Betalaktam Dışı Antibiyotikler Solunum Yolu İnfeksiyonlarında Ampirik Antibiyotik Kullanımı Betalaktam Dışı Antibiyotikler Prof. Dr. Hakan Leblebicioğlu Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Samsun www.antibiyotik.org Prof. Dr. Hakan Leblebicioğlu

Antibiyotikler Hücre duvarı sentez inhibitörleri Protein sentez inhibitörleri Nükleik asid sentez inhibitörleri Folat sentez inhibitörleri Hücre membranına etkili antibiyotikler

Antibiyotikler Makrolid Klindamisin Kloramfenikol Streptogramin Oksazolidinon Tetrasiklin Glisilsiklin Aminoglikozid Kinolon Glikopeptid Lipopeptid Folat antogonisti Rifampisin Fusidik asid Metronidazol

Protein Sentez İnhibitörleri Bakteriyel ribozoma etkili Sıklıkla bakteriostatik 50s alt üniteye etkili Makrolid, klindamisin, kloramfenikol, streptogramin 30s alt üniteye etkili Tetrasiklin, aminoglikozid Mupirosin Fusidik asid

Makrolidler Eski Yeni Eritromisin Klaritromisin Azithromisin Gram negatif mikroorganizmalara etkide artış Azithromisin Gram pozitiflere daha düşük etki Serum yarı ömrü uzun Yan etkide azalma Form: Oral, parenteral

Makrolidler Makrosiklik lakton yapısındadır 50s alt üniteye bağlanarak etki gösterir Linkomisin, klindamisin, kloramfenikol de aynı yere bölgeye bağlanır Bakteriostatik Yüksek konsatrasyonlarda duyarlı mikroorganizmalar için bakterisidal etki Zaman bağımlı etki

Etki Spektrumu Anaeroblara etkili değil Gram pozitif aeroblar Metisilin duyarlı Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Streptokoklar Bacillus spp. Corynebacterium spp. Gram negatif aeroblar H. influenzae M. catarrhalis Neisseria spp. Enterobacteriaceae (etkili değil) Atipik bakteriler Legionella pneumophila Chlamydia spp. Mycoplasma spp. Ureaplasma urealyticum Anaeroblara etkili değil

Diğer Mikroorganizmalar Mycobacterium avium complex (MAC) Treponema pallidum Campylobacter spp. Borrelia burgdorferi Bordetella pertusis Brucella spp. Pasteurella multocida

Makrolidler Solunum sekresyonlarında etkin konsantrasyon BOS’a geçmez Karaciğerde metabolize olur, dışkı ve idrarla atılır YE: GİS şikayetleri, hepatotoksisite, ototoksisite İlaç etkileşimi (sitokrom P-450 sistemi) Teofilin, varfarin, astemizol, karbemazepin, digoksin, terfenadin, siklosiporin

Klinik Kullanım Üst solunum yolu infeksiyonları Alt solunum yolu infeksiyonları Klamidya infeksiyonları Helicobacter pylori infeksiyonu Lejyoner hastalığı Sifiliz Solunum yolu infeksiyonlarının tedavisinde penisilin allerjisi nedeniyle penisilin kullanılamayan durumlarda makrolidler kullanılabilir

Solunum Yolu İnfeksiyonlarında Ampirik Antibiyotik Kullanımı Ketolidler Telitromisin Makrolid türevi Semisentetik 50s ve 23s ribozoma bağlanma Direnç gelişimi düşük Yan etkisi daha az Prof. Dr. Hakan Leblebicioğlu

Klindamisin Linkomisinin semisentetik derivesidir 50s ribozomal alt ünitesine bağlanır Bakteriostatik Yüksek konsatrasyonlarda duyarlı mikroorganizmalar için bakterisidal etki

