KOLESTAZ OLGU SUNUMLARI 6 Mart 2008 Dr KOLESTAZ OLGU SUNUMLARI 6 Mart 2008 Dr.Murat Akyıldız Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi

N.Ö. 23 yaş, kadın, İstanbul Şikayeti: Kaşıntı Gözlerinde ve tüm vücudunda sararma Hikayesi: Bilinen hastalık öyküsü yok. 10 gün önce başlayan kaşıntı, idrar renginde koyulaşma, dışkı renginde beyazlaşma ve sarılık nedeniyle basvurdu. Ateşi olmamış. Yaklaşık 3 ay kadar önce doğum yapmış.

Özgeçmiş: 3 ay önce doğum 20 gündür oral kontraseptif kullanımı Soygeçmiş: Babada hipertansiyon Annede diyabetes mellitus Alışkanlıkları: Sigara ve alkol: yok İlaç: Diane tb 1x1 Fizik Muayene: Verdin ikter ve tüm vücutta yaygın kaşıntı izleri mevcut. Hepatoselüler yetersizliğin periferik bulgusu yok. Hepatosplenomegali ve asit yok.

ÖZET 23 yaş, kadın Sarılık ve kaşıntı 3 ay doğum ve 20 gündür oral kontraseptif kullanımı Fizik muayenede verdin ikter, kaşıntı izleri dışında özellik yok.

Laboratuvar ALP 304 U/L (40-150) GGT 45 U/L (9-36) AST 133 U/L (5-34) ALT 238 U/L (0-55) Total bilirubin 15 mg/dl Direkt bilirubin 11 mg/dl Kolesterol 268 mg/dl Trigliserid 418 mg/dl Hemogram, PT ve protein elektroforezi normal Otoantikorlar (ANA-ASMA-LKM-SLA) negatif HBsAg ve Anti HCV negatif USG ve MRKP de safra yolları normal

KARACİĞER BİYOPSİSİ Hafif sinüzoidal dilatasyon, prolifere hepatositler, safra birikimi.

Tiroid Fonksiyon Testleri: TSH: 0,01 (0,35- 4,94) FT4: 3,39 (0,7- 1,48) Anti-tiroglobulin: 1083 (0-40) Anti-Tiroid peroksidaz: >1000 (0-35) Tiroid USG: Boyutlar normal, Her iki tiroid parankimi heterojen görünümde ve mikst ekojenitededir (Tiroidit). Tiroid Sintigrafisi: Aktivite dağılımı heterojen olup uptake’i azalmıştır. Tiroidit ile uyumlu bulgular.

ÖZET 23 yaş, kadın Sarılık-kaşıntı ve 20 gündür OKS kullanımı Mikst tipte enzim yüksekliği, GGT normale yakın Viral ve otoimmun seroloji negatif USG ve MRKP de safra yolları normal KC Biyopsisi kolestazla uyumlu bulgular Postpartum tiroidit-hipertiroidik dönem Sonuç; OKS kullanımı+postpartum tiroidite bağlı intrahepatik kolestaz

Hikayesi OLGU-2 H.A, 54 yaş, kadın, Sakarya Şikayeti Kaşıntı Gözlerinde ve tüm vücudunda sararma Hikayesi Bilinen hastalık öyküsü yok. Yaklaşık 1 ay önce kaşıntı, gözlerde ve cildinde sararma, idrar renginde koyulaşma ve dışkı renginde açılma yakınması basvurdugu hastanede 10 gün yatırılmış. Batın USG de safra yolları normal ve viral göstergeler negatif saptanmış. Ateşi olmamış. Kilo kaybı yok. Devamlı kullandığı ilaç ya da bitkisel tedavi yok.

Özgeçmiş: Özellik yok Soygeçmişi:Özellik yok Alışkanlıkları: Sigara ve alkol yok. İlaç: Ilaç karnesi incelendiğinde son 3 ayda minoset- geralgine-metpamid-muscoril reçete edilmiş. Fizik Muayene Verdin ikter ve ciltte kaşıntı izleri mevcut. Hepatoselüler yetersizliğin periferik bulgusu yok. Hepatosplenomegali ve asit yok.

