KANSER VE NÖROPATİK AĞRI DR SACİT GÜLEÇ ESKİŞEHİR OSMANGAZİ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ALGOLOJİ BD.

Kanser Ağrısı Erken dönemde %30-40 Geç dönemde %70-90 Orta-ciddi %40-50 Ciddi-dayanılmaz %25-30 Kansere bağlı %70 Tedaviye bağlı %25 Levy M.H et al. The Cancer Journal 14:6 2008

Kanserde ağrı İzole nöropatik %10 İzole nosiseptif %49 Nöropatik + nosiseptif %41 NI Cherny: Neurology 1994

Yeni tanı konmuş kanser ağrılarında nöropatik ağrı %50 den fazla Paul J. Christo Transverse Myelitis Association Journal 2007

Nöropatik ağrı sendromları Kansere bağlı Tümör invazyunu Kemoterapi nedenli nöropatiler Radyasyon sonrası nöropatiler Kraniyal nöropatiler Postherpetik nöropatiler Cerrahi sonrası nöropatiler

Kanser dışı nedenler Alkole bağlı nöropati Brakial pleksus avulsiyonu Karpal tünel sendromu Kompleks rejyonel ağrı sendromu Diabetik nöropati Fabry’s hastalığı HIV nedenli nöropatiler İnme (stroke) sonrası ağrılar Trigeminal nevralji Vitamin defisitleri

Tümör invazyonu Periferal sinirlerin tümörle invasyonu yada kompresyonu nöropatik nitelikte şiddetli ve dirençli ağrılara neden olabilir Brakiyal pleksusun tümör infiltrasyonu (pankoast send) omuz ve kolun arka tarafında C8-T1 dermatomuna yayılan ve gittikçe daha şiddetlenen ağrılar oluşur. Pelvik organ kanserlerinde lumbo sakral pleksus tutulumları olabilir. Bazen perineal hipoestezi ile kendini gösterebilir.

Kemoterapi Nöropatiye neden olan kemoterapatikler çoğunlukla platinum içerenler, taksanlar, vinka alkaloidleri, talidomid ve bortezomibdir Kemoterapi sırasında nöropati gelişmesi dozun azaltılması, tedavinin ertelenmesi yada sonlandırılmasına neden olabilir.

Şiddetli nöropati insidansı tek ajanla kemoterapi alanlarda %3-7, çoklu ajan kullananlarda %38’e kadar yükselebiliyor. Cavaletti, G., Zanna, C. European Journal of Cancer, 2002. 38, 1832–1837.

Kemoterapi ajanlarının nöropatik etki mekanizması tam bilinmemektedir ancak kullanılan ajana göre değişiklik gösterir. Deneysel çalışmalarda paklitakselin sıçanlarda hiperaljezi ve allodini oluşturduğu saptanmıştır. Elektron mikroskopu ile yapılan incelemede bu sıçanların dorsal kök ganglionları yada dorsal boynuzda dejenerasyon saptanmazken, siyatik sinirde endonöral ödem tespit edilmiştir.

Vinkristinle yapılan deneysel çalışmalarda hiperaljezi oluşmuş ve sensoryal liflerde iletim hızında azalma saptanmıştır. Diğer hayvan çalışmalarında da vinkristine bağlı olarak anterograd aksonal transportun bozulduğunu gösteren hücre gövdelerindeki nöroflamentler ve aksonlarda sayısal artış ve geniş çaplı sensoryal nöronlarda şişme tespit edilmiştir. Topp KS et al. J Comp Neurol 2000;424:563–576.

Kemoterapiye bağlı nöropatilerin çoğu doza bağımlıdır Kemoterapiye bağlı nöropatilerin çoğu doza bağımlıdır. Bu ajanların birlikte kullanımları nöropati insidansını artırır.