Etki Spektrumu Gram pozitif aeroblar Anaeroblar Diğer Metisilin duyarlı stafilokoklar Streptoccoccus penumoniae Streptokoklar Anaeroblar Peptostreptococcus Actinomyces spp. Prevotella spp. Propionibacterium acnes Fusobacterium spp. Clostridium spp. Bacteroides spp. ( bir kısmı) C. difficile etkili değil Diğer Pneumocystis carinii Toxoplasmosis gondii Malaria Gram negatif aeroblara etkili değildir

Klindamisin Anaeroblara etkili İyi doku penetrasyonu, kemik BOS’a geçmez Biyoyararlanımı yüksek Karaciğerde metabolize olur, idrarla atılır Kullanım Baş boyun enfeksiyonlarında kullanılır Kemik ve yumuşak doku enfeksiyonları YE: Döküntü, nötropeni, trombositopeni, psödomembranöz enterokolit Form: Oral, parenteral

Kloramfenikol Streptomyces venezuelae’den izole edilmiştir 50s ribozomal alt ünitesine bağlanma Geniş spektrumlu gram pozitif ve gram negatif) Anaeroblara etkili BOS’a iyi geçer Karaciğerde metabolize olur YE: hemolitik anemi, aplastik anemi, gri bebek sendromu Form: Oral, parenteral

Solunum Yolu İnfeksiyonlarında Ampirik Antibiyotik Kullanımı Streptograminler Makrolid-Linkozamid-Streptogramin (MLS) ailesine dahildir Streptomyces spp.’den köken alırlar Kinopristin B grubu Pristinamisin I Dalfopristin A grubu Pristinamisin IIA Kinopristin/dalfopristin 30:70 Prof. Dr. Hakan Leblebicioğlu

Solunum Yolu İnfeksiyonlarında Ampirik Antibiyotik Kullanımı Etki 50s ribozoma bağlanır Etki başlıca bakteriostatiktir Bakterisidal etki S. aureus S. epidermidis S. pyogenes S. pneumoniae Prof. Dr. Hakan Leblebicioğlu

Etki Spektrumu MRSA VISA Koagulaz negatif stafilokoklar Enterococcus faecium Penisilin dirençli pnömokok Moraxella catarrhalis Mycoplasma pneumoniae Legionella pneumoniae Chlamydia pneumoniae

Solunum Yolu İnfeksiyonlarında Ampirik Antibiyotik Kullanımı Farmakokinetik Uygulama IV infüzyon Hepatik yolla metabolize edilirler Metabolitleri Kinopristinin iki Dalfopiristinin bir aktif metaboliti Başlıca dışkı yoluyla atılım % 75-77 İdrarla atılım % 15-19 YE: Bulantı kusma, artralji, miyalji, hiperbilirübinemi Prof. Dr. Hakan Leblebicioğlu

Solunum Yolu İnfeksiyonlarında Ampirik Antibiyotik Kullanımı Klinik Kullanım Yaşamı tehdit eden VREF infeksiyonları Bakteriyemi Kateter infeksiyonu Ciddi deri infeksiyonları MRSA, MSSA, AGBHS Hastane kökenli pnömoni Aztreonam ile kombine Form: Parenteral Prof. Dr. Hakan Leblebicioğlu

Oksazolidinonlar: Linezolid 50s ribozomal alt ünitesine bağlanır Bakteriyel protein sentezinin başlangıç basamağını inhibe eder Bakteriostatik S. pneumoniae ve S. pyogenes için bakterisidal Antagonist etki Kloramfenikol, linkomisin, makrolid vb. YE: Miyelosüpresyon, trombositopeni

Etki Spektrumu Dirençli Gram pozitif mikroorganizmalar MRSA VISA VRE Penisilin dirençli Streptococus pneumoniae Bacillus spp. Listeria spp. Clostridium spp. (C. difficile dışında) Peptostreptococcus spp. P. acnes Atipik mikroorganizmalar Gram negatif mikroorganizmalara etkisiz

