ERKEN DOĞUM TEDAVİSİ Prof.Dr.Babür Kaleli Pamukkale Üniversitesi Kadın Hastalıkları ve Doğum A.D. TJOD-2015

Erken Doğum Düzenli doğum eylemi kontraksiyonları ile birlikte ilerleyici servikal dilatasyon ve silinmenin 20-37. gebelik haftaları arasında başlaması (WHO) Tüm çabalara rağmen son 20 yılda preterm eylem % 40 artış göstermiştir

Erken Doğum Neden Azaltılamıyor? • Sebep? • Tanı zor • Metod tartışmalı • Sonucun önceden tahmini zor • Maliyet • Kanıta dayalı tıp çalışma sonucları heterojendir

Erken Doğum Preterm doğum sendromu önlenebilir mi? Hayır Tedavideki amacımız; 1. Uygun tersiyer merkeze transferi sağlamak 2. Fetal akciğer maturasyonuna zaman sağlamak Steroid tedavisi 3. Neonatal riski azaltmak

Erken Doğum Tüm doğumların ortalama %11’i (%5-%18) -32 - 37 hft: %84 Spontan eylemin başlaması (%65-70) -İntakt % 40-45 veya -EMR % 25-30 (PPROM) “Endike erken doğum” (% 30-35)

Erken Doğum Neden önemli ? Perinatal mortalitenin % 75-85’i Erken preterm doğum (<32 hafta) İnsidans % 1-2 olmasına rağmen Perinatal mortalitenin % 60’ını oluşturuyor

Erken Doğum -Preterm kontraksiyonları olan kadınların %10 7 gün içinde doğurur Zor olan hangi kontraksiyonların prematür doğuma neden olacağını bilebilmektir - Servix uzunluğu <20 mm olanlarda risk yüksektir

YÖNETİM -Gestasyonel yaşı belirle -Tanıyı doğrula -Gestasyonel yaşı belirle -Maternal, fetal enfeksiyon varlığını değerlendir -Fetal iyilik halini değerlendir NST Biyofizik Profil USG -Doğum zamanını belirle

Tedavi Seçenekleri Yatak istirahati Sedasyon Hidrasyon Kortikosteroid Antibiyotik tedavisi Tokolitik tedavi Kombine tedaviler

Yatak istirahati, Sedasyon, Hidrasyon • Preterm doğumu önleme veya tedavi etmede etkinlikleri kanıtlanmamıştır Uzun süreli yatak istirahatinin zararlı etkileri olabilir Cochrane Database Syst Rev.2013  ACOG Practice Bulletin;Management of Preterm Labor 2012 UpToDate online 2015

YÖNETİM: Antibiyotik Tedavisi GBS kolonizasyon durumu bilinmeyenlerde rektovajinal kültür alınmalı sonuç çıkana kadar profilaksi başlanmalı, (-) gelirse ab stoplanmalı PPROM olan hastalarda ab maternal-neonatal riskleri azaltmakta Antibiyotik kullanımı özgün bir patojenin tedavisi ile sınırlıdır Preterm Eylemi Olan Membranları Sağlam Gebelerde, Gebelik Süresini Uzatmak İçin Antibiyotik Tedavisi Kullanımı Etkin Değildir.

YÖNETİM: Kortikosteroid -Preterm eylem riski taşıyan 24-34 haftalık gebeliği bulunan kadınlara kortikosteroid uygulaması önerilmektedir -Cochrane, ACOG  24-34 hf membran durumuna bakılmaksızın, preterm doğumlarda antenatal kortikosteroid rutin uygulamasını desteklemekte -7 günden fazla zaman geçmişse tek doz hatırlatma yapılabilir, yeterli çalışma yok, tartışmalı

YÖNETİM: Kortikosteroid Akciğerde surfaktan sentezini artırır Akciğer kompliansını artırır Vasküler geçirgenliği azaltır Postnatal surfaktan tedavisine yanıtı artırır Beyin, böbrekler ve diğer organlar üzerine olgunlaştırıcı etkisi vardır

