( 12 Soru Halil Hoca, 8 Soru Ekrem Hoca ) FARMAKOLOJİ ( 12 Soru Halil Hoca, 8 Soru Ekrem Hoca )

DİÜRETİKLER (2 SORU)(BİR TANESİ DAHA SPESİFİK OLANI) CA KANAL BLOKÖRLERİNDEN 1 SORU FİBRİNOLİTİK İLAÇLARDAN 1 SORU (DİĞER FÖYDEN ÇALIŞILACAK 7 SLAYTTAN)(3 TANE İLAÇ VAR) ASETİLKOLİNİN ETKİLERİNDEN 1 SORU PARASEMPOTOLİTİK VE PARASEMPATOMİMETİK İLAÇLARDAN SORU VAR CA KANAL BLOKÖRLERİNİN HANGİSİ NASIL ETKİ EDİYOR ONLARI BİLİN

ANTİHİPERTANSİFLERİN DİĞERLERİNDEN SORU VAR (2 TANE)(B BLOKÖR,CA KANAL BLOKÖRLERİ,ACE İNHİBİTÖRLERİ DEĞİL DE DİĞERLERİNDEN)(EKSTREM İLAÇLARI) PARASEMPATOMİMETİKLERLE İLGİLİ UZUN BİR SORU (HANGİSİ NE YAPIYOR BİLİN)

B BLOKÖRLERDEN ANTİHİSTAMİNİKLERDEN BİR SORU. (JENERASYONUNU VERMİŞ VE ŞUNU ŞUNU YAPAR DEMİŞ) ANTİHİPERTANSİFLER KONUSUNA ÇALIŞIN. 6 SORUSU VAR B BLOKÖRLER NERELERDE KULLANILIR?

EFKAN HOCA HAZIRLATTIRDI. AYŞE EKDAL’A TEŞEKKÜR EDERİZ. BİYOKİMYA EFKAN HOCA HAZIRLATTIRDI. AYŞE EKDAL’A TEŞEKKÜR EDERİZ. HOCA SORAR MI BİLİNMEZ???

Solunum Sistemi Hastalıklarına Genetik Yaklaşım Yrd. Doç. Dr. Halil ÖZBAŞ SDÜ Tıp Fakültesi

Kalıtsal Akciğer Hastalıkları Hava yoluna etki eden Hastalıklar Astım KOAH Kistik fibrozis primer siliary diskinesi Parankime etki eden AC Hastalıkları pulmoner fibrozis Birt Hogg Dube sendromu Tuberosclerosis Diğer AC Hastalıkları AAT Eksikliği AC in herediter heamorajik telanjiektasi AC Ca monogenic disorders Kartagener syndrome and α1‐antitrypsin, where in mutations of critical genes are sufficient to induce well‐defined disease phenotypes. complex genetic traits in which inheritance subtly affects pathogenesis, asthma and idiopathic pulmonary fibrosis. Importantly, the identification of causative genes has also enabled prenatal diagnosis and genetic counselling to be introduced for many diseases.

Kistik Fibrozis Kistik fibrozis, beyaz ırktaki en yaygın letal kalıtsal hastalıktır. Taşıyıcı sıklığı Yaklaşık 1/25 ve Canlı doğum insidansı 1/2000-3500 Hastalığa CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator ) geni fonksiyonundaki değişimler sebep olur. Başta pankreas olmak üzere, tüm ekzokrin bezlerin ve akciğerlerin fonksiyon bozukluğu ile karakterize Otozomal Resesif bir hastalıktır

CFTR geni: yaklaşık 250 000 bp ve 27 ekzon içerir 7. kromozomun q31 CFTR geni: yaklaşık 250 000 bp ve 27 ekzon içerir 7. kromozomun q31.2 bölgesinde lokalizedir Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator gene

kadar 1500’den fazla mutasyon tanımlanmıştır Mutasyonlardaki dağılım oranları ülke ve bölgelere göre farklılık göstermekte Türkiye İngiltere İspanya İsrail Avrupa ΔF508 %18,8-28,4 %75,32 %43,5 %27 %66,8 1677delTA %7,3 G542X %1,68 %11,4 %2,6 N1303K %3,7 %0,46 %1,6 G551D %3,08 %1,5 W1282X %0,17 %1,0 %36,2-51 R334V %5,0 R1162X %3,0 R347H

ΔF508 Mutasyonu 10. ekzondaki CTT’nin delesyonu nedeniyle yeni füzyon kodonu ATT oluşur. Delesyon sonucu fenilalanini kodlayan kodon kalkar DF508 Mutasyonu Δ: delesyon için, F: fenilalanin için kullanılan bir simgedir. 

