“ Dementia Precox” da mikroskopik inceleme ile belirgin bir değişiklik izlenememektedir. Diğer yandan, Alzheimer özellikle derin kortikal yapılarda hücre çekirdeklerinde şişme ve zarlarında buruşma tespit etti ki bunlar dejenerasyona işaret etmektedir…. Nissl ise değişik hücre hastalıkları gördü…” Dementia precox ve Paraphrenia 1919

Şizofrenide Beyin Ağırlıkları Araştırma Hasta Kontrol Sonuç Crichton-Browne (1879) Pre-Kraepelinian (63) Affektif hastalar (58) 69 gr Mittenzwig (1905) İşlevsel psikoz (185) Norm 50 gr Southard (1910) Dementia precox (55) Norm (1906) 19 gr Kure ve Shimoda (1923) Demantia precox (106) Norm (>1000) 63 gr Lewis (1923) Demantia precox (95) 87 gr Broser (1949) Defisit şizofreni (219) Norms (1932) 1 gr Tatetsu (1964) Şizofreni (41) Organik hast (55) 58 gr Wildi (1967) Şizofreni (51) Organik hast (542) 64 gr Both Meynert (1884) and Rawlings (1920) described lower or reduced prefrontal cortex. 2

Sağlıklılara Göre Şizofreni 140 126 120 98 100 80 Sağlıklı beyin 60 40 20 Toplam beyin hacmi Toplam Ventrikül hacmi Wright ve ark 2000

Sağlıklılara Göre Şizofreni 94 95 116 93 20 40 60 80 100 120 140 Amigdala AHC Parahippokampus Lateral ventrikül Ant. Sup. Temporal Girus Sağ Sol

Çocukluk Döneminde Başlayan Şizofrenide Gri Madde Kaybı Kontroller Hastalar FARK Thompson ve ark. 2001

Gri Madde Kayıp Oranları Erkekler Kızlar KONTROL ŞİZOFRENİ Thompson ve ark 2001

Zamana bağlı değişiklikler Parietal ve motor kortikal alanlardan Dorsolat kortekste ve temporal alanda oluşan değişiklikler Erken dönem farkı (Hastalar vs Kontroller) 5 yıl sonra (Hastalar vs Kontroller) Thompson ve ark. 2001

Yüksek Risk Çalışmaları Kopenhag yüksek risk çalışması Melbourne yüksek risk çalışması (psikoz oranı %31) Edinburg yüksek risk çalışması Yüksek riske sahip kişilerde ilgili bölgelerde (medial frontal korteks, lat. Ventiküller, hippocampus, talamus, DLPFC gibi) farklılıklar normaller ile hastalar arasındaki değerlerde... Kohortta sizofreni oranı %13 Inf. Temporal korteks pozitif PV= %60 negatif PV=%92 Likelihood ratio: 10.65 The time between the scans is two years One other thing is at the ultra-high risk population medial temporal areas are progressively changing in the early phases of the illness. In the Copenhagen study, only children of schizophrenic mothers are included. In the Edinburg high risk study, healthy family members of two close relatives with schizophrenia are included. 8

Melbourne Yüksek Risk Çalışması Psikoz geliştiren grup – Psikoz geliştirmeyen grup One year follow-up Pantelis ve ark 2003 9

Melbourne Yüksek Risk Çalışması Psikoz gelişmesi ile gerçekleşen değişiklikler Pantelis ve ark 2003

Yüksek Risk Çalışmalarından Elde Edilen Sonuçlar Yüksek riske sahip kişiler içinde özellikle psikoz geliştiren kişilerde hastalık öncesinde de gri madde de kayıplar vardır. Hastalığın (psikozun) ilk dönemlerinde gri madde kaybı artmaktadır. Psikoz geliştirmeyenlerde ise kayıp izlenmemektedir. Hastalığın ilk dönemlerinden sonra gri madde kayıpları çok sınırlı olmaktadır. Woods’un (1998) tanımı “Şizofreni, progresif nörogelişimsel bir hastalıktır” bugünkü bulguları desteklemektedir.

Voksel Tabanlı Morfometri Honea ve ark 2005

Superior Temporal Girus Medial Temporal Lob Honea ve ark 2005

OLA vs HALO vs Kontrol İlk epizod 263 hasta 104 haftalık takip, 2-20 mg HALO vs 5-20 mg OLA OLA alan hastalarda tedavinin erken döneminde artış izleniyor Sadece OLA grubunda ventrikul vol ile PANSS arasında korelasyon Lieberman et al 2005

OLA vs HALO vs Kontrol

RIS VS ZIP VS HALO Garver et al 2005

Yaşam Boyunca Ak ve Gri Madde 44.6 47.5 Bartzokis et al 2001

Şizofrenide Gri/Beyaz Madde Oranında Düzensizlik Toplam Frontal lob Temporal lob * Bartzokis et al 2003

Ak Madde FRONTAL LOB TEMPORAL LOB *: P<0.05 **:P<0.01 ** * * Bartzokis et al 2003