Klinik Kullanım Hastane kökenli pnömoniler Toplum kökenli pnömoniler S. pneumoniae (penisiline dirençli) S. aureus (MRSA ve MSSA) Toplum kökenli pnömoniler S. pneumoniae (penisiline duyarlı) MSSA Komplike deri ve yumuşak doku infeksiyonları MRSA dahil VRE (E. faecium) infeksiyonları Pediyatrik infeksiyonlar Form: Parenteral, oral

Tetrasiklin, Doksisiklin Streptomyces aureofaciens’dan izole edilmiştir 30s ribozom alt ünitesine bağlanır Sinüs, mukoza, tükrük ve göz yaşına geçer Karaciğerde metabolize olur, idrarla atılır YE: GİS şikayetleri, hepatotoksisite, fotosensitivite Hamilelerde, emziren kadınlarda ve 8 yaş altında kontrendikedir

Etki Spektrumu Gram pozitif aeroblar Gram negatif aeroblar Atipik mikroorganizmalar Anaeroblar Neisseria gonorrhoeae Spiroketler Brucella spp. Vibrio cholera Campylobacter spp. Actinomyces spp. Listeria monocytogenes Francisella tularensis Entemoeba histolytica

Klinik Kullanım Bruselloz Klamidya infeksiyonları Riketsiya infeksiyonları Mycoplasma pneumoniae Lyme hastalığı Borrelia burgdorferi Kolera Alt solunum yolu infeksiyonları Cinsel yolla bulaşan hastalıklar Form: Oral

Tigesiklin (Glisilsiklin Sınıfı) Tigesiklinin farklı yapısı ve avantajları Slide 13. The tetracyclines are a well-established class of antibiotics that have had a role in treating microbial infections since the 1940s.1 Widespread emergence of bacterial resistance to tetracyclines, which is associated with efflux pump and ribosomal protection mechanisms, has severely limited their effectiveness. A new class of antibiotics, the glycylcyclines, has been developed to overcome bacterial resistance to tetracyclines. Tigecycline, brand name TYGACIL™, is the first agent in this new class of antimicrobial agents to undergo testing in randomized, large-scale, double-blind, active-comparator–controlled clinical trials. Tigecycline is a semisynthetic derivative of minocycline. It was discovered after other attempts to add substituents to the C-9 position of minocycline led to compounds with poor antibacterial activity.2 Tigecycline is formed by addition of a tert-butyl-glycylamido group to the C-9 position of minocycline.3 This glycylcycline, the first commercially available in its class, possesses the broad spectrum of activity that was typical of tetracyclines, and expands the spectrum by adding activity against tetracycline-resistant bacteria.3,4 The addition of activity against tetracycline-resistant bacteria is a result of tigecycline’s insensitivity to bacteria that express tet gene products, which are responsible for antibiotic resistance due to efflux pumps and ribosomal protection mechanisms.5 Glycylcyclines, which include tigecycline, have 5 times higher affinity for the 30S ribosome than tetracycline.6 Tigecycline binds to additional sites on the 30S ribosome.7 References Chopra I. New developments in tetracycline antibiotics: glycylcyclines and tetracycline efflux pump inhibitors. Drug Resist Updates. 2002;5:119-125. Chopra I, Roberts M. Tetracycline antibiotics: mode of action, applications, molecular biology, and epidemiology of bacterial resistance. Microbiol Mol Biol Rev. 2001;65:232-260. Tigecycline [package insert]. Philadelphia, PA: Wyeth Pharmaceuticals; 2004. Zhanel G, Homenuik K, Nichol K, et al. The glycylcyclines: a comparative review with tetracyclines. Drugs. 2004;64:63-88. Chopra I. Glycylcyclines: third-generation tetracycline antibiotics. Curr Opin Pharmacol. 2001;1:464-469. Bergeron J, Ammirati M, Danley D, et al. Glycylcyclines bind to the high-affinity tetracycline ribosomal binding site and evade Tet(M)- and Tet(O)-mediated ribosomal protection. Antimicrob Agents Chemother. 1996;40;2226-2228. Bauer G, Berens C, Projan SJ, Hillen W. Comparison of tetracycline and tigecycline binding to ribosomes mapped by dimethylsulphate and drug-directed Fe2+ cleavage of 16S rRNA. J Antimicrob Chemother. 2004;53:592-599. Minosiklin türevi İn vitro etki alanında artış Tetrasiklin direnç mekanizmalarından etkilenmeme Ribozomal korunma Pompa direnci (eflüks)