Çocukluk Adölesan veERİŞKİNLER Kistik fibroziste klinik bulgular Hastanın yaşına, Taşıdığı genetik mutasyona, Tutulan organlara, Komplikasyonların varlığına göre değişir. Yenidoğan Dönemi Anne-baba akrabalığı, Kardeş ölüm öyküsü, Mekonyum ileusu,peritonit Obstrüktif sarılık Süt çocukluğu Dönemi Büyüme geriliği Bol, yağlı, kötü kokulu gayta Sık tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonu Anemi Ödem Psödobartter sendromu Rektal prolapsus Öpülünce tuzlu tat Çocukluk Adölesan veERİŞKİNLER Öksürük, pürülan balgam çıkarma Nazal polipozis, kronik sinüzit Parmaklarda çomaklaşma Gecikmiş puberte Hemoptizi Biliyer siroz DİOS Diabetes mellitus İnfertilite, sterilite

Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığına Ait Bulgular (Her Vakada Değişik Derecelerde Bulunur) pankreatik yetersizlik (%80-90) Hastaların %10’unda siroz gelişir. Clubbing hemen tüm hastalarda görülür . Erkek kistik fibrozis hastalarında oligo ve azospermi epididim, vas deferens ve seminal kanallarda atrofi %98’inden fazlası infertildir Kadınlarda fertilite azalmıştır. Seksüel gelişme, menstrüel siklus ve fertilite daha az etkilenir. Kistik fibrozisli kadın gebe kalabilir ve sağlıklı bebek doğurabilir . Kistik fibrozisli kişilerin %85’inde, pankreatik fonksiyon yetersizliği sonucu steatoreye sebep olan yağ ve protein malabsorpsiyonu oluşur. Bu durum yağda çözünen vitamin yetersizlikleri, kalori açığı, büyüme ve gelişme geriliği ve rektal prolapsus gibi belirtilere yol açar.

Patogenez ve Prognoz Morbidite ve mortalitenin ana sebebi, solunum yetmezliğine neden olan kronik bronkopulmoner infeksiyon ve inflamasyonlardır. 30-40 yaşlar arasında hastalar akciğer yetmezliğinden kaybedilir Kistik fibrozisli hastaların kanında inflamatuar markerların (IL-1B, IL-8, ECP, nötrofil elastaz) konsantrasyonlarında anlamlı yükseklikler olduğu belirlenmiştir.

Patogenez ve Prognoz Akut ve kronik hava yolu ve akciğer parankimindeki inflamatuar ve yapısal değişiklikler, ventilasyon perfüzyon bozukluğuna yol açar. İlerlemiş respiratuar hastalıklı olgularda pulmoner ve bronşiyal vaskülaritede sekonder değişiklikler hemoptiziye yol açar. Ciddi hava yolu obstrüksiyonu ve hipoksemisi olan kistik fibrozis hastalarında sıklıkla pulmoner hipertansiyon gelişerek, ilerleyici sağ ventrikül yetmezliği ile sonuçlanır. Kistik fibrozisli kişilerde, pankreatik duktusun blokajına bağlı azalmış enzim sekresyonuyla pankreatik fonksiyon yetersizliği sonucu , yağ ve protein malabsorpsiyonu, yağda çözünen vitaminlerin yetersizliği, kalori açığı, büyüme ve gelişme geriliği olur.

Tanısal Yaklaşım Tanı Vakaların, %80’ine 5 yaşından önce %10’una ergenlik çağında konulmaktadır. Az sayıdaki hafif hastalıklı bazı olgulara 40-50 yaşına kadar tanı konulmamış olabilir . Gerek tipik gerekse hafif veya atipik klinik şekillerde yaşam süresinin uzaması ile kistik fibrozisli vakalarda tanının gecikebilmesi, prognoz ve tedavi etkilemektedir.