ÖZET 54 yaş, kadın Yaklaşık 1.5 aydır olan sarılık ve kaşıntı USG de safra yolları normal Viral seroloji negatif Fizik muayenede verdin ikter, kaşıntı izleri

Laboratuvar ALP 475 U/L (40-1500 GGT 32 U/L (9-36) AST 45 U/L (5-34) ALT 37 U/L (0-55) Total bilirubin 25 mg/dl Direkt bilirubin 15 mg/dl Kolesterol 270 mg/dl Trigliserid 300 mg/dl Idrar Tetkiki: (++++) bilirubin ESH: 40 mm/saat Hemogram, PT ve protein elektroforezi normal Otoantikorlar (ANA-AMA-ASMA-LKM-SLA) negatif HBsAg ve Anti HCV negatif; TSH ve sT4 normal. USG ve MRKP de safra yolları normal

Karaciğer biyopsisi Kanaliküllerde ve hepatositlerde yaygın şiddetli safra birikimi, intrahepatik kolestaz

İLAÇ HEPATOTOKSİSİTELERİ Hepatoselüler Mikst Kolestatik Saf kolestaz (kanalikuler) Safra kanalikulu, kupffer hüc ve hepatositte safra retansiyonu Seks steroidleri, anabolik steroidler Kolanjitle birlikte kolestatik hepatit Amoksisilin klavulonik asit, sulfonamidler, ketokenazol, griseofulvin, tamoksifen, warfarin, ibuprofen, … Kronik kolestaz Vanishing bile duct sendromu Biliyer striktür

Kolestatik Tip (ALP + TBL) Anabolik steroidler Klorpromazin Oral kontraseptifler Östrojenler Amoksisilin–klavulonik asid Clopidogrel Eritromisin Irbesartan Mirtazapine Fenotiyazinler Terbinafine Trisiklik antidepresanlar

Steroide Bağlı Kolestaz Oral Kontraseptifler 2.5/10 000 kadın Doza bağımlı ve genetik yatkınlık Gebelik kolestazı olanlarda risk %50 Östrojenik komponent sorumlu Bulantı-kusma-halsizlik----ikter ve kaşıntı ALP orta derecede, geçici ALT GGT--- N İyileşme hızlı olup kronikleşme nadir Anabolik steroidler Yüksek dozda 1-6 ay içinde reversibl saf kolestaz Uzamış sarılık ve duktopeni nadir bir komplikasyon

%20-50 hastada asemptomatik enzim yükseklikleri Kolestatik hepatit KLORPROMAZİN 1950 lerde tanımlanmış %20-50 hastada asemptomatik enzim yükseklikleri Kolestatik hepatit insidansı %0.2 tedaviye başladıktan 1-6 hafta sonra Non-spesifik semptomlar ve ateş prodromal belirtiler ---Gİ belirtileri ve ikter Kaşıntı daha sonra ALT-ALP ve bil %10-40 hastada eosinofili İlaç kesildikten sonra 1/3 hasta 4 hafta-1/3 hasta 8 hafta- 1/3 hasta 8 hafta sonrasında %7 hastada 6 aya kadar tam düzelme olmamaktadır

Amoksisilin-Klavulonik Asid 1-2/100 000 olgu Erkek, >55 yas, uzun süre kullanım Klavulonik asid esas sorumlu faktör Tedaviye baslangıçtan ort 18 günde, 6 ay içinde %30-60 olguda hipersensitivite reaksiyonu Ateş, deri döküntüsü ve eosinofili KC biyopsisi kolestaz ve hafif portal inflamasyon Safra kanal hasarı, perivenuler bilirubin stazı Hepatik granülom, duktopeni 4-16 haftada duzelme HLRADRB1*1501-DRB5*0101-DBQB18062 ile yakın ilişki. HLA class 2 antijenler patogenezde rol alabilir

Safra Kanal Hasarı ile Birlikte Kolestatik Hepatit Bakteriyel kolanjit benzeri tablo ve kolestaz Klorpromazin Flucloxacillin Karbamezepin Arsphenamine Dextropropoxyphene Methylendiamine

İlaca Bağlı Kronik Kolestaz >3 ay enzim yüksekliği Akut kolestatik hepatiti takip eder Histolojide yamalı küçük safra kanal harabiyeti, portal inflamasyon, kolestaz----irreversibl hasar ve vanishing bile duct sendromu Biliyer siroza ilerleme nadir 45 den fazla ilaçla bildirilmiş Klorpomazin %7, eritromisin %5, flucloxacillin %10-30, tetrasiklin, amoksisilin-klavulinok asid, ibuprofen, sulfonamid, ciprofloksasin