Diyabet, iskemik vasküler hastalıklar gibi daha önceden nöropatisi olan kanserli hastalarda kemoterapi sonrası periferik nöropati gelişme olasılığı daha yüksektir Siproflaksasin, etambutol, gentamisin, isoniasid, metronidazol, fenitoin ve statin kullananlarda kemoterapi sonrası periferik nöropati gelişme olasılığı daha yüksektir

Radyoterapi Supraklavikuler ve aksiller lenf nodu bölgesine radyasyon tedavisi alan meme kanserli hastalarda genellikle yüksek dozlardaki tedavi volümleri uygulamasına bağlı brakial pleksusda hasarlanma riski vardır. Nöronlar yada glial hücrelerde direkt hasarlanma, mikrovasküler hasara bağlı indirekt iskemik hasar yada radyasyona bağlı fibrozis nedeniyle sıkışma radyasyona bağlı brakial pleksus hasarının nedenleridir.

Radyasyona bağlı brakiyal pleksopatiler radyoterapiden sonra 6 ay – 30 yıl arasında ortaya çıkabilir. Levy M.H et al. The Cancer Journal 14:6 2008

Radyoterapi nedenli spinal kord hasarına bağlı myelopatiler geçici olabilirler. Başlaması radyoterapiden sonra 4 aya kadar uzayabilir. Genellikle 2-36 haftada geriler. Eğer progresifse 5-13 ay sonra başlar ağrı %15 olguda ilk semptomdur. Kas güçsüzlüğü ve ağrılı disesteziler gelişir.

Cerrahi sonrası nöropatik ağrılar Torakotomi: İnterkostal sinir hasarı nedeniyle olur genellikle cerrahiden 1-2 ay sonra başlar genellikle ağrının eşlik ettiği his kaybı olan bir bölge tarif edilir.

Kanser hastalarında cerrahi sonrası nöropatik ağrı insidansı %50 lere ulaşmaktadır. Eur J Cardiovasc Surg 2000 Ann Oncology 1995

Cerrahi sonrası kemoterapi ve/veya radyoterapi postoperatif nöropatik ağrı sıklığını artırır. Acta Oncol 1997 Mayo Clin Prac 1995

Torakotomiden 5 yıl sonra nöropatik ağrı görülme oranı %30 Karmakar MK. Postthoracotomy pain syndrome. Thorac Surg Clin. 2004 Aug;14(3):345-52

Mastektomi: İnterkostabrakiyal nevralji (T1-T2 dermatomunda Cerrahiden 1-2 ay sonra başlar) Fantom ağrı Nöroma ve skar ağrısı Meme rekonstruksiyon ve implantlarına bağlı ağrı

Son 8 yıl içinde yapılmış tek taraflı 511 mastektomiden %29 unun halen nöropatik nitelikte ağrı şikayeti var. Mastektomi sonrası ağrı gençlerde %65, 70 yaş üzerinde %26 Smith WC et al. A retrospective cohort study of post mastectomy pain syndrome. Pain. 1999 Oct;83(1):91-5.

Radikal boyun diseksiyonu Servikal pleksus ve cerrahi alanı besleyen periferik sinirlerin kesilmesi ve hasarı sonucunda oluşur. Disestezi ve şok tarzında çakmalarla seyreden ağrılar vardır

Fantom ekstremite ağrıları Amputasyon sonrasında ampute olan uzuvda yanma ve kramp tarzında ağrı şikayetleri vardır

Fantom ağrı sıklığı ilk 2 ay %60, ikinci yıl sonunda %31 olarak tespit edilmiş farmakoterapiyle %2 ye kadar düşmüş Mishra S et al. Incidence and management of phantom limb pain according to World HealthOrganization analgesic ladder in amputees of malignant origin. Am J Hosp Palliat Care. 2007 Dec-2008 Jan;24(6):455-62.

Herpes Zoster Yaş Hastalık (kanser, AİDS) İmmün supresif tedavi

Tedavi Farmakolojik tedavi Non-opioidler Opioidler Kombine (nöropatik ve nosiseptif) ağrılarda etkili olabilir Opioidler Tramadol Güçlü opioidler (yüksek dozlara çıkmak gerekebilir)

Opioidler Tramadol Kansere bağlı nöropatik ağrılı 36 olguda randomize plasebo kontrollü çalışmada 1mg kg/6saat tramadol Ağrı, uyku kalitesi, günlük yaşam aktiviteleri üzerine olumlu etkileri saptanmış Arbaiza D et al. Tramadol in the Treatment of Neuropathic Cancer Pain Clin Drug Invest 2007

Yüksek doz morfin kontrol edilemeyen fantom ağrılarında ağrıyı ortadan kaldırır Mishra S et al. High-dose morphine for intractable phantom limb pain. Clin J Pain. 2007 Jan;23(1):99-101.

Fentanil Ortalama 105.6 microg/saat transdermal fentanyl günlük yaşam aktivitesinde ortalama %37 artış, ağrı şiddetinde ortalama %34 azalma sağlamış Agarwal S et al. Transdermal fentanyl reduces pain and improves functional activity in neuropathic pain states Pain Med 2007 Oct-Nov;8(7):554-62

3400 mcg/saat transdermal fentanilin nöropatik ağrı tedavisinde yetersiz kaldığı 1 olgu sunumu Bleeker CP et al. Inefficacy of high-dose transdermal fentanyl in a patient with neuropathic pain, a case report. Eur J Pain. 2001 ;5:325-9

Adjuvanlar Kortikosteroidler Antikonvülzanlar Trisiklik antidepresanlar SNRI Lokal anestezikler NMDA antagonistleri Diğer (baklofen, kapsaisin vb.)

Adjuvanlar Karbamazepin Oksaliplatin nedeniyle nöropatisi olan kolorektal kanserli hastalarda Serum ilaç düzeyi 3-6mg/l olacak şekilde titre edilerek 200-600 mg karbamazepin verilmiş hastalar nöropatik semptomlar yönünden değerlendirilmiş WHO grade 2 hiç olgu yok kontrol grubunda %30 Eckel et al., 2002

Nöropatik ağrısı olan 63 kanserli olguda opioid-gabapentin kombinasyonu sadece opioid verilenlere göre daha başarılı Keskinbora K, Pekel AF, Aydinli I. Gabapentin and an opioid combination versus opioid alone for the management of neuropathic cancer pain: a randomized open trial. J Pain Symptom Manage. 2007 Aug;34(2):183-9.

Kanser nedeniyle meme cerrahisi yapılan 50 olguda multimodal analjezinin (gabapentin, lokal anestetik krem ve ropivacaine) Akut ağrı kontrolünde daha başarılı olduğu ve bu grupta kronik ağrı gelişiminin daha az olduğu tesbit edilmiş Fassoulaki A et al. Multimodal analgesia with gabapentin and local anesthetics prevents acute andchronic pain after breast surgery for cancer. Anesth Analg. 2006 Aug;103(2):494-5

Torakotomi sonrası 4 hafta nöropatik ağrı şikayeti olan 60 olguda gabapentin etkili ve güvenli bulunmuş (%73 olguda %50 den fazla rahatlama) Sihoe AD et al. The use of gabapentin for post-operative and post-traumatic pain in thoracic surgery patients. Eur J Cardiothorac Surg. 2006 May;29(5):795-9.

Kemoterapiye bağlı nöropatik ağrısı olan 115 olguda gabapentin (2700 mg/gün) plasebodan farksız. Rao RD et al. Efficacy of gabapentin in the management of chemotherapy-induced peripheralneuropathy: a phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial (N00C3). Cancer 2007 Nov 1;110(9):2110-8.

Pankreatik kanserli bir olguda pregabalinle başarılı sonuç elde edilmiş Saif MW Cancer Chemother Pharmacol. 2008 Mar;61(3):349-54.