Tigesiklin: Etki Mekanizması Protein sentezi inhibitörü 30S alt birimine bağlanır ve amino-açil tRNA’nın hedefe girişini engeller Ribozom düzeyinde inhibisyon Minosiklin ve tetrasikline oranla ribozomlara 5 kat daha güçlü bağlanma Ribozomal korunma Bakteriostatik etki

Endikasyon Komplike deri ve yumuşak doku infeksiyonu Komplike intra-abdominal infeksiyon

Aminoglikozidler Streptomyces ve Micromonospora’dan geliştirilmiştir Streptomisin Gentamisin Tobramisin Amikasin 30S ribozomal alt ünitesine geri dönüşümsüz bağlanma Bakteridal etki Konsantrasyon bağımlı etki Betalaktamlar hücre duvar sentezini azaltarak aminoglikozidlerin hücre içine geçişini kolaylaştırır

Etki Spektrumu Gram pozitif aeroblar Gram negatif aeroblar Staphylococcus aureus Koagulaz negatif stafilokoklar Viridans sptreptokoklar Enterococcus spp. Gram negatif aeroblar E. coli, K. pneumoniae, Proteus spp. Acinetobacter, Citrobacter, Enterobacter spp. Morganella, Providencia, Serratia, Salmonella, Shigella Pseudomonas aeruginosa Mycobacterium tuberculosis Atipik mikobakteriler Anaeroblara etkili değil

Aminoglikozidler Bakteri hücrelerine aktif transport ile geçiş BOS’a geçmez İdrarla atılır YE: Nefrotoksisite, ototoksisite, nörotoksisite Renal yetmezlikte doz ayarlaması gerektirir

Klinik Kullanım Üriner sistem infeksiyonları Psödomonas infeksiyonları Tularemi Bruselloz Tüberküloz Veba Ciddi infeksiyonlarda betalaktam antibiyotiklerle kombine kullanım Form: Parenteral

Kinolonlar Nalidiksik asidin sentetik türevleri Etki mekanizması Eski Norfloksasin, siprofloksasin Yeni Levofloksasin, moksifloksain Etki mekanizması DNA giraz inhibisyonu Topoizomeraz IV’e etki Bakterisidal Konsantrasyon bağımlı etki

Kinolon C OH O F R N 5 4 3 2 1 6 7 X 8 R7 R1 R2 GP aktivite Potens kontrolü Giraz bağlanması Bakteriyel transport Giraz kontrolü Bakteriyel potens C OH O F R N 5 4 3 2 1 6 7 X 8 R7 R1 R2 Potens kontrolü Spektrum Farmakokinetik Giraza yakın bölüm Farmakokinetik Anaerob etki Potens kontrolü Farmakokinetik

Etki Spektrumu Gram pozitif mikroorganizmalar Staphylococus aureus Yeni kinolonlar daha etkili Staphylococus aureus Koagulaz negatif stfilokoklar Streptococcus pneumoniae Penisilin dirençli suşlar dahil Enterokoklar (sınırlı etki)

Etki Spektrumu Gram negatif mikroorganizmalar Enterobacteriaceae E. coli, Klebsiella sp, Enterobacter sp, Proteus sp, Salmonella, Shigella, Serratia marcescens, vd. H. influenzae, M. catarrhalis, Neisseria sp. Pseudomas aeruginosa (siprofloksasin, levofloksasin)