İlaca Bağlı Fibrotik Safra Kanal Striktürü Hepatik kist hidatiklerin formalin ile tedavisi Metastatik kolorektal Tm tedavisinda uygulanan intraarteryel floxuridine Floxuridine infüzyonundan sonra %25-50 olguda Patogenezde iskemi ve biliyer epitel toksisitesi Toksik hepatit, safra kanal hasarı ERCP striktürleri gosterir

25 y., bayan, İstanbul YAKINMASI: Halsizlik, sarılık, kaşıntı, bulantı, kilo kaybı ÖYKÜSÜ: 5 yıl önce ilk gebeliğinin 3. ve 4. ayında sarılık, kaşıntı yakınması olmuş, kaşıntı doğuma kadar değişen şiddette devam etmiş, doğumla beraber kaybolmuş. 1 yıl sonra sarılık ve kaşıntı yakınması tekrarlamış, başvurduğu doktor mikrobik bir olay olmadığını ifade etmiş. Sarılık 5-6 ayda gerilemiş.

2 yıl sonra sarılık ve kaşıntısı tekrarlamış ve tetkiklerde: ALP 306 U/L (N 90-260) GGT 11 U/L (N 5-85) AST 53 U/L (N 5-42) ALT 52 U/L (N 5-45) Kolesterol 248 mg/dl Trigliserid 145 mg/dl Total bilirubin 3.38 mg/dl Direkt bilirubin 2.1 mg/dl

Albumin 4.4 g/dl Gamma globulin 1.3 g/dl PT 12.5” (N, 13”) Hemogramda özellik yok HBsAg (-) Anti HCV (-) ANA (-) LKM-1 (-) AMA (-) SMA (-)

Sarılık 5 ayda gerilemiş MR kolanjiografi normal bulunmuş Sarılık 5 ayda gerilemiş 2 yıl sonra 1 aydır devam eden kaşıntı ve 15 gündür başlayan sarılık ve halsizlik yakınması ile başvurdu. ÖZGEÇMİŞ: 5 yıl önce sezeryan SOYGEÇMİŞ: Özellik yok Sigara, alkol ve ilaç kullanmıyor

FİZİK MUAYENE Verdin ikter ve tüm vücutta yaygın kaşıntı izleri mevcut Hepatoselüler yetersizliğin periferik bulgusu yok 2 cm, ağrılı hepatomegali alınıyor, splenomegali ve asit yok

ÖZET 25 yaş, bayan 4 kez sarılık atağı, ataklar tedavisiz gerilemiş İlk atak gebelikte (ilk trimestr sonunda) Fizik muayenede verdin ikter, kaşıntı izleri, 2 cm hepatomegali mevcut ve kronik karaciğer hastalığını düşündürecek bulgu yok

LABORATUVAR ALP 466 U/L GGT 23 U/L AST 49 U/L ALT 40 U/L Total bilirubin 11 mg/dl Direkt bilirubin 10 mg/dl Kolesterol 235 mg/dl Trigliserid 185 mg/dl Hemogram, PT ve protein elektroforezi normal Otoantikorlar (ANA-ASMA-LKM-SLA) negatif HBsAg ve Anti HCV negatif

KARACİĞER BİYOPSİSİ, santral ve midzonal bölgedeki hepatosit ve kanaliküllerde az safra birikimi

ÖZET Normal GGT, yüksek ALP, direkt hiperbilirubinemi Safra yolları MRCP’de normal Viral ve otoimmun göstergeler negatif Transaminazlar ve GGT normal, ALP yüksek, direkt hiperbilirubinemi Karaciğer biyopsisinde, santral, midzonal intrahepatik kolestaz

TEDAVİ UDKA (Ursofalk) 15 mg/kg/gün Hidroksizin (Vistaril) 3x25 mg Rifampisin (Rifadin) 2x300 mg 1 hafta sonra total bilirubin 7 mg/dl 2 ay sonra hastanın yakınması yoktu ve transaminazlar, ALP, GGT ve bilirubin düzeyleri normal idi

Benign intrahepatik kolestaz tanı kriterleri Tygstrup, 1969 Aralarında semptomsuz dönem bulunan en az iki sarılık atağı İntrahepatik kolestazı destekleyen laboratuvar bulguları Kolestaza bağlı ciddi kaşıntı Karaciğer bx.de santrlobuler kolestaz Kolanjiyografide normal intrahepatik ve ekstrahepatik safra yolları İlaç, gebelik gibi kolestaz ile ilgili ilişkisi bilinen faktörlerin bulunmaması