Klasik Tanı Yöntemleri: Ter testi Kistik fibrozis hastalarının terinde Cl konsantrasyonu 70-80 mEq/L (N= 40 mEq/L ) Na konsantrasyonu 50-65 mEq/L (N= 50 mEq/L) Terde elektrolit değerleri yüksek bulunabildiği durumlar Sürrenal yetersizlik, Glikojen depo hastalıkları, Nefrojen diabetes insipitus, Glikojen 6 fosfat dehidrogenez eksikliği Ter testi kistik fibrozis için yanlış negatif ve yanlış pozitif sonuçlarına rağmen, halen tanımlayıcı bir test olarak kabul edilmektedir. Terde elektrolit içeriğindeki artışa rağmen, ter kanalından elektrolitlerin yetersiz reabsorpsiyonu söz konusudur. Elektrolit kaybı özellikle küçük çocuklarda önemli tuz kaybına yol açabilir 

İmmünoreaktif Tripsinojen (IRT) Düzeyi Yenidoğanda kistik fibrozis tarama testi olarak kandaki immünoreaktif tripsinojen (IRT) düzeyi baz olarak alınmaktadır. Kandaki IRT düzeyi artışı, pankreas duktusunun blokajı sonucu oluşmaktadır. Kistik fibrozisli yenidoğanlarda doğumda artmış IRT düzeyi, karakteristik bulgu olarak kabul edilmekle birlikte sağlıklı yenidoğanlarda da yüksek bulunabilir. Kistik fibrozisli yenidoğanlarda IRT düzeyi birkaç ay süreyle yüksek kalma eğilimindedir. Yanlış pozitiflik durumunda, IRT genellikle yaşamın ilk haftaları içerisinde normale döner.

Kistik fibroziste genetik analizler PCR’yi temel alarak yapıldığı için, olguların büyük bir çoğunluğunda DNA’nın küçük bir miktarı yeterli olmaktadır. Mutasyonların doğrudan saptanmasında restriksiyon enzimleri kullanılarak önceden var olmayan bir restriksiyon enzim yeri tesbit edilebilir. Fazla sayıdaki mutasyonların araştırılmasında birçok test tekniği birlikte denenebilir. Allel spesifik PCR (ASP) ve mikroflavmetre (MFL) tekniklerinin birlikte kullanılması

Kistik fibrozisin prenatal tanısı Gebeliğin ilk trimesterinde koriyonik villuslardan örnekleri İkinci trimesterde amniyosentez örnekleri de kullanılabilir. Moleküler-genetik alanındaki umut verici araştırmalarla, hastalığın moleküler tanı, mutasyonlarının saptanması ve özgül gen terapisine yönelik yöntemlerin geliştirilmesine çalışılmaktadır.

TEDAVİ Semptoma yönelik tedavi yaklaşımları Mortalite oranının yüksekliğine ve yaşam kalitesini kötüleştirici özelliğine rağmen, son yıllarda yeni ve etkin tedavi olanakları ile, kistik fibrozisli hastaların yaşam süresi ve kalitesinde belirgin iyileşmeler oluşmuştur. Semptoma yönelik tedavi yaklaşımları Enfeksiyonlara yönelik özgül antibiyotik tedavisi Pulmoner sekresyonların mekanik drenajı Enfeksiyon veya doku dekstrüksiyonu ciddi boyutta ise bazen cerrahi müdahale gerekli olabilir.

Semptoma yönelik tedavi yaklaşımları Çocuğun büyüme ve gelişiminin iyi olması ve düzenli kilo alması tedavinin etkinliğini gösterir. Kistik fibroziste her zaman kolay olmasa bile, beslenme sorunları için çözümler önemlidir. Proteinden zengin diyet uygulanır. Sindirim ve emilim olabilmesi için hastaların %90’ına pankreas enziminin verilmesi gerekir.

Gen tedavisi Gen terapisi denemelerinde, Adenovirüs vektörler Retroviral vektörler Lentiviral vektörlerin ya da lipozomlar, CFTR gen transferi için nazal kavite yoluyla ve bronkoskop aracılığıyla kullanılıyor. İlk adenovirüs aracılı protokol 1993’te başlamıştır CFTR geni uygun bir vektörle (adeno grubu virüslerle) aerosol tekniği ile alıcı epitel hücrelerine penetre olur ve uygun bir protein ekspresyonunu başarır. Bu gelişmelere rağmen hava yolu epitelinin apikal membranı gen transferi için önemli bir bariyer oluşturmaya devam etmektedir

Alfa 1 antitripsin eksikliği Alfa 1 antitripsin eksikliği, ciddi akciğer ve karaciğer hastalıklarına neden olabilen genetik bir rahatsızlıktır. AAT eksikliği, neden olduğu nötrofil elastaza karşı yetersiz savunma sistemi ile akciğer hastalıklarına yol açarken, heterodimer AAT moleküllerinin hepatositte birikimiyle de karaciğer hastalıklarına yol açmaktadır.