YÖNETİM: Kortikosteroid Betametazon - 24 saat ara ile 2 doz 12 mg i.m. (veya 12mg 2x2) Deksametazon - 12 saat ara ile 4 doz 6 mg i.m. (veya 6mg, 4x1) Her iki rejimde de total doz: 24 mg

ANTENATAL STEROİD TEDAVİSİ RDS BPD İVH NEC RİSKİNİ %50 PDA Fetal Ölüm

Kime Tokoliz Uygulayalım Progresyon olasılığı Gestasyonel yaş Tedavi riski/yararı düşünülerek karar verilmeli Preterm eylem semptomları ile gelen hastalar; -% 30: Spontan rezolüsyon -%50: Termde doğum -%10: 1 hafta içinde doğum yapar Cochrone, ACOG, UpToDate online 2015

Tokoliz Tedavisine Başlama Endikasyonları En az 30 sn. süren 4 adet/20 dak veya 8/60 dak içinde düzenli uterin kontraksiyonların olması ve aşağıdakilerden herhangi birinin varlığı - İlerleyici servikal değişiklik,silinme≥ %80,dilatasyon ≥2cm -   EMR Servikal değişikliğe neden olmayan kontraksiyonlarda tokoliz başlanmamalıdır ACOG practice bulletin,Management of preterm labor. Obstet Gynecol 2012

Tokolizi Kime Uygulamayalım İntrauterin fetal exitus Letal fetal anomali Güven vermeyen fetal durum Ağır IUGR Ağır preeklampsi Maternal hemoraji Korioamnionit ACOG practice bulletin,Management of preterm labor. Obstet Gynecol 2012

Tokolitik Seçimi Neye Göre? Safety (Güvenlik) Anne, Fetus ve Yenidoğan Efficacy (Etkinlik) RDS oranı Perinatal mortalite 48 saat içinde doğum 7 gün içinde doğum

Tokoliz Seçenekleri • COX İnhibitörleri – İndomethacin • Kalsiyum Kanal Blokörleri – Nifedipine, Nicardipine • Magnesium Sülfat • Beta-Adrenerjik Reseptör Agonistleri – Ritodrine, Terbutaline, Salbutamol • Oksitosin Reseptör Antagonistleri – Atosiban • NO Donörleri • Progesteron

Tokolitik Ajanlar Ruhsatlı : • Beta- Adrenerjik Agonistler (Ritodrin, Terbutalin) • Magnezyum Sulfat • Oksitosin Reseptör Antagonistleri (Atosiban) • Ruhsatsız : • Kalsiyum Kanal Blokerleri (Nifedipin, Nikardipin) • Siklooksijenaz İnhibitörleri (İndometazin) • Nitrik Oksit Donörleri

Yaygın Tokoliz Protokolleri 24-32 hafta 1. İndometazin 2. Nifedipin 3. MgSO4 32 – 34 hafta 1. Nifedipin 2. Betamimetik veya atosiban

Prostaglandin Sentetaz İnhibitörleri Etki mekanizması: - Prostoglandinleri düşürür - İntrasellüler kalsiumu azaltır - Gap junction oluşumunu azaltır - Servikal bağ dokusu değişiklerini önler - Düz kası gevşetir - Senkronizasyonu azaltır - Servikal olgunlaşmayı azaltır

Prostaglandin Sentetaz İnhibitörleri Yan Etkileri - Karın ağrısı - Anorexia - Aplastik anemi - Diare - Baş dönmesi - Hepatik ve sarılık - Bulantı - Nötropeni - Trombositopeni - Ülser

Prostaglandin Sentetaz İnhibitörleri Fetal Yan Etkiler; - Oligüri - Ductus arteriozusun erken kapanması - Pulmoner hipertansiyon

Prostaglandin Sentetaz İnhibitörleri <30-32 gebelik haftası, < 48 saat kullanılmalı Max. doz < 200mg/gün Kapsül 25 mg / rektal supp 100 mg Yükleme dozu: 100 mg rektal supp İdame tedavi: 25-50 mg/6-8 saat