Klinik özellikler Başlama yaşı : 10-30 yıl Erkeklerde fazla Atak süresi : 3 ay (2 hafta-18 ay) Ataklar arası : 2 yıl (1 ay-33 yıl) Bir hastada yaşam boyu 30 atak Şiddetli kaşıntı (% 25 hastada yok) ve sarılık Sarılıktan 2-4 hafta önce kaşıntı başlayabilir Bulantı, kusma, irritabilite, iştahsızlık, yorgunluk sık Ateş, artralji, başağrısı nadir, dermatografizm, ürtiker Uzayan ataklarda kilo kaybı

Ataklar, aralık ve ilkbahar aylarında daha sık Atakları, gastroenterit ve gripal infeksiyon veya gebelik ve oral kontraseptif alımı tetikleyebilir. Fizik muayene, sağ üst kadranda hassasiyet (% 50), hepatomegali, splenomegali (nadir) Ataklarda ilk düzelen semptom iştah

Herediter intrahepatik kolestaz ATP8B1 (FIC1) :Kromozom 18q21-22, P tip ATPaz, aminofosfolipid flippaz PFIC 1 RFIC 1 (BRİC) ABCB11 : Kromozom 2q24, BSEP (bile salt export protein), SPGP (sister of P-glycoprotein) PFIC 2 ABCB4 (MDR3) : Kromozom 7, fosfolipid flippaz PFIC 3 Allagielle sendromu : Jagged1 Lenfödem-kolestaz sendromu North American Indian childhood cirrhosis Gebeliğin intrahepatik kolestazı

RFIC (BRİC), PFIC’e döner mi? 4 hastada 10.-22.-27. ve 35. yaşta süregen kolestaz başlamış van Ooteghem, J Hepatol. 2002;36:439-443.

Gebeliğin İntrahepatik Kolestazı Genellikle gebeliğin üçüncü trimesterinde, ortalama 30’uncu haftada ortaya çıkmaktadır. Karakteristik semptomu, kaşıntıdır. Kaşıntı, şiddetli olabilmekte ve geceleri artmaktadır. Kaşıntıdan 1-4 hafta sonra hastaların %20-60’ında sarılık ortaya çıkmaktadır. Sarılık ve kaşıntı doğuma kadar sürmektedir ve doğumdan sonra hızla ortadan kalkmaktadır. Gebeliğin intrahepatik kolestazı aile öyküsü varsa ya da oral kontraseptif kullanımı sırasında kolestaz oluştuysa daha sık görülmektedir.

Gebeliğin intrahepatik kolestazı-2 Patogenez ? Hormonal, çevresel ve genetik faktörler En yaygın görüş, östrojenin kolestatik etkilerine hassasiyet %50 olguda kolestaz OKS kullandığında da gelişmektedir. İndeks vakaların kadın akrabaları da risk altındadırlar. Safra tuzu sentezi veya transportu ile ilgili diğer genetik defektler biliyer kanalikuler fosfolipid translocator olan MDR3 geninin mutasyonu ile beraber görülebilmektedir Dietten düşük selenyum alımı da sorumlu tutulmaktadır.

Gebeliğin intrahepatik kolestazı-3 Serum bilirubini artmış olabilir fakat, 6 mg/dl’yi geçmemektedir. ALP normalin 4 katına kadar yükselebilmektedir, GGT genellikle normal. Aminotransferazlar normalin 2-10 katına kadar yükselebilmektedir. Total safra asitlerinin serum konsantrasyonu 10-100 kat  Artmış prematurite ve ölü doğum riski Post-partum kanama----Vit K Ursodeoksikolik asid

Gebelikte Kolestaz Hiperemesis gravidarum Hiperemesis gravidarum Gebeliğin intrahepatik kolestazı İlaçların hepatotoksik etkileri Hiperemesis gravidarum Gebeliğin intrahepatik kolestazı İlaçların hepatotoksik etkileri Primer bilyer siroz

İntrahepatik kolestaz nedenleri Hepatitler Endotoksin Postnekrotik siroz Familyal benin rekürrent k., ilaçlar Hormonlar, hamilelik İlaçlar PBS, GVH, biliyer atrezi, idiopatik yetişkin duktopeni, allograft rejection Primer veya sekonder sklerozan kolanjit