Genotipik olarak değerlendirme yapıldığı zaman AAT AAT’nin tek nokta mutasyonları sonucunda oluşan 100’den fazla allelik varyantı olduğu tespit edilmiştir. Genotipik olarak değerlendirme yapıldığı zaman AAT normal allel (PİMM), taşıyıcı (PİMS, PİMZ) ve eksik allel (PİSS, PİSZ, PİZZ) olarak üç ana grupta incelenmektedir.

En sık rastlanılan eksik varyant ise PİZZ’dir. Dünya genelinde en sık saptanan allel, normal AAT fonksiyonunu yerine getiren PİMM’dir. En sık rastlanılan eksik varyant ise PİZZ’dir. PİZ alleli, AAT geninde 342. pozisyonda glutamat yerine lizin amino asitinin geçmesi sonucu oluşmaktadır. Ülkemizde yapılan çalışmada, PI MZ allel sıklığı %0,7 olarak tespit edilmiş serum AAT düzeyi için kabul edilen 100,5 mg/dl’lik eşik değer ile en yüksek sensitif ve spesifik değere ulaşılmıştır.

PİM alleline sahip kişilerde serum AAT düzeyi, 150-350 mq/ dl’dir. PİZ alleline sahip kişilerde serum AAT düzeyi (15-50 mq/dl). PİSS alleli serum AAT düzeyi normal sınırlara yakın saptanmıştır (100-200 mq/dl). Ülkemizde kan bankasında 1203 sağlıklı donöründe yapılan bir çalışmada, katılımcıların %96,8’nin PI MM, %0,7’nin PI MZ, %0,6’nın PI MS, %0,5’nin MF alleline sahip olduğu gösteril-miştir

Bu çalışmaların sonucunda yaklaşık Dünya genelinde 58 ülkeyi kapsayan 373 kohort çalışmanın sonuçları derlendiği zaman değişik bölgelerde mutasyonların görülme oranının farklı olduğu saptanmıştır. Bu çalışmaların sonucunda yaklaşık 116 milyon taşıyıcı, 3,4 milyon eksik allele sahip kişi olduğu öngörülmektedir.

AAT eksikliğinde Akciğer Hastalıkları Nötrofil elastazlar ve AAT arasında bulunması gereken denge, AAT eksikliğinde yıkıcı etki yönünde bozulduğu için, hasar süreci başlamaktadır. kronik hasar sürecinde ortaya çıkan akciğer ile ilgili hastalıklar, amfizem, kronik bronşit, bronşiektazi ve astımı içermektedir.

AAT eksikliğinde amfizem, genelde 5 ve 6. dekadlarda görülmekte iken sigara içen olgularda görülme yaşının 4. dekada gerilediği bilinmektedir. Sigara dumanı metabolik ürünlerinin AAT’yi inaktive etmesi normal serum AAT seviyesine sahip kişilerde amfizeme sebep olmaktadır. AAT eksikliği saptanılan kişilere Pnömokok ve influenza aşılarının düzenli aralıklarla yapılması tavsiye edilmektedir.

Birt–Hogg–Dube Sendromu Otozomal dominant kalıtılır Akciğer kistleri, benign cilt tümörleri Renal hücreli Karsinom. Kist rüptürü pneumotoraksa neden olabilir. Folliculin genindeki mutasyonlar sebep olur

PRİMER SİLİER DİSKİNEZİ Burnundan itibaren tüm solunum yolları kaplayan silier yapıların fonksiyon bozukluğudur. Hastalık sıklığının 1:15.000 ile 1:60.000 arasında Her iki cinste eşit oranda  rastlanmaktadır ve tüm ırklarda  vardır. Bazı hastalarda iç organlarda yer değişikliği söz konusudur. Hastaların % 50’sinde kalp solda değil sağda yer alır. Bazı hastalarda kalbin yanısıra karaciğer , dalak gibi karın içindeki diğer  organlarda yer değiştirmiştir. Erişkin hastalar astım benzeri bulgular ile hekime başvurabilirler. Erkek hastalarda infertilite (kısırlık) olabilir

Primer Silier Diskinezi Bir Çok Gendeki Mutasyonlar Sonucu Oluşabilir. Özellikle silia yapı ve fonksiyonunda yer alan genler önemlidir. DNAI1 ve  DNAH5 genlerindeki mutasyonlar Bütün vakaların %30 unu oluşturur

