Yeni Tarama Yönergeleri ve Arkasındaki Mantık Cagatay Taskiran, MD. Koc University School of Medicine, and VKF American Hospital Department of Obstetrics and Gynecology Division of Gynecologic Oncology

Sunum Planı Son 20 yılda öğrendiklerimiz HPV ve serviks kanseri Hastalığın doğal seyri Sitoloji ve HPV testleri çalışmaların sonuçları Anormal smear testleri çalışmaları

Her yıl, 530.000 yeni servikal kanser vakasına tanı konuyor

275.000 kişi bu nedenle ölüyor

Globocan-2012 Servikal Kanser Vaka Sayısı /yıl Ölüm sayısı /yıl Dünyada 527624 265672 Gelişmiş ülkeler 83078 35514 Gelişmekte olan ülkeler 444546 230158 Türkiye 1686 663

Doğal Seyir Enfeksiyondan Serviks Kanserine Gidiş Zaman Aylar Yıllar CIN II CIN III Invaziv Karsinom Normal epitel HPV enfeksiyonu; koilositoz CIN I HPV bulaşından sonra neler olmaktadır? Normal epitel enfekte olduktan sonra ilk dönemde düşük gradlı skuamoz intraepiteliyal lezyon gözlenebilir. Bu sırada skuamöz epitelde hafif displazi (CIN 1) izlenir. Bu süreç aylar içinde gerçekleşebilir. Ancak daha sonraki differensiyasyon yıllar içinde meydana gelir. Bu sürecin herhangi bir döneminde spontan gerileme gözlenebilir. CIN II denen dönem saptandığında derhal tedavi başlamalıdır. Düşük gradeli skuamöz intraepitelyal lezyon (ASCUS/LSIL) Yüksek gradeli skuamöz intraepitelyal lezyon (HSIL) Yeni enfeksiyondan inatçı HPV enfeksiyonuna Spontan gerileme Tarama Tedavi1 Syrjanen KJ, Syrjanen SM Papillomavirus Infections ın human pathology.Wiley;2000:142 8

HPV16 ve 18 Servikal Kanserlerin ~% 70’inin nedenidir. Genotipler % Servikal Kanserlerin Dağılımı %57 %16 %7 %4 %3 <%13 16 18 45 31 33 35 39 51 52 56 58 59 66 68 9

HPV Enfeksiyonu HPV 16 (+) 5 yıl için CIN 3 riski % 20-30 CIN 3 (+) hasta 30 yıl içinde invaziv kanser riski % 30 İyi tedavi edilenlerde % 1

Servikal Sitoloji Pap WHO CIN Bethesda Class I Normal Class II Atipik İnf. Benign veya ASC ASC-US ve ASC-H Class III Displazi SIL Hafif CIN 1 LGSIL Orta CIN 2 HGSIL Class IV Şiddetli CIN 3 Class V CIS

Katki HA, et al. J Low Genit Tract Dis 2013; 17:S28. sitoloji % Negatif 96 ASC-US 2.8 LSIL 0.97 HSIL 0.21 AGC ASC-H 0.17 Skuamöz serviks kanseri 4.5/100 bin ASCUS en sık sitolojik abnormality Katki HA, et al. J Low Genit Tract Dis 2013; 17:S28.

Serviks Kanseri Önlenebilir! Birincil önleme: Hastalığın nedeninin (HPV enfeksiyonu) önlenmesi Koruyucu aşılama İkincil önleme: Hastalığın belirlenmesi Tarama ve kanser öncesi tedavi Basen-Engquist K, Cancer, 2003; Clifford GM, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2005

Tip 3 Histerektomi & Pelvik Yan Duvar

DSÖ Önerisi Mutlaka Tarayın: Meme kanseri Servikal kanser Tüm yurtta Kolorektal kanser Kendi ulusal stratejinizi geliştirin

Servikal Kanseri Niçin Tarıyoruz? Mortaliteyi düşürmek, İnsidansı düşürmek CIN3’lerin en uygun tespiti Kolposkopiye refere edilen hasta sayısını düşürmek Gereksiz girişimleri azaltmak, Tedaviyi cost-effektif hale getirmek.

