Antiviral ve Antifungaller Dr. Recep ÖZTÜRK İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı rozturk@istanbul.edu.tr, drrozturk@gmail.com

Antiviraller

Antiviral İhtiyacı? Aşılar? Aşılarla ilgili diğer sorunlar Pek çok viral hastalığa karşı henüz aşı geliştirilememiş Hızlı mutasyon (retrovirusler) Aşılarla ilgili diğer sorunlar “Reassortment” (influenza) Yeni ve yeniden önem kazanan hastalıklar – Kırım Kongo, Hantavirus Aşı geliştirmek yılları almaktadır Bağışıklığı bozan hastalıklarda artış (AIDS, kancer, transplantasyon)

Nukleik asit polimerazlar Viral enzimler Nukleik asit polimerazlar DNA-bağımlı DNA polimeraz - DNA virusler RNA- bağımlı RNA polimeraz - - RNA virusler RNA bağımlı DNA polimeraz (RT) - Retrovirusler Proteaz (retrovirus) Integraz (retrovirus) Nöraminidaz (orthomyxovirus) 4 4

Antiviral ilaçların etki noktaları Adsorbsiyon Antikorlar penetrasyon amantadine soyulma erken proteinler nükleozit analogları ve RT inhibitörleri nükleik asit sentezi geç proteinler ve işlenme proteaz inhibitörleri toplanma

Acyclovir Zidovudine (valacyclovir, famciclovir, ganciclovir) (vidarabine, cytarabine, idoxuridine) Viral TK Hücre kinazları Aktif form polimeraz inhibisyonu

Antivirallarin etki mekanizması Virus penetrasyonu ve “uncoating” blokajı Amantadin, Enfuvurtid Virus DNA polimeraz inhibisyonu Asiklovir, foskarnet, gansiklovir Virus RNA polimeraz inhibisyonu Foskarnet,ribavirin Virus revers transkriptaz inhibisiyonu Zidovudin, didanozin, zalsitabin, lamivudin, stavudin, nevirapin, delavurdin, efavirenz Virus poroteaz inhibisiyonu İndinavir, ritonavir, saküinavir, nelfinavir Virus nöraminidaz inhibisyonu Zanamivir, oseltamivir

Antiviraller Antiviral Etki mekanizması Farmako-kinetik Yan etkiler Klinik kullanım Ek bilgiler Asiklovir Guanozin analogu: anormal GTP DNA replikasyonunu bloke eder; virus DNA polimeraz inhibisyonu 1)İV, oral, topikal, 2)Renal atılım Nefrotoksik: böbrek tubuluslarında birikim Nörotoksik: Konfüzyon, letarji, konvülizyon 1)HSV 1,2 2)VZV Herpes infekte hücrelerce sentezlenen viral timidin kinazla fosforillenip aktiflenir. CMV ve EBV’ye etkili değildir KİT’da CMV profilaksisinde kullanılabilir Famsiklovir, Valasiklovir Asiklovir ile benzer Oral absorbsiyon daha iyidir: daha yüksek düzeyler ve güçlü etki MSS: baş ağrısı, baş dönmesi 1)Zona 2)HSV

Antiviraller Antiviral Etki mekanizması Farmako-kinetik Yan etkiler Klinik kullanım Ek bilgiler Gansiklovir İnsan timidin kinazı ile aktiflenir; aktif trifosfat formu viral DNA sentezini bloke eder 1)İV, 2)Renal atılım Asiklovirden daha toksik (insan TK ile aktiflenir) 1)Nötropeni 2)Trombo-sitopeni 1)CMV : tedavi ve profilaksi HSV, VZV ve EBV’e etkili; toksik nedenle kullanılmaz Valgan-siklovir Oral CMV+++, HSV+ Foskarnet Pirofosfat analogu; Viral DNA polimeraz ve RT’i inhibe eder 1)Geri dönüşlü nefrotoksisite, 2) Anemi 3)Metabolik anormallikler, 4)MSS yan etkileri 1)CMV 2)HSV: asiklovir dirençli Sidofovir Sitozin analogu; viral DNA polimerazı inhibe eder İV 1)Nefrotok-sisite, 2)nötropeni BK ve JC virus± Nefrotoksisite, nötropeni

Antiviraller Antiviral Etki mekanizması Farmako-kinetik Yan etkiler Klinik kullanım Ek bilgiler Vidarabin Guanozin analagu İV; Renal atılım Anoreksi, bulantı, kusma; Kİ süpresyonu HSV; VZV (Asiklovir kadar etkili değil) HSV, VZV ve EBV’e etkili; toksik nedenle kullanılmaz Trifluridin Timidin nükleozid analogu Göz damlası Sadece topikal kullanılır; İV ciddi toksisite HSV keratiti İdoksiuridin Dokosanol Topikal HSV Pensiklovir