Çalışma Sorusu Doğduğu günden beri tekrarlayan akciğer enfeksiyonları nedeniyle getirilen 4 aylık bir bebeğin özellikle süt içerken öksürük yakınmaları olduğu öğreniliyor. Bu çocukta ilk akla hastalıkla ilgili olarak hangisi doğrudur? a) Bu hastalıkta en sık rastlanılan eksik varyant PİZZ alleli, AAT geninde 342. pozisyonda glutamat yerine lizin amino asitinin geçmesi sonucu oluşmaktadır. b) Bu hastalığa en sık CFTR geni 10. ekzondaki 508 pozisyonunda delesyon neden olur. c) Bu hastalık CFTR geninin otozomal dominant kalıtımlı mutasyonu ile karakterizedir. d) Bu hastalıkla ilgili geni 17. Kromozom üzerinde yer alır. e) 15. Kromozomda lokalize fibrillin genindeki (FBN1) defekt sonucu oluşan bir hastalıktır

Çalışma Sorusu 2.Ailesi tarafından, 10 aylık çocuk büyüme geriliği, sık tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonu şikayeti ile doktora getiriliyor. Doktor anemnez sırasında anne babanın teyze çocukları olduğunu, çocuğun gaytasının yağlı ve kötü kokulu olduğunu tespit edip ter testi istiyor. Doktorun ön tanısı ve bu hastalığın özelliği için hangisi söylenebilir. a)Kistik fibrozis hastalığı en sık CFTR geni 10. ekzondaki 508 pozisyonunda fenilalanini kodlayan CTT’nin delesyonu nedeniyle yerine izolösini kodlayan yeni füzyon kodonu ATT gelmesi ile oluşur. b)Kistik fibrozis hastalığı 7. kromozomun q31.2 bölgesinde kodlanan CFTR geninin otozomal dominant kalıtımlı mutasyonu ile karakterizedir. c) Alfa 1 antitripsin eksikliğinde Dünya genelinde en sık saptanan allel, normal AAT fonksiyonunu yerine getiren PİMM’dir. d) Alfa 1 antitripsin eksikliğinde en sık rastlanılan eksik varyant PİZZ alleli, AAT geninde 342. pozisyonda glutamat yerine lizin amino asitinin geçmesi sonucu oluşmaktadır. e) Marfan sendromu 15. kromozoma lokalize fibrillin genindeki (FBN1) defekt sonucu oluşan bir hastalıktır

Çalışma Sorusu Aşağıdakilerden hangisi kistik fibrozisin belirti ve bulgularından biri değildir? A) Nazal polip B) Yenidoğan dönemde mekonyum ileusu C) Genitoüriner sistem bulguları D) Sitopeni E) İki farklı günde yapılan terde klor konsantrasyonu fazlalığı İnvajinasyon, rektal prolapsus, kolon striktürü, safra yolları tıkanıklığı ve apandisit gibi birçok cerrahi sorunun görülebildiği hastalık aşağıdakilerden hangisidir? Hirschsprung hastalığı Küçük sol kolon sendromu İnterstinal psödoobstrüksiyon Nekrotizan enterokolit Kistik fibrozis

Çalışma Sorusu  Gelişme geriliği ve kronik ishal yakınmasıyla getirilen 3 yaşında bir çocuğun dışkı incelemesinde yağ 3+, yağ asidi 1+, pH 6, indirgen madde (-) olarak bulunuyor.Bu çocuk için en olası ön tanı aşağıdakilerden hangisidir? Laktoz intoleransı Doğumsal sükraz-izomaltaz eksikliği Akrodermatitis enteropatika Kistik fibrozis Menkes hastalığı

Çalışma Sorusu Doğrular Yanlışlar Yenidoğanda kistik fibrozis tarama testi olarak kandan immünoreaktif tripsinojen düzeyi bakılır. AAT eksikliği kronik hasar sürecinde akciğerde; amfizem, kronik bronşit, bronşiektazi ve astım gelişir. Alfa 1 Antitiripsin normal allel PİMM dir. AAT geninde PİZ allelinde 342. pozisyonda glutamat yerine lizin amino asiti geçer.  Yanlışlar Birt–Hogg–Dube Sendromu Otozomal resesif kalıtılır AAT’nin tek nokta mutasyonları sonucunda oluşan 1500’den fazla allelik varyantı vardır. Kistik Fibrozis te karbonhidrat tan zengin diyet uygulanır.

GENETİK FÖYÜNÜN SON 5 SLAYTI ÖNEMLİ GERİSİNE BAKMANIZA GEREK YOK ÖZELLİKLE SON SLAYTI ÖZÜMSEYEREK ÇALIŞIN