Servikal Kanser: Son yüzyıl Sitoloji tabanlı tarama programları geçen 50 yılda serviks kanseri insidans ve mortalitesini %75’ten fazla azalttı.Özellikle de gelişmiş ülkelerde İngiltere - 1971-1995

Sitoloji Tabanlı Taramanın Sorunları -Tek bir pap-testin sensitivitesi %50-60’tır. Nanda K, et al, systematic review, Ann Intern Med. 2000;132(10):810-819 -Sık tekrar edilmesi gerekir. -3 kez negatif sonuç alınmaksızın tarama aralığı 3 yıla çıkarılırsa servikal kanser riski 3 kat artar. Kitchener HC, Castle PE, Cox JT. Chapter 7: Achievements and limitations of cervical cytology screening. Vaccine 2006;24:S63-70

Pap-testin yanlış negatiflik oranı çok yüksektir. Sitoloji Tabanlı Taramanın Sorunları Pap-testin yanlış negatiflik oranı çok yüksektir. 2275 servikal kanser vakasının tarama öyküsü: Tarama Öyküsü (%) İtalyan Verisi₁ Kaiser Verisi₂ İsviçre Verisi₃ Taranmadı %62 %56 %64 Normal Sitoloji %14 %32 %24 Anormal sitoloji & Yetersiz takip %13 %7 n=262 n=833 n=1180 1 Amadori A, et al. Int J Gyn Can 1998, 8; 251-256 2 Leyden WA, et al. J Nat Can Ins 2005, 97; 675-683 3 Andrae B, et al. JNCI 2008, 100; 622-629

Sitoloji Tabanlı Taramanın Sorunları Pap-testin tekrarlanabilirliği düşüktür. Oran (%) Lab A Lab B Lab C Lab D Normal 96,2 94,6 91,8 90,1 Anormal 3,8 5,2 8,1 9,9 ASC-US/LSIL 2,1 1,1 1,2 2,3 CIN2+ lezyonlar için Sitolojinin Sensitivitesi 42,0 51,0 60,5 73,0 Wright TC et al. Insights from ATHENA. 2013

Sitoloji Tabanlı Tarama Çok zor ve kompleks bir halk sağlığı hizmetidir. Tarama için ana engeller aşılsa bile pap-testin düşük sensitivitesi çok büyük bir sorun teşkil eder. Sonuçta; servikal kanser gelişmiş ülkelerde yaşayıp, rutin taramaya katılan kadınlarda bile gelişmektedir.

Pap-test servikal adenokarsinom tanısı koymada yetersizdir. Sitoloji Tabanlı Taramanın Sorunları Pap-test servikal adenokarsinom tanısı koymada yetersizdir. -Sitoloji tabanlı etkin taramalara rağmen servikal adenokarsinom insidansı artmaktadır. Ault KA et al. 2011 Int J Can. 128, 1344-1353 -AIS özellikle <40 yaş grubunda artmaktadır. Saslow D et al. 2012 CA Can J Clin. 62(3):147-172 -SCC’lerin %70’i HPV16/18’e bağlıyken adenokarsinomların %85-90’ı bu tiplerle ilişkilidir. Katki HA et al. Lancet Oncol 2011;12:663-672

HPV Testi HPV servikal kanserlerin %100’ü için etken ajan Munoz N. Int J Cancer 2004 Aug 20;111(2)278-85 HPV testleri daha çok klinik kullanıma girdi İlk metaanalizler HPV testlerinin yüksek sensitivitesini gösterdi Primer tarama için randomize kontrollü çalışmalar planlandı İlk tur sonuçlar Avrupa ve Dünya’da primer taramalar İkinci tur sonuçlar 1990lar 2000 2007 2012

Primer Tarama Aracı Olarak HPV Sensitivite Spesifisite Sitoloji %53 %97 HPV testi %96 %92