Girişimsel yöntemler Cerrahi Sempatik bloklar Somatik bloklar RF uygulamaları Epidural ve intratekal steroid enjeksiyonları Nöromodülasyon Cerrahi

Neuraxial and Sympathetic Blocks in Herpes Zoster and Postherpetic Neuralgia: An Appraisal of Current Evidence Vasantha Kumar, M.D., Karen Krone, M.D., and Alix Mathieu, Conclusions: Evidence for the beneficial effect of epidural LA steroid in HZ, and intrathecal LA steroid in PHN appears to be consistent (grade A). If given within 2 months of HZ, epidural LA steroid may reduce the incidence of PHN after 1 year (grade A). Evidence for use of sympathetic blocks in HZ and PHN, although generally useful (Grade B), requires RCTs for validation. Reg Anesth Pain Med 2004;29:454-461.

Nöromodülasyon Dorsal kord stimülasyonu Periferik sinir stimülasyonu Anterior kord pulse RFT DRG pulse RFT Spinal opioid uygulamaları

Torakotomi sonrası nöropatik ağrılı 49 olgunun retrospektif değerlendirilmesinde DRG Pulse RF in farmakoterapiden daha başarılı olduğu tespit edilmiş Cohen SP et al. Pulsed radiofrequency of the dorsal root ganglia is superior to pharmacotherapyor pulsed radiofrequency of the intercostal nerves in the treatment of chronicpostsurgical thoracic pain. Pain Physician. 2006 Jul;9(3):227-35.

Non farmakolojik tedavi

Non farmakolojik tedavi Psikolojik tedaviler Uğraş tedavileri Relaksasyon Kognitif-davranışçı yaklaşımlar Hipnoz Rehabilitasyon Hastanın fonksiyonel bağımlılığını azaltmak Egzersiz ve fiziksel aktivite ile deformiteleri engellemek Güvenlik

Preemptif ve preventif tedavi

Kemoprotektanlar, vitaminler, elektrolit infüzyonları, amino asidler, tripeptidler, nörotropik faktörler, antidepresanlar, antikonvülzanlar, ve son zamanlarda sitokinler ve karnitinler gibi farmakolojik ajanlar kullanılmakla birlikte bunların kemoterapiye bağlı nöropatik ağrıların oluşumunun engellenmesi yada tedavisi Konusunda etkinlerini gösteren kanıtlar yoktur yada yetersizdir

ALND ile birlikte yapılan meme kanser cerrahisi sonrası nöropatik ağrıyı engellemek için 200 mg/gün of amantadin cerrahiden1 gün önce başlanıp 14 gün kullanılmış plasebodan farksız bulunmuş. Eisenberg E et al. Effect of early administration of the N-methyl-d-aspartate receptor antagonistamantadine on the development of postmastectomy pain syndrome: a prospectivepilot study. J Pain. 2007 Mar;8(3):223-9.

Torakotomi yapılan 40 olguda gabapentin tedavisinin postoperatif dönemde kronik ağrı gelişimini azalttığı ve nöropatik ağrı semptomlarının kontrolünde etkin olduğu tespit edilmiş Solak O et al. Effectiveness of gabapentin in the treatment of chronic post-thoracotomy pain. Eur J Cardiothorac Surg. 2007 Jul;32(1):9-12.

Operasyondan 1 gün önce başlanan 15 günlük venlafaksin tedavisi mastektomi sonrası nosiseptif ağrıyı azaltıyor ancak nöropatik bulguları etkilemiyor Reuben SS. Evaluation of efficacy of the perioperative administration of venlafaxine XR in the prevention of postmastectomy pain syndrome. J Pain Symptom Manage. 2004 Feb;27(2):133-9

Kemoprotektanlar Amifostin: aktif formu kemoterapi ilaçlarını detoksiye eden ve Kemoterapi etkinliğini bozmadan DNA tamirine yardımcı olan bir ajandır. Etkinliği ile ilgili sınırlı sayıdaki çalışmada kemoterapiye bağlı nöropatik ağrının (KBNA) proflaksi ve tedavisinde faydası gösterilememiştir. Hilpert et al.;Moore et al., 2003; Openshaw et al., 2004