Etki Spektrumu Anaeroblara etkili (moksifloksasin) Atipik mikroorganizmalar Legionella pneumophila Chlamydia spp. Mycoplasma spp. Ureaplasma urealyticum Diğer Mycobacterium tuberculosis Bacillus anthracis Anaeroblara etkili (moksifloksasin)

Kinolonlar Gastrointestinal sistemden iyi absorbe olur Biyoyararlanım >% 90 Dokulara iyi geçiş Solunum sekresyonları, prostat, kemik, kartilaj, karaciğer, üriner sistem BOS’a geçişi az İdrar yolu ile atılım Renal yetmezlikte doz azaltımı

Kinolonlar YE: GİS şikayetleri, hepatotoksisite, SSS şikayetleri, fototoksisite, QT uzaması, tendon rüptürü, kartilaj hasarı Hamilelerde ve < 18 yaş çocuklarda kullanımı kontrendike İlaç etkileşimi Antiasid, demir, sükralfat, kalsiyum, alimunyum Teofilin, siklosporin, varfarin

Solunum Yolu İnfeksiyonlarında Ampirik Antibiyotik Kullanımı Klinik Kullanım Üriner sistem enfeksiyonları Akut sinüzit Toplum kökenli pnömoni Kronik bronşitin akut alevlenmesi Deri ve yumuşak doku infeksiyonu Gastrointestinal sistem infeksiyonları Cinsel yolla bulaşan hastalıklar Form: Oral, parenteral Prof. Dr. Hakan Leblebicioğlu

Glikopeptidler Vankomisin Teikoplanin

Vankomisin Trisiklik glikopeptid Fospolipid sentezini ve peptidoglikanların çapraz bağlanmasını önler Hücre duvar prekürsörlerinden D-alanyl-D-alanine bölümüne bağlanır Bakterisidal Enterokoklar için bakteriostatik

Teikoplanin Actinoplanes teichomyceticus’un elde edilmiştir Vankomisine göre daha lipofilik ve serum yarı ömrü uzun

Etki Spektrumu Metisilin dirençli stafilokoklar Enterococcus spp. Streptococcus pneumoniae (penisilin dirençli dahil) Grup streptokoklar Viridans streptokoklar Actinomyces spp. Peptococcus spp. Peptostreptococcus spp, Listeria spp. Clostridium difficile Gram negatif mikroorganizmalara ve anaeroplara etkili değil

Glikopeptidler Aminoglikozidlerle sinerjistik etki Geniş doku dağılımı BOS’a geçiş İdrar yolu ile atılım Renal yetmezlikte doz azaltımı YE: Flebit, Red man sendronu, nefrotoksisite, ototoksisite, nötropeni, trombositopeni Teikoplanini yan etkisi daha azdır

Klinik Kullanım Metisilin dirençli stafilokok infeksiyoları Sepsis, ampiyem, pnömoni, osteomiyelit, deri ve yumuşak doku infeksiyonu Enterokok infeksiyonları Form: Parenteral

Daptomisin Daptomisin Streptomyces roseosporus’dan izole edilen bir fermentasyon ürünüdür Siklik lipopeptid sınıfının ilk ve tek üyesidir. Bakteri membranı depolarizasyonuna yol açan farklı bir etki mekanizmasına sahiptir Diğer sınıflarla çapraz direnç yoktur Introduction Daptomycin (Cubicin) is a fermentation product isolated from Streptomyces roseosporus. It is a novel antibiotic that is administered by once-daily intravenous (i.v.) infusion.1 As the first of a new class of cyclic lipopeptide membrane-depolarizing antibiotics,2 daptomycin has a novel mode of action,3 no cross-resistance with other classes and no known mechanism of resistance.4 Daptomycin has a broad spectrum of activity against Gram-positive bacteria, including methicillin-resistant MRSA.1,3 Furthermore, daptomycin is rapidly bactericidal, leading to rapid eradication of susceptible bacteria and a lower risk of resistance.3 Importantly, daptomycin is not bacteriolytic, which may minimize the risk of SIRS. In clinical trials, daptomycin rapidly and effectively resolved Gram-positive infections, including a broad spectrum of clinically relevant bacteria. To date, over 325,000 patients have been treated with daptomycin in the US. Based on these findings, Cubicin was approved in the USA in September 2003 for treatment of complicated SSSIs and in Europe in January 2006 for the treatment of kDYDEs.2 References 1. Novartis Europharm Ltd. Cubicin Summary of Product Characteristics 2007 2. LaPlante KL & Rybak MJ. Exp Opin Pharmacother 2004;5:2321–2331 3. Silverman JA et al. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:2538–2544 4. Kern M. Int J Clin Pract 2006;60:370–378