Kalsiyum Kanal Blokörleri Etki mekanizması - İntraselluler kalsiyumu düşürerek düz kasta gevşeme Yan etki - Baş ağrısı - Taşikardi - Vazodilatasyon - Hypotansiyon - Geçici flushing Doz: 20-30 mg yükleme takiben 4-6 saatte 10/20 mg idame

Magnezyum Sülfat Kalsiyumu kompetetif inhibe eder, aktin/myosin etkileşimini bloke eder Yan etkileri; - Pulmoner ödem - Göğüs ağrısı - Bulantı - Flushing - Uyuşukluk

Magnezyum Sülfat Fetal Yan Etki: -Fetal depresyon -Düşük APGAR Skoru Doz: 4-6 gr yükleme, 1-2 gr/saat idame idrar çıkışı 25 ml/saat üstünde olmalı

Beta-mimetikler Etki mekanizması Beta 2 adrenerjik reseptörlere bağlanır Adenil siklazı aktive eder cAMP yi yükseltir Aktin-myosin etkileşimini interfere eder Doz: - Ritodrine 50 µg/dk başlangıç, maksimum 350 µg/dk - Terbutaline 2,5 mcg/dk veya 250 mcg/3 saat, oral 5 mg/4-6 saat

Beta-mimetikler Yan Etkileri *Pulmoner ödem - İntravasküler volümü arttırır - Periferal vasküler direnci azaltır - Kan viskozitesini azaltır - Plasma onkotik basıncı azaltır - Pulmoner vasküler permeabiliteyi artırır *Hiperglisemi *Hipotansiyon *Taşikardi

Tokoliz - NO donörler (Nitrogliserin) Patch veya iv kullanılabilir PATCH:10 mg transdermal patch 1 saat sonra kontraks devam ediyorsa 2.patch uygulanır. Aynı anda ikiden fazla patch uygulanmamalıdır Kontraks durduğunda patch 12/24 saat sonra çıkarılır İV: 20µg/ kg / dak IV infüzyon

Tokoliz - NO donörler (Nitrogliserin) Transdermal nitroglycerin for the treatment of preterm labor: a systematic review and metaanalysis. Conde-Agudelo A1, Romero R. Am J Obstet Gynecol. 2013 Dec;209(6):551. Elimizde olan kanıtlar Nitrogliserinin tokolitik olarak kullanılmasını desteklememektedir

Tokoliz - Atosiban Sentetik peptit Kombine reseptör antagonisti: oksitosin / Vasopressin (V1A) Plazma t 1/2 = 13 dakika <48 saat içinde doğumu erteleme başarısı β2 agonistle benzer Yan etkileri minimum β2 agonistlere göre; çarpıntı, taşikardi, hipotansiyon, göğüs ağrısı, bulantı – kusma daha az

Tokoliz - Atosiban Bolus 6.75 mg IV İnfüzyon 300 µg / dak / 3 saat Ardışık infüzyon 100 µg / dak / max 45 saat bolus – infüzyon - ardışık infüzyon uygulanır

Tokoliz - Atosiban Kontrendikasyonlar > 30 hafta EMR IUGR NST anomalileri Uterin kanama Preeklampsi – eklampsi Fetal kayıp IU enfeksiyon Plasenta previa, dekolman İlaca allerjik reaksiyon bilgisi

Tokoliz;Nifedipine Doğumu > 48 saat geciktirmede Ritodrin’den üstün Kullanımı daha kolay Belirgin fetal yan etkiler yok RDS ve neonatal sarılık riski daha az Maternal yan etkiler daha az

Tokoliz-Magnezyum Sülfat Magnesium sulphate for preventing preterm birth in threatened preterm labour. Cochrane Database Syst Rev. 2014 4 randomize çalışma değerlendirilmiş, Limitasyonları: çalışmalarda rutin kