VASKÜLER KALSİFİKASYON Dr.Şehnaz Aydemir Sağlık Slaytları http://hastaneciyiz.blogspot.com

VASKÜLER KALSİFİKASYON ESRD li hastalarda kardiovasküler hastalık ölüm riski artmıştır. Vasküler kalsifikasyon özellikle son dönem böbrek yetmezlikli hastalarda kardiyovasküler hastalık mortalite ve morbiditesi ile ilişkilidir. Son yıllarda daha iyi tanımlamıştır.

Vasküler kalsifikasyon 20- 30 y arası SDBY li diyaliz hastaların da yapılan bir çalışmada BT ile coroner arter kalsifikasyonu değerlendirildiginde; % 88 inde koroner kalsifikasyon kontrol grubunda % 5 di. Goodman WG, al: Coronary-artery calcifi cation in young adults with end-stage renal disease who are undergoing dialysis. N Engl J Med 2000;

Vasküler kalsifikasyon Postmortem patolojik çalışmada kontrolle karşılaştırıldığında diyaliz hastalarında daha büyük intimal kalsifikasyon saptanmış. Schwarz U, et al: Morphology of coronary atherosclerotic lesions in patients with end-stage renal failure. Nephrol Dial Transplant 2000

Vasküler kalsifikasyon Damar duvarında iki bölgede olusur İntima Ateroskleroz Medya Diyabet, yaşlılık, üremi Arterial stiffness

Vasküler kalsifikasyon Ca-P depolanması ve nekroz sürecinin son evresi ? Aktif olarak düzenlenen bir süreç. Tek gen defekti İdiyopatik arteryal kalsifikasyon Keutel sendromu Singleton- merton sendromu

Kemik mineralizasyonu başlangıç nükleasyon mineralizasyon reabsorbsiyon Matrix vezikülleri Osteoblastik matrix ALP kemik sialoprotein osteocalsin collajen osteoklast

Vasküler kalsifikasyon Geniş elastik damarların kalsifikasyonu zararlı hemodinamik etkiler doğurur. Artmış arteryal stiffness Artmış aortik akım hızı Sistolik kan basıncı artışı Sol ventrikül işyükünde artış Sol ventrikül hipertrofisi Artmış myokardial oksijen ihtiyacı Artmış miyokardial iskemi

Vasküler kalsifikasyon mekanizma Yüksek serum Ca ve P düzeyi ( Ca x P) İnsan vasküler düz kas hücresi ( VSMC ) ↑ Pi düzeylerine maruz bırakıldıgında ekstraselüler matrixle ilişkili Ca-P çöküntüsü oluşur ↑ Ca düzeyi benzer etki oluşturur. Na-P kotransporter (pit-1)inhibitörü fosfonoformik asit ile inhibe edilebilir.

Vasküler kalsifikasyon

Vasküler kalsifikasyon Hücre içine P alınımıma bağlı aktif bir süreç İntrasellüler ↑ Pi, kalsifikasyonu Cbfa-1 ( core- binding faktor 1) üretimi yoluyla uyarır ? Cbfa-1 osteogenezis düzenleyicisidir. VSMCs ve osteoblastlar mezenkimal prekürsörlerden gelişir.

Smooth Muscle Cells + Phosphorus Cbfa1 Mineralizing BASMCs express the bone determining transcription factor, Cbfa1. Total RNA was extracted from BASMCs grown in either the presence (+) or absence (-) of ßGP for the indicated times. A. Day 10 calcified cultures (+), oligonucleotide primers directed to mouse Cbfa1. O osteoblast positive control. B. Northern blot using 32P-labeled Cbfa1 cDNA probe and 18S ribosomal RNA probe. C. Bone determining transcription factor (Cbfa1) levels. + _ Steitz, et al. Cir Research, 2001,89:147.

Vasküler kalsifikasyon matriks vezikülleri Küçük membranla çevrili hücresel kaynaklı kalıntılardır. Kristalizasyon için başlangıç yeri. İn vitro, benzer apopitotik kalıntıların VSMC den salındığı gösterildi. Ca ve Pi, VSMC ölümüne veya matriks vezikülleri salınımına neden olurlar. Matriks veziküllerinin fagositozu ??

Vasküler kalsifikasyon

Vasküler kalsifikasyon inhibitörleri İn vivo serumda Ca ve Pi karışık olmalarına rağmen apatit yapısı oluşmaz. Dogal inhibitörler?

Vasküler kalsifikasyon inhibitörleri Matriks GLa protein Yaygın damar yatağı kalsifikasyonu olan farelerde bu alanlarda saptanmış Matriks vezikülleri içinde de bulundu Varfarin, MGP in posttranslasyonal modifikasyonunu azaltır Varfarin kullanımı kalsifilaksili bazı vakalarla ilişkilendirilmiş.

Matrix Gla Protein çalışması Kumadin MGP yi azaltarak ralatda vasculer kalsifikasyonu arrtırabilir. Price PA, Faus SA, Williamson MK: Arterioscler Thromb Vasc Biol 20: 317-327, 2000. Alizarin red ile boyanmış kalsifik arterler – / – + / + MGP Knockout Mouse Luo G et al: Nature 386: 78-81, 1997.

Vasküler kalsifikasyon inhibitörleri Matriks GLa protein Gen mutasyonununda Keutel sendromu olusur Pulmoner arter darlığı ve kıkırdak kalsifikasyonu vb.