İnfluenzaya etkili antiviraller Nöraminidaz inhibisyonundan sonra, ‘flu hemaglutinin sialik asit vd virus partiküllerine bağlanır: virüsler kümeleşir veya virus solunum yolu mukuslerine yapışır

Viral nöraminidaz hücre yüzeyinden sialik aisti uzaklaştırır ve virus serbest kalır

Virus hemaglutinini yeni virus partikülünü hücre yüzeyinde sialik asite yapıştırır Virus nöraminidaz inhibisyonundan sonra infekte hücreden kurtulamaz

Antiviraller Antiviral Etki mekanizması Farmako-kinetik Yan etkiler Klinik kullanım Ek bilgiler Oseltamivir Nöraminidaz inhibitörü Oral >%2 Baş dönmesi, baş ağrısı, yorgunluk, uykusuzluk, vertigo İnfluenza A/B tedavi ve profilaksisi HSV, VZV ve EBV’e etkili; toksik nedenle kullanılmaz Zanamivir Nazal sprey; Oralinhaler Bronkospazm, epsitaksis KOAH ve astımda kullanılmaz Peramivie İV Oral alamayan ciddi gripli hastalar Amantadin ve Rimantadin İnfluenza A “uncoating “ inhibisyonu Oral; MSS:anksiyete, konvülziyon; Ağız kuruması, idrar retansiyonu; teratojenik İnfluenza A Direnç yüksek

Zanamivir ve Oseltamivir Influenza A ve B için etkin nöraminidaz inhibitörleri Zanamivir : Inhalasyon, 2x10 mg, 5 g Bronkospazm yan etki riski var Oseltamivir : PO, 2x75 mg, 5 g Bulantı, kusma , ishal , baş ağrısı ; nadiren deliryum ye var Etkinlik için yakınmaların başlamasından sonraki 48 saat içinde başlanmalı Kemoprofilaksi : Oseltamivir (75 mg/gün,po) / zanamivir (10 mg/gün, inhalasyon) %84 -% 89 koruma (influenza A ve B), 10 gün Peramivir: Ciddi seyirli olgularda İV Zanamivir, inhaled orally at a dose of 10 mg twice a day for 5 days, or oseltamivir, ingested orally at a dose of 75 mg twice a day for 5 days, has reduced the duration of signs and symptoms of influenza by 1 to 1.5 days if treatment is started within 2 days of the onset of illness Zanamivir may exacerbate bronchospasm in asthmatic patients, and oseltamivir has been associated with nausea and vomiting, whose frequency can be reduced by drug administration with food. Resistant viruses emerge frequently during treatment with amantadine or rimantadine and can be transmitted among family members. The development of resistance appears to be infrequent with zanamivir or oseltamivir. Treatment of children is approved for amantadine and oseltamivir (1 year of age) and for zanamivir (7 years of age)

Antiviraller Hepatit B (HIV: Lv, Tf) Antiviral Etki mekanizması Farmako-kinetik Yan etkiler Klinik kullanım Ek bilgiler İnterferon alfa 2b; Pegile interferon RNA sentezini inhibe eden proteinlerin oluşumu; İV, İM, SC Grip benzeri tablo; Nötropeni, anemi, Trombostopeni, Nörotoksisk, konfüzyon, baş dönmesi Kronik HBV, HCV, HPV:kondiloma aküminatum Lamivudin, Adefovir, Entekavir, Tenofovir Hepatit B (HIV: Lv, Tf) Ribavirin Oral, İV Hepatit C (İFN ile birlikte); RSV? Hemorajik ateşler ( Lassa ateşi, Kırım Kongo ateşi?, Hantavirus pulmoner sendrom

Maraviroc-Kemokin reseptör antagonisti

Antiretroviral İlaçlar Nukleotid RT inhibitör Adefovir Proteaz inhibitörleri Saquinavir , Ritonavir, İndinavir Nelfinavir Füzyon inhibitörleri Enfuvirtide İntegraz inhibitörleri Raltegravir Maturasyon inhibitörleri Bevirimat Nukleozid RT inhibitörleri Zidovudine (ZDV,AZT) * Didanosine (ddT) Zalcitabine (ddC)* Abacavir Stavudine (d4T) Lamivudine (3TC) Non-nukleozid RT inhibitörleri Nevirapine , Efavirenz , Delavirdine Loviride

Tedavi edilebilir patojen virüslere etkili antiviraller

Antifungaller

Fungal infeksiyonlar Yüzeyel-Deri, deri altı Sistemik Malassezia furfur, Dermatofitler(Microsporum, Trichophyton, Epidermophyton), Sporothrix schenckiii Sistemik Candida, Crytococcus, Aspergillus, Mucor/Rhizopus, Fusarium, Dimorfik mantarlar: Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsulatum,Coccidioides immitis

