik etki; Amikasin, tobramisin, daha az oranda; ciprofloksasin ve TMP/SXT ile

Çoklu ilaç dirençli Burkholderia cepacia En aktif ajanlar Seftazidim Piperasilin/tazobaktam Sefaperazon-sulbaktam Karbapenem (meropenem/imipenem) Dizbay M, et al. J Infect Dev Ctries. 2009

A :aminoglikozid olarak amikasin B:Karbapenem: meronem imipenem( ertapenem kullanılmıyor) C: psödomonal kombinasyonlar çoğu in vitro çalışma lazım D:antipsödo beta laktam: karbapenem tzp scf seftazidim, aztreonam

Mdr S. maltophilia için de invitro ve vaka çalışmaları klinik çalışma sınırlı Kinolon: cipro, levo ve moksi

XDR GRAM NEGATİF BAKTERİLERDE ANTİMİKROBİYAL TEDAVİ PRENSİPLERİ A. baumannii ve S. maltophilia saptandığında kolonizayon/enfeksiyon ayrımı yapılmalı Duyarlılık sonuçlarına göre uygun antibiyotik seçimi Duyarlılık saptanmadı ise MIK değeri veya inhibisyon zonuna göre en yakın ajanlarla yüksek doz kombinasyon tedavisi Faramakokinetik ve farmakodinamik özellikleri dikkate alın Beta laktamların uzun infüzyonu Aminoglikozid ve kinolonlarda Cmax/MIK değeri Beta laktamlar zamana bağlı etki Ag ler konsantrasyona bağlı

XDR GRAM NEGATİF BAKTERİLERDE ANTİMİKROBİYAL TEDAVİ PRENSİPLERİ XDR-GNB de kombinasyon genellikle önerilmekte Polimiksinler ve tigesiklin genellikle en duyarlı antimikrobiyaller Kinik çalışmalarda başarısızlıklar Kombinasyonun avantajını ortaya çıkarmak için geniş klinik çalışmalara ihtiyaç var Enfeksiyon risk faktörlerinin ortadan kaldırmaya çalışmak ve enfeksiyon kontrolü için çaba göstermek önemli

TEŞEKKÜR EDERİM