Vasküler kalsifikasyon Matriks GLa protein ↑ Ca düzeyleri Ca duyarlı reseptörler yoluyla VSMC de MGP expresyonunu arttırarak kalsifikasyona karşı koruyucu olabilir. Kalsimimetikler de bu yolla kalsifikasyonu inhibe edebilirler.

Na Pi Pi Ca X P Artmış Pi NPC SMC genes Cbfa-1 AP Vasküler kalsifikasyon mekanizması Na Pi Artmış Pi NPC Ca X P Aortic VSM Cell Pi SMC genes Cbfa-1 alkaline phosphatase AP Degrades Ca/P loaded matrix vesicles pyrophosphate calcium-binding proteins collagen-rich ECM Matrix Mineralization Modified from Giachelli, CM, AJKD ,2001

Vasküler kalsifikasyon inhibitörleri Fetuin Serumda kalsifikasyonun majör inhibitörü Ca-Pi içeren solusyonda apatit kristal formasyonunu güçlü şekilde inhibe eder

Vasküler kalsifikasyon inhibitörleri Fetuin Diyaliz hastası erişkinlerde düzeyinin düşük olduğu gösterilmiş FetuinA VSMC veziküllerinde saptanmıştır Fetuin A düzeyi ile BT ile ölçülen koroner kalsifikasyon skoru arasında negatif korelasyon saptanmıştır. Association of low fetuin-A (AHSG) concentrations in serum with cardiovascular mortality in patients on dialysis: A cross-sectional study. Lancet 2003;

Serum fetuin-A and aortic calcification in hemodialysis patients MARI ODAMAKI, TOMOMI SHIBATA, TAKAKO TAKITA, and HIROMICHI KUMAGAI Shizuoka, Japan

Vasküler kalsifikasyon inhibitörleri Pirofosfat Pirofosfat ile enkübe edilen rat aortik halkalarında yüksek Pi ve Ca düzeylerine ragmen kalsifikasyon oluşmadığı gösterilmiştir. Mekanik bir hasar kalsifikasyon ile sonuçlanmıştır MGP ve Fetuin gibi matriks veziküllerinde de tespit edilmişlerdir .

Vasküler kalsifikasyon inhibitörleri Pirofosfat Pirofosfattan oluşturulan hücre yüzeyi ENPP1 ( ektonükleotid pirofosfat fosfodiesteraz ) enzimindeki mutasyon infantil idiyopatik arteryal kalsifikasyona yol açar. Musküler damarların internal elastik laminasının kalsifikasyonu ile karakterizedir. Yaşamın ilk 6 ayında ölümle sonuçlanır.

Vasküler kalsifikasyon üremik serumda kalsifikasyon uyarıcıları Prekalsifik faktörler ? Üremik serumda bekletilen VSMC de normal serumla karşılaştırıldığında osteoblastik transkripsiyon faktör Cbfa1 yüksek düzeyde bulunmuştur ve kalsifikasyonunu arttığı gösterilmiştir.

Vasküler kalsifikasyon üremik serumda kalsifikasyon uyarıcıları Kemik morfogenetik protein (BMP-2) Mezenkimal stem cell hücrelerinde güçlü osteojenik diferansiasyon faktörüdür Kalsifiye arterlerde expresyonunun arttıgı saptanmıştır. Normal serumla karşılaştırıldığında üremik serumda 2 kat fazladır.

Vasküler kalsifikasyon üremik serumda kalsifikasyon uyarıcıları Serum lipidleri Üremik hastalarda LDL artmıştır. Üremik stres oxidize LDL düzeyini arttırır Asetilize LDL, invitro VSMC nin osteogenik değişimini sağlayarak kalsifikasyonu uyarır

Vasküler kalsifikasyon üremik serumda kalsifikasyon uyarıcıları Bu etki scaver reseptör (SRA1) blokajıyla inhibe edildi. SRA1 çöpçü makrofajların fagositik fonksiyonlarına katkıda bulunur. Asetilize LDL SRA1 e bağlanmak için apopitotik cisimciklerle yarışıyor? Statinlerin üremik olmayan hastalarda BT ile ölçülen koroner arter kalsifikasyonunun progresyonunu azaltığı gösterilmiştir.

Vasküler kalsifikasyon üremik serumda kalsifikasyon uyarıcıları Ca içermeyen fosfor bağlayıcılar ( sevelamer ) LDL düşürücü ve safra acidi baglayıcı özelligi ile kalsifikasyon progresini yavaşlattıgı gösterilmiştir. Chertow GM, Burke SK, Raggi P: Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcifi cation in hemodialysis patients. Kidney Int 2002;

Vasküler kalsifikasyon Kalsifikasyonun düzenlenebilmesi ESRD li hastalarda çok yararlı olacaktır. Kalsimimetikler, vitamin D anologları ve bifosfanatların uygun kullanımı Hipertansiyon, hiperlipidemi kontrol altına alınmalı.

Ca PTH 800 300 150 Phos 9.5 Vitamin D 8.5 5.5 Intact PTH 3.5 Spiegel’s Imagination

KRONİK BÖBREK HASTALIĞI OLAN ÇOCUKLARDA SERUM FETUİN-A VE VASKÜLER KALSİFİKASYONUN İLİŞKİSİ Creatin klirensine göre 0-15 arası 34 16 -29 arası 19 30-60 arası 18 hasta

Carotis arter USG de iki hastada kalsifik plak saptandı. NŞA 12 y da, VUR sekonder KBY li 4 yıldır takipte, 3.5 yıldır PD yapıyor. DE 15 y da, 7 aydır PD yapıyor. hipertansif

Vasküler kalsifikasyon