Primer HPV Taraması için İlk Tur Sonuçlar Birleşik Avrupa Kohortu CIN3+ için Kümülatif İnsidans (10,000’de) İlk testten beri geçen zaman (ay) Dillner, J. et al. BMJ 2008;337:a1754

Hindistan Çalışması 4 kollu randomize kontrollü çalışma: N=131.476 Tek bir HPV testi mortaliteyi anlamlı olarak azalttı HPV- vakalar 4 kat daha az kanser riski taşıyor HPV en objectif ve tekrarlanabilir test Sankaranarayanan R et al. 2009. NEJM 360;14

5-15 yıl içinde CIN 3 (+) gelişecekleri daha iyi saptıyor HPV TESTLERİ 5-15 yıl içinde CIN 3 (+) gelişecekleri daha iyi saptıyor Sensitivite artıyor İntervaller uzuyor Zararlar azalıyor - tarama(+)’nin psikososyal etkileri azalır - ek klinik vizitler ve işlemler azalır - kendiliğinden geçen lezyonlar tedavi edilmez

HPV Taramasındaki Problemler Sitoanomalisi olmayan çok fazla HPV + vaka Gerileyici lezyonların fazladan tanı alması Yaş aralığı uygun seçilmeli İkinci tur sonuçlar POBASCAM, Swedescreen, ARTISTIC,NTCC Refleks Sitoloji / HPV Genotipleme / Moleküler Testler HPV tek başına ya da pap ile kombine HPV testleri daha pahalı Tarama intervalini uzatıyor İletişim sorunları

HPV tek vs. HPV+Sitoloji

Maliyet Etkinlik Tarama intervalini uzatıyor Testin NPV değeri yüksek. İntervaller yeterli güvence ile 5 yıla kadar uzatılabilir. Dillner, J. et al. BMJ 2008;337:a1754

Yeni bir Alman Mikrosimülasyon Analizine Göre de Kok I MCM, et al. BMJ 2012;344

HPV taramasının ek faydaları Objektif bir test ve sitoloji tabanlı taramaya kıyasla daha az kompleks kalite kriterine sahip. Otomatize ve santralize edilebilir. HC2’nin sonuçları tüm Dünya’da uyumlu Kendi kendine HPV Testi Kadın örneği kendi kendine alıp lab’a yollayabilir. Vizit sayısı azalır

TARAMA KILAVUZU NASIL GELİŞTİRİLDİ ? 2009-2011 (ACS,ASCCP,ASCP) Gruplar, ekspertler, telekonferanslar Çeşitli başlıklar altında çalışılmış -optimal interval ne olmalı ->30 yaş, strateji ? -diskonkordant sonuçların yönetimi -ne zaman bitirilmeli -aşılamanın taramaya etkisi -moleküler taramanın rolü - tüm gruplar içim yarar-zarar belirlenmesi

TARAMADA AMAÇLAR Kansere dönüşebilecek prekanserleri yakalamak Amaç CIN-3 (CIN-2: tartışılmış) İnterval için ara dönemde kanser gelişim riski düşük olmalı

TARAMADA AMAÇLAR Tüm servikal kanserleri önleme gibi bir hedef realist değil Bir kısım hasta yakalanmaz Genç yaşlarda ve erken 20’li yaşlardaki kanserler tarama programları ile yakalanıp önlenemez 2-3 yıl ara ile sitoloji kabul edilmiş durumda, daha sık yapıp geçici enfeksiyonlar yakalanmamalı, daha seyrek yapıp cx ca atlanmamalı Farklı yaş gruplarına yaklaşım farklı olmalı

Arbyn,2008,OG SİTOLOJİ & TEKNİK CIN 2 (+) için sıvı bazlı ile konvansiyonel arasında fark yoktur Arbyn,2008,OG Siebens,2009,JAMA

Daha Riskli Popülasyonlar Bu kılavuzda incelenmemiş: Cx ca öyküsü İn utero DES İmmün yetmezlik-HIV

TARAMAYA BAŞLAMA YAŞI 21 yaş Seksüel hayata başlama yaşı ve diğer risk faktörleri göz önüne alınmaz Adölesan ve gençlerde nadir Sitolojik tarama ile önlenemez, artmış tarama ile oran değişmemiş Gereksiz girişim/ regrese olacak lezyonlarda - önlemede ulusal aşılama programı

TARAMA SIKLIĞI 21-29 yaş: 3 yılda bir sitoloji Ardışık 2 negatif sonuç sonrası aralığı azaltma ile ilgili veri yetersiz HPV testi kullanımı önerilmez Yıllık sitolojide kolposkopi sayısı 3 yıllığın 2 katı 2 yıl ve 3 yıl aralığını karşılaştıran çalışmalarda fark yok

21-29 yaş & Hayat boyu Cx ca ve ölüm riski Tarama yoksa cx ca hayat boyu riski 31-33/1000 3 yılda bir tarama ile 5-8/1000 2 yılda bir tarama ile 4-6/1000 Yıllık tarama ile 3/1000 Ölüm riski; 3 yıllık tarama ile 0,05/1000 2 yıllık tarama ile 0,05/1000 Yıllık tarama ile 0,03/1000

21-29 yaş & Kolposkopi 3 yılda bir tarama 760/1000 kolposkopi Yıllık tarama 2000/1000 kolposkopi

30-65 yaş arası tarama Cotest : tercih edilen sitoloji+HPV ( 5 yılda bir) Sitoloji 3 yılda bir kabul edilebilir Negatif sonuç alınanlarda aralığı daha geniş tutmak için veriler yetersiz HPV testi eklenmesi ile adenokanser ve prekanseröz lezyonların yakalanma oranında artma Bu grupta sitolojinin etkinliği daha az Adenokanser insidansının arttığı da düşünülürse HPV testinin önemi daha da yükselir 2002 ve 2004 önerilerinde 3 yılda bir cotest sonrası yapılan 3 yıllık aralarda yakalama oranı çok artmamıştır

COTEST (-) HPV testi sonrası 6 yılda CIN 3(+) %0.27 (-) Cotest sonrası 6 yılda CIN 3(+) %0.28 (-) sitoloji 6 yılda CIN 3(+) %0.97 Sitoloji (-) ise 3 yıl intervalde CIN3(+) %0.51 Dillner,BMJ,2008

COTEST (-) HPV testi 5 yılda CIN 3(+) %0.17 (-) Cotest 5 yılda CIN 3(+) %0.16 (-) sitoloji 3 yılda CIN 3(+) %0.17 (-) HPV testi sonrası 5 yılda Ca riski %0.019 (-) Cotest sonrası 5 yılda Ca riski %0.016 (-) sitoloji 3 yılda Ca riski %0.018 Aralık azaltılınca kolposkopi artıyor, saptama oranı çok değişmiyor Katki,Lancet Oncol,2011

ADENOKANSER YAKALAMA ORANI 167 adenokanser, HPV ile % 93 saptanabilmiş Castellsague,JNCI,2006 HPV (+),sitoloji (-) ise 5 yılda adenokanserlerin % 63’ü yakalanabilmiş Katki,Lancet Oncol,2011

HPV(+), SİTOLOJİ (-) COTEST 12 ay sonra cotest tekrarlanabilir - herhangi biri (+) çıkarsa kolposkopi - ikisi de (-) ise rutine dönülür HPV 16/18 için test yapılır - (+) ise kolposkopi - (-) ise 12 ay sonra cotest

Cumulative incidence rate of ≥CIN3 (%) HPV16 ve HPV18 pozitif olan kadınlar daha önce HG servikal hastalık geliştirir Other high-risk HPV+ HPV18+ Other high-risk HPV HPV16+ 17.2% (11.5, 22.9) 13.6% (3.6, 23.7) 3.0% (1.9, 4.2) 0.8% (0.6, 1.1) 4.5 15 27 39 51 63 75 87 99 119.5 111 20 10 5 Cumulative incidence rate of ≥CIN3 (%) Follow-up time (months) HPV16/18 genotiplemesi servikal hastalığı daha önce tanımlayarak tedavi başarısını artırır Khan MJ, et al. J Natl Cancer Inst 2005; 97:1072–1079. 47

HPV(+), SİTOLOJİ (-) COTEST 9 çalışmanın sonuçları birlikte incelendiğinde; 30 yaş sonrası HPV (+), sitoloji (-) olma prevelansı %3.4-8.2 HPV(+),sitoloji (+) olma oranının 2 katı HPV(+), sitoloji (-) 12 ayda CIN 3(+) %0.8-%4.1 HPV(+),sitoloji (-) 12 ayda Cx ca %0.08 ( 11 çalışma)

Sadece HPV testi ile tarama 30-65 yaş aralığında sadece HPV testi ile tarama önerilmemekte Spesifite daha az, yeterli veri yok Yapılacaksa 5 yılda bir olabilir; cotest ile veriler paralel Spesifite; kendiliğinden geçecek lezyonları saptayabilir gereksiz kolposkopi Bu grubu inceleyen çalışmalara ihtiyaç var Refleks sitoloji ?? Umut verici olabilir Vesco,2011,USPTF

HPV Bazlı Tarama Programı “Yeni Tarama Algoritmi – 30-64 Yaş Kadınlar” HPV (-) HPV (+) HPV (+) HPV 16-18 (+) Normal 5-Yılda Bir Tarama Normal veya Borderline Anormal Sitoloji (-) HPV (-) Sitoloji ≥ orta Sitoloji veya p16/Ki67 HPV Testi &Sitoloji 6 -12 ayda Kolposkopi HPV Testi & Sitoloji Normal 5-Yılda Bir Tarama HPV (+) Sitoloji < orta HPV (-) Sitoloji Borderline Kolposkopi

65 yaş üzeri Son 20 yıl içinde CIN 2(+) yoksa Son 10 yılda 3 ardışık negatif sitoloji 2 ardışık negatif cotest Son test 5 yıldan fazla olmamalı Yeni partner olsa bile Son 20 yılda CIN 2(+) için tedavi alanlarda Cx ca riski 5-10 kat fazla Yeni HPV enfeksiyonu ile persistans farklı değil 65-90 yaş arası tarama 1000 kadında 1.6 kanseri önler; 127 fazladan kolposkopi

Histerektomi Sonrası CIN2(+) öyküsü yoksa taranmaz Yeni partner olsa da gerekmez Vajinal kanser oranı erkek meme kanseri ile aynı Vajinal kanser: 0.69/100.000 193 CIN histerektomi: 2 yılda anormal smear: 0.7/1000 ve 20 yılda %96 hasta normal Histerektomi Sonrası

Aynı guideline Sadece HPV 16-18, servikal kanserlerin %70’i Populasyonun ne kadarı aşılı ?? Aşılanan Populasyon

Yetersiz sitoloji sonuçları %1 ve daha azdır Yetersizlik değerlendirmesi Squamöz hücre sayısının azlığı Konvansiyonel en az 8-12 bin hücre Likit bazlı en az 5 bin hücre Kan ve iltihabi hücrelerin değerlendirmeyi etkilemesi Fiksasyon yetersizliği Endoservikal-Transformasyon zon komponentlerinin yokluğu Epitelyal anormallik ekarte edilemez Muhtemel örnekleme yetersizliği nedeniyle HPV negatifliği güvenilir değildir

Yetersiz Sitoloji Yönetimi HPV bilinmiyor veya HPV negatif (≥30 Y) HPV pozitif (≥30 Y) Sitoloji tekrarı (@2-4 ay) Kolposkopi İkisi de kabul edilebilir Anormal Negatif Yetersiz ASCCP Önerilerine Göre Yönet Rutin tarama (HPV -/bilinmiyor) veya Cotesting @ 1 Yıl (HPV +)

Sitoloji NILM Ancak EC/TZ Yok veya Yetersiz Olgularda Yönetim İnsidansı:%10-20 HPV negatif HPV bilinmiyor Sitoloji tekrarı @ 3 Yıl (Kabul edilebilir) HPV testi (Tercihan) HPV pozitif Sitoloji +HPV testi @ 1 Yıl veya Genotipleme Rutin tarama ASCCP Önerilerine Göre Yönet NILM (Negative for Intraepithelial Lesion or Malignancy) EC/TZ (Endoservikal/Transformasyon zon komponent)

Global Progress in HPV DNA testing Eylül 2014

Global Progress in HPV vaccine introduction Eylül 2014

Servikal Kanser Taramalarında Uygulanan ve Gelecekteki Stratejiler HPV PREKANSER KANSER Gelecek HPV (+) ise taramaya devam (Ortalama 600.000 kadın)! HPV Aşılaması HPV DNA Test 1 Test 2 15 Y 30 Y 45 Y 60 Y 70 Y Pap smear Tarama programı

Servikal Kanser Taramaları için Sito- Moleküler Model Taramalar mutlaka organize ve toplum bazlı olmalıdır. 30 yaş altında Sitoloji ve/veya p16/Ki67 Dual Test ile Tarama 30 yaş üstünde HPV ile Primer Tarama Sitoloji ve/veya p16/Ki67 ile Triage

Suggested readings: Soslow D, 2012, J Low Genit Tract Dis Schiffman and Solomon, 2013, NEJM Priebe, 2013, Clin Obs and Gyn Jin XW, 2013, Clev clin j med Teşekkürler

Önceki Guideline’dan Önemli Değişiklikler 2006 kılavuzundan sonra 9 yıllık (2003-2010) periyotta 1.400.000 kadını içeren çalışmayı takiben kılavuz güncellenmiştir.* ASCCP, ACS, 22 diğer kuruluş ve dernekle birlikte anormal servikal smear yönetiminde revizyon yapmış ve yeni kılavuz 14-15 Eylül 2012 yayınlanmıştır. HPV daha çok işin içine girmiştir. Cotest (HPV DNA + Sitoloji) servikal patolojilerin yönetiminde daha fazla yer almaya başlamıştır. Servikal lezyonların takip aralıkları uzatılmıştır. İleri evre lezyon yönetiminde değişiklik yoktur. *Katki HA et al:J Lower Genit Tract. 2013.

Önceki Guideline’dan Önemli Değişiklikler Sitoloji negatif ancak endoservikal hücre yok: Erken sitoloji tekrarı gerekmez. ECC’de CIN1 varlığı normal CIN1 gibi değerlendirilmelidir. Yetersiz Sitoloji: HPV negatif bile olsa sitoloji tekrarı gerekir. HPV 16 ve/veya 18 pozitifliğinde sitoloji negatif olsa dahi Kolposkopi önerilir. ASC-US’ta hemen Kolposkopi önerilmez 12 ay sonra sitoloji , sitoloji negatif ise 3 yıl sonra sitoloji tekrarı Rutin tarama ve cotesting aralıkları açılmıştır. < 21 yaş kadınlar servikal smear taraması programdan çıkarıldı. < 30 yaş altındaki kadınlarda HPV DNA bakılmasından vazgeçildi. Tarama yöntemlerine cotest (HPV DNA ve Sitoloji) eklendi ve zaman aralığı 5 yıl olarak belirlendi. Sadece Sitoloji ile takip tamamen reddedilmedi ve zaman aralığı 3 yıl olarak belirlendi. Servikal Pap smear tarama programın sonlandırma zamanı 65 yaş olarak belirlendi.

Servikal Tarama için DSÖ Önerileri: 25 yaş altını taramayın 65 yaş üstünü taramayın Asla yıllık tarama yapmayın Hedef Grup: 33-64 30-59 35-49 30-49 30-39 35-39 Tarama Aralığı: Hayatta bir defa 10 yıl 7 yıl 5 yıl Tarama Testi: Sitoloji HPV-DNA Testi VIA/VILI Paralel ve ardışık Arbyn, M. et. al. 2010.

112 Kanser Taramaları Avrupa Birliği Meme Kolorektal Servikal 12 Ülke % 70 Kapsayıcılık Meme Belçika Güney Kıbrıs Estonya Finlandiya Fransa Almanya Macaristan Lüksemburg Hollanda İspanya İsviçre İngiltere % 70 Kapsayıcılık Servikal Finlandiya İsviçre Danimarka Hollanda İngiltere Maccaristan Slovenya Almanya Kolorektal %70 Kapsayıcılık İngiltere Fransa İtalya Finlandiya Başladı 12 Ülke 8 Ülke 0 Ülke 70

Pap-testin tekrarlanabilirliği düşüktür. Sitoloji Tabanlı Taramanın Sorunları Pap-testin tekrarlanabilirliği düşüktür. -İnter-observer ve inter-laboratuar variabilitesi yüksektir. -Bu variabilite klinik tutarlılığı azaltır. -Eğitim farkı arttıkça variabilite daha da belirginleşir. -Bu durum özellikle taramanın yeni başlatılacağı yerler için önemli. Castle PE et al. ATHENA study. 2011 Lancet Oncol 12:880-90

8 randomize kontrollü çalışmanın 4’ü 2 8 randomize kontrollü çalışmanın 4’ü 2. tur sonuçlarını yayınladı:Uzun süreli sonuçlar 1 Bulkmans, Lancet 2007; 370: 796-802 PCR-GP5+/6+ 1 Rijkaart, Lancet Oncol 2012; 13: 78-88 PCR-GP5+/6+ 2 Naucler, N Engl J Med 2007; 357: 1589-1597 PCR-GP5+/6+ 3 Ronco, Lancet Oncol 2010; 11: 249-257 HC2 4 Kitchener, Lancet Oncol 2009; 10: 672-682 HC2 4 Kitchener, Eur J Cancer 2011; HC2 HPV – vakalar CIN3+ ve servikal kanser için sitoloji – olanlara kıyasla anlamlı ölçüde daha düşük riskli. M. Arbyn et al. / Vaccine 30S (2012) F88–F99

8 randomize kontrollü çalışmanın 4’ü 2 8 randomize kontrollü çalışmanın 4’ü 2. tur sonuçlarını yayınladı:Uzun süreli sonuçlar HPV vs. Pap İkinci tur taramada daha az CIN3+ CIN3+ lezyonlar için 1. ve 2. tur total yakalama oranı daha yüksek Preinvaziv lezyonların daha erken tespiti İkinci tur taramada daha çok CIN2+ Spesivitedeki kayıp şunlarla karşılanabilir: Refleks sitoloji Düşük risk Orta risk (CIN3+ lerin %6’sı 5 yılda) Yüksek risk (CIN3+ lerin %17’si 5 yılda) HPV Genotipleme HPV 16/18 ve diğerleri Moleküler Testler (p16Ki67) Katı düzenlemeler gerekli 1 Bulkmans, Lancet 2007; 370: 796-802 PCR-GP5+/6+ 1 Rijkaart, Lancet Oncol 2012; 13: 78-88 PCR-GP5+/6+ 2 Naucler, N Engl J Med 2007; 357: 1589-1597 PCR-GP5+/6+ 3 Ronco, Lancet Oncol 2010; 11: 249-257 HC2 4 Kitchener, Lancet Oncol 2009; 10: 672-682 HC2 4 Kitchener, Eur J Cancer 2011; HC2 Rijkaart DC/ Int J Cancer (2012) Katki HA, Lancet Oncology 2011 M. Arbyn et al. / Vaccine 30S (2012) F88–F99

RKÇ:94.370 Kadında HPV ya da Sitoloji Tarama HPV Tarama Pap Tarama CIN2 CIN3/AIS Kanser 1. Tur 108 98 6 54 47 8 2. Tur 15 17 9 Toplamda 116 106 69 64 Ronco et al, Lancet Oncol, 2010

HPV taramasının ek faydaları Parkin, D.M. and F. Bray, Chapter 2: The burden of HPV-related cancers. Vaccine, 2006. 24 Suppl 3: p. S3/11-25.