Antifungaller 5-flucytosine 1950 1960 1970 1980 1990 2000 Echinocandin, pneumocandin, pradimidin, nikkomycin voriconazole, posakonazol,….. AmBisome Amphocil Abelcet itraconazole fluconazole terbinafine ketoconazole miconazole 5-flucytosine Amphotericin B Nystatin Griseofulvin 1950 1960 1970 1980 1990 2000

Antifungallerin etki mekanizması

24

Antifungaller Antifungal Etki mekanizması Farmako-kinetik Yan etkiler Klinik kullanım Ek bilgiler Amfoterisin B Mantar membran geçirgenliğini porlar oluşturarak bozar İV Nefrotoksik Akut febril reaksiyon, Hipokalemi Anemi Uygulama alanında flebit Ciddi sistemik fungal enfeksyonlar (Candida, Crytococcus, Aspergillus (A.terreus hariç), Mucor, Fusarium, Dimorfik mantarlar Nefrotoksiste takip edilir(Üre, kreatinin) Lipid formların nefrotoksi-sitesi daha az Flukonazol Sitokrom P40 enzimlerini bloke ederek ergosterol sentezini bozar Oral, Bulantı, Deri döküntüsü, Baş ağrısı, Hepatotoksi-site Candida enf ( C.glabrata, C.krusei hariç); Crytococcus enf, Dimorfik mantarlar (S.schenckii hariç)

Antifungaller Antifungal Etki mekanizması Farmako-kinetik Yan etkiler Klinik kullanım Ek bilgiler İtrakonazol Sitokrom P40 enzimlerini bloke ederek ergosterol sentezini bozar Oral, İV Bulantı, Deri döküntüsü, Baş ağrısı, Hepatotoksi-site Mayalar( C. glabrata?,); Küfler( Fusarium ve Mucor hariç) Dimorfik mantarl Vorikonazol Fotofobi, Hepatotoksi-site, Geçici körlük CYP3A4 inhibisyonu (siklosporin, takrolimus, sirolumus etki ve toksisitesini artırır Mayalar, Küfler (Mucor hariç), Dimorfik mantarlar (Sschenckii hariç) Posakonazol Oral; Yağlı gıdalar emilimini  Mayalar, Küfler Amfoterisn B gibi geniş spektrumlu Tedavi ve profilaksi

Vorikonazol Etki spektrumu Candida sp (flukonazol-dirençliler - C krusei- dahil), dimorfik mantarlar İnvasive aspergillozda Amp’ye göre daha az toksik IV/Oral : 400 mg/g(oral emilim iyi; biyoyrarlanım %90) İtrakonazole göre proteine daha az bağlanır; metabolizması hepatikdir Memeli CYP3A4 inhibisyonu yapar Vorikonzaol başlananlarda cyclosporine, tacrolimus, HMG-CoA reduktaz inhibitötrlerinin dozu azaltılır Döküntü, hepatotoksisite, görme bozuklukları (%30) yapar(30 dak da geçer); fotosensitivite dermatiti(kronik oral alımda ).

Posakonazol Likit oral formu var(yağlı gıdalarla alınınca emilimi artar) Doz: 800 mg/g(2-3e bölünerek) Dokularda seviyesi yüksek; kanda nispeten düşük CYP3A4 substratlarını (tacrolimus , cyclosporine) birlikte kullanınca artırır. Posakonazol spektrumu geniştir Candida ; aspergillus; zigomikoz ve mukormikoz İnvazif aspergiloz kurtarma tedavisi Profilaksi Lösemi kemoterapisi GVHD’li allojenik KİT hastaları

Antifungaller Antifungal Etki mekanizması Farmako-kinetik Yan etkiler Klinik kullanım Ek bilgiler Ekinokandinler (Kaspofungin, mikafungin, anidulafungin) Beta-gukan sentezini inhibe eeder İV Sikloporin ile birlikte kullanılmamalı( hepatotoksisite riski ) Maya (C.neoformans hariç) ve küf enfeksiyonları( Mucor, Fusarium hariç), dimorfik mantarlara etkisiz Terbinafin Fungal sküalen epoksidazı inhibe ederek, ergoterol sentezini  Oral, topikal Diyare, Dispepsi, Bulantı, Hepatotoksisite, Nötropeni

Sistemik antifungaller Ekinokandinler:Kaspofungin, mikafungin, anidulafungin

Yüzeyel mikozlar için antifungaller Klotrimazol, Ekonazol, Mikonazol, Tiokonazol, Terkonazol, Sulkonazol Butefanin Sikloproks, Tolnaftat, Terbinafin Naftifin, Griseofulvin, Nistatin