Vitamin E: Bir antioksidandır Vitamin E: Bir antioksidandır. Oksidatif sellüler hasar ve sitotoksik ajanların uyuşma, karıncalanma, yanma ve ağrı yan etkilerine karşı koruyucu etkilerinin olduğuna inanılır. Etkinliği ile ilgili üç çalışmada sisplatin ve paksitaksel verilen hastalarda kemoterapi ile birlikte başlanan 300-600 mg E vitamininin kemoterapiye bağkı nörotoksisite insidansını azalttığı bulunmuş. Argyriou et al., 2005; Bove, Picardo et al., 2001; Pace et al., 2003

Kalsiyum ve magnezyum infüzyonları: Oksaliplatin metabolitinin, kalsiyum ve magnezyum a bağlanarak nörotoksisite oluşturduğu düşüncesiyle yapılan bir çalışmada oksaliplatin infüzyonundan hemen önce sonra 1g kalsiyum ve magnezyum infüzyonu yapılmış. İnfüzyon yapılanlarda %65 nörotoksisite bulgusu yok bu oran kontrol grubunda %37 Gamelin et al., 2004

Sisplatinle birlikte Günde 100 mg a kadar nortriptilinin 4 hafta boyunca kullanıldığı 51 olguluk randomize, çift kör, plasebo-kontrollü,crossover çalışmada hastalardaki ağrı, uyku, yaşam kalitesi ve nöropatik semptomlar değerlendirilmiş orta derecede etkili bulunmuş. Hammack, Jet al. Phase III evaluation of nortriptyline for alleviation of symptoms of cisplatinum-induced peripheral neuropathy. Pain, 2002 98, 195–203.

Asetil-L-karnitin: KBNA da Asetil-L-karnitin kullanımıyla ilgili sadece 2 çalışma var. Az sayıda hasta ile non randomize kontrol grubu olmayan çalışmalar. Bianchi et al., European Journal of Cancer,2005; Maestri et al., Tumori 2005

KBNA oluşumunun engellenmesinde etkin olabilir. Glutamin KBNA oluşumunun engellenmesinde etkin olabilir. Paksiletin alan olgularda glutamin verilen grupta nöropati semptomları %8 iken Kontrol grubunda %40 olarak tespit edilmiştir. Stubblefield et al. Clinical Oncology,2005

Glutatyon: Platinum bileşiklerinin dorsal kök ganglionlarında akümülasyonunu engelleyerek nörotoksisiteyi engelleyebileceği söylenir. Ocean & Vahdat, 2004

Glutatyonun Potansiyel nöroprotektif etkini inceleyen çok az çalışma vardır. Randomize plasebo kontrollü bir çalışamada oksaliplatin alan olgulara 1500mg/m2 glutatyon infüzyonu yapılmış ve plasebo ile karşılaştırılmış. Glutatyon alan hiçbir olguda grade 3-4 nöropati gelişmezken plasebo grubunda %26 oranında grade 3-4 nöropati görülmüş Cascinu et al., Journal of Clinical Oncology, 2002

Over kanserli sisplatin tedavisi alan 151 olguda yapılan çalışmada glutatyon 3 g/m2 3 haftada bir kez verilmiş Kontrol grubuna göre bu hastalarda Yaşam kalitesi Daha iyi bulunmuş Smyth et al. Annals of Oncology, 1997

Sisplatin alan 50 olguda 1500 mg/m2 IM yoldan her kemoterapi öncesinde glutatyon verilmiş 15hafta sonra kontrol grubunda nöropati semptomları %88 oranında görülürken glutatyon grubunda %17 hastada görülmüş Ferro et al., 1995.

Alfa lipoik asid: Kanserli hastalarda bir çalışma yok ancak diabetik polinöropatili hastalarla ilgili bir meta-analiz de 4 randomize çift kör plasebo kontrollü çalışmadaki (1258 olgu) 600 mg/gün Alfa lipoik asid alan olguların ağrı, yanma, parestezi ve hissizlik şikayetlerinde önemli ölçüde azalma olduğu tespit edilmiş Ziegler et al. Diabetic Medicine,2004