%95 GA (alt sınır-üst sınır) Bazı Kanser Türlerinin Ortalama Sağkalım Sürelerinin Dağılımı* (Ay) (2009) Sağkalım süre %95 GA (alt sınır-üst sınır) Akciğer (C33-34) 16,9 (16,4-17,4) Meme (C50) 53,6 (53,1-54,1) Mide (C16) 21,5 (20,6-22,5) Uterus Serviks (C53) 42,5 (40,4-44,6) Uterus Korpusu (C54) 51,5 (50,3-52,6) Kolorektal (C18, 19, 20) 38,3 (37,5-39,2) Topografi 11,2 (10,0-12,4) Larinks (C32) 42,8 (41,1-44,4) Over (C56) 37,4 (35,6-39,2) Mesane (C67) 44,4 (43,5-45,4) Beyin, santral Sinir sistemi (C71) 28,5 (26,9-30,1) Tiroid (C73) 58,2 (57,8-58,6) NHL (C85) 40,3 (38,9-41,8)

Tarama Sorunları İnsan Kaynakları İlgi Eğitim Kalite Hasta Kontrolleri Enfeksiyon

KETEM Çalışması(2011) Hpv Prevalansı: % 2.9 17 Merkez 3500 Normal Taramaya Gelen Kişi Hpv Prevalansı: % 2.9

Türk Servikal Kanser Tarama Programı YSH: 4/100.000 Yıllık ins: 1500 Yıllık mort:750 1992’den beri yürütülüyor Hedef: 30-65 yaş arası kadın İnterval:5 yıl Sitoloji ile yapıldı Katılım Oranı: %15 Farkındalık düşük 3.133.782 12.911.768 Hedef Pop:15.000.000 AH’leri entegre edildi Pilot Çalışmalarda HPV insidansı: %4 HPV Tarama Her 13 yüksek risk için genotipleme + vakalar için refleks sitoloji ve genotipleme Yerli üretim

Verilerin Toplanması AHBS, HSBS, HBYS arasında bağlantı sağlandı Tarama ve kalite kriterleri koyuldu Taramaya katılan kadınların sonuçları Taramayı red edenler HPV testi pozitif olan kadınların, hastaneye sevk işlemleri sonrası nihai teşhisleri Kolposkopi yapılanlar ve sonuçları vb..

Kalite Kontrolü Uygulanan tarama programlarının, uluslararası ve Avrupa Birliği kriterlerine uygunluğunu; Türkiye Halk Sağlığı Kurumu Kanser Dairesi, Kamu Hastaneleri Kurumu ve Sağlık Hizmetleri Genel Müdürlüğü denetlenecek ve gerekli önlemler alınacak İLGİLİ DERNEKLER

Refleks Sitoloji ve HPV Genotipleme Karşılaştırmasında CIN2+ riskine Bağlı Yönetim Seçenekleri Öneri HPV Neg, Pap Neg %0.1 5 yılda yeniden tara Neg Pap %1 3 yılda yeniden tara ASC-US ya da HPV +, Pap -, 16/18 - %5 12 ayda bir takip ASC-US ve HPV + ya da LSIL veya HPV 16/18 +, Pap - %10 Kolposkopi sonra 12 ayda bir takip ASC-H ya da AGC %50 Kolposkopi sonra 6 ayda bir takip H-SIL %80 LEEP

HPV(+), SİTOLOJİ (-) COTEST HPV 31 ve HPV 58 bazı çalışmalarda HPV 18 ile aynı riske sahip ASCUS/LSIL triage çalışmasında ASCUS ve LSIL’de HPV (+) ise 2 yıllık risk % 8-10 Bu grupların çalışıldığı RCT yok, sonuçlar gözlemsel çalışmalar