DTI Çalışmaları İlk çalışmalar hastaların serebral korteksinde artmış difüzivite ve azalmış FA gösterdi. Bu bulgu serebral korteks genumunda görülmedi. Fong ve ark. 1999

DTI Çalışmaları Metodlara dayanarak, çok daha geniş alana yayılmış eksiklikler. Kim et al tarafından 1999 da bildirilmiştir. Negatif semptomlar ve alt frontaldeki beyaz madde anisotrofisi arasındaki ilişki Wolkin ve ark 2003 Alt frontaldeki beyaz madde anisotrofisi ile agresyon ve aniden davranış arasındaki ilişki Hoptman ve ark 2002

Fronto-Temporal Bağlantı Kubicki et al 2002 Azalmış unsinat fasikül FA bir yıl sonra sol tarafta da gösterilmiştir Burns et al 2003 Asimetri kaybı belirgin düşük FA değerleriyle birlikte sol anterior singulumda gösterilmiştir. Wang et al 2004 Kubicki could not find any difference between patients and controls. But losing asymmetry was the most important finding of the study. It is intrestingly the area has lost its asymmetry also. Asymetry has been documanted before for sylvian fissure, planium temporale and frontal operculum.

Fronto-Temporal Bağlantı Unsinat fasikül (sol) FA bildirimci-epizodik hafıza ile ilişkilidir (inf. frontal korteksten anterior temporal lob yapıları) Sol singulat demet (DLPFC-ant. Singulat- medial dorsal talamus-amigdala çekirdeği ve nukleus accumbens) FA ile alakalı idari fonksiyonlar (non-perseveratif hatalar) Nestor et al 2004

İşitsel Halüsinasyonlar Arkuat fasikül Orta kısım (uzun lifler) lateral frontal ile dorsolat and temporal korteks Yan kısım (kısa lifler) Broca’dan Wernicke’ye Böylece konuşma ve duyma arasındaki yüksek bağlanım özellikle sol yerleşimlidir Hubl et al 2004

Dopamin AP Raclopride Normal durum AP ile Raclopride ile

[123I]IBMZ SPECT Amfetamin SPECT 34 şizofreni tanısı almış hasta 7 AP naive İlaç-serbest dönem: 108  118 gün 36 kontrol [123I]IBMZ SPECT Amfetamin SPECT

Amfetamin Uyarımı Sonrası Kontroller ve Şizofreni Hastaları Laruella et al 1999

Pozitif belirtilerinde alevlenme olan hastalar (%47), belirtileri artmayan hastalara (%41) göre daha fazla dopamin sinaptik aralığa salmaktadırlar. Laruella et al 1999

belirgin olan hastalarda amfetamin sonrası istatistiki olarak anlamlı Negatif belirtileri belirgin olan hastalarda amfetamin sonrası istatistiki olarak anlamlı düzelme izlendi. Laruella et al 1999

Alevlenme & Remisyon Laruella et al 1999

Dopamin D2R ve Şizofreni [11C]NMSP ile yapılan ilk çalışmada şizofrenik ilaç-naïve hastalarda D2R artış Wong 1986 [11C]raclopride, [123I]IBZM ile yapılan çalışmalarda D2R miktarı normal kontroller ile farklı değil Farde 1987, Pilowsky 1996, Tibbo 1997 [11C]NMSP ile yapılan 2. çalışmada şizofreni hastalarında ve kontroller arasında fark yok Nordström 1995 Bugüne kadar yapılan 12 çalışmanın meta analizinde (size effect 0.54) D2 reseptörlerinin yüksek olabileceği ihtimali ortaya çıkmaktadır.

%20 Abi-Dargham 2000

Şizofreni: Daha Çok Dopamin Daha Çok Reseptör Dopamin salınımında artış (fazik/tonik) Bazal dopamin seviyesinde yükselme Dopamin reseptörlerinin konfigürasyonunda değişim (monomer/dimer oranı) ve sayısında artış

Dopamine Hypothesis “ When the hypothesis of dopamine blockade by neuroleptic agents can be further substantiated, it may be forgoing consequences for pathophysiology of schizophrenia. Over stimulation of dopamine receptors could be part of etiology…” Von Rossum 1967 It has been long known that dopamine plays a vital role in sch. But it was not to be sure about its release or post dopamine receptor signalling system studies done by 18 F or 11 C Ldopa showed that dopamine decarboxylase is overactive and there is accumulation of dopamine in synapse and Marc Laurella and Abi Dargham studies with amp challange test and deplation of dopamine with aAMPT problem is too much dopaùine in synaptic cleft.

Dopamine Receptor Occupancy

It is thought that dopamine nerve endings has serotonin receptor which causes more dopamine and this is overact over too much dopamine blockage. Some kind of balance. Although this theory has not been falsifed but main point is reached that serotonin receptor blockade reached very early at a very low doses even with 50 mg chlor more than 50 percent serotonin receptor blackade has been reached. Moreover a study with ritanserin showed ritanserin is not over placebo.

76Br-FLB457, Another Dopamine Ligand Striatum Temporal cortex Xiberas 1999

Halusinasyonlar sırasından çekilen PET görüntüleri