Etki Mekanizması Daptomisin, lizise neden olmadan bakteriyel plazma membran fonksiyonunu bozar Kalsiyuma bağlanarak gram-pozitif bakterilerin sitoplazmik hücre membranına girer Membranda potasyum kanalı oluşumu Canepari P et al. Antimicrob Agents Chemother 1990;34:1220–1226

Endikasyonları Komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonları (kDYDE) Staphylococcus aureus bakteriyemisi (SAB) Sağ kalp enfektif endokarditi Cubicin is indicated for the treatment of complicated SSSIs (USA) or SSTIs (Europe) caused by susceptible Gram-positive bacteria.1,2 Cubicin is not indicated for the treatment of pneumonia.1,2 References 1. Cubist Pharmaceuticals. Cubicin Prescribing Information 2007 2. Novartis Europharm Ltd. Cubicin Summary of Product Characteristics 2007

Folat Antagonistleri Sülfonamid Trimetoprim

Folat Antagonistleri Bakteri pürin, pirimidin ve aminoasid sentezi için folat sentez etmek zorundadır p-aminobenzoik asid (PABA) agonisti Sulfametoksazol (SMZ) Dihidropteorat sentetaz için substrattır Dihidrofolat redüktaz inhibitörleri Trimetoprim (TMP) Folatın aktivasyonunu önler ve tetrahidrofolat oluşamaz

Kotrimoksazol Trimetoprim + sülfametoksazol Sinerjistik etkili BOS ve plasentaya iyi geçer Karaciğerde metabolize olur, idrarla atılır YE: Döküntü, hemolitik anemi, trombositopeni, Stevens Johnson Sendromu, Kern icterus Hamilelikte ve yenidoğanda kullanılmamalıdır

Etki Spektrumu Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus Haemophilus influenzae Escherichia coli Salmonella typhi Shigella spp. Yersinia enterocolitica Pneumocystis jirovecii

Klinik Kullanım Üriner sistem infeksiyonu Gastrointestinal sistem infeksiyonları Solunum sistemi infeksiyonları Trahom Pneumocystis jirovicii pnömonisi Form: Oral, parenteral

Rifampisin DNA bağımlı RNA polimeraza bağlanır Etknilik Gram pozitif ve negatif koklar Enterik bakteriler Mikobakteri Klamidya Antimikrobiyal direnç riski YE: Hepatit, döküntü, trombositopeni, proteinüri, portakal renginde idrar, enzim indükleycisi (sitokorom p450)

Klinik Kullanım Atipik mikobakteri infeksiyonları Tüberküloz Bruselloz Stafilokok enfeksiyonları Penisilin dirençli pnömokok enfeksiyonları H. influenzae tip b and meningokok temaslılarda profilaksi

Fusidik asid Protein sentez inhibitörü Topikal ve sistemik kullanım Deri enfeksiyonları Stafilokok enfeksiyonlar

Metronidazol Bakterisidal Anaeroblara etkili Klinik kullanım Anaerob enfeksiyonlar Helicoacter pylori Trichomonas vaginalis C. difficile Entamoeba histolytica Giardia intestinalis

www.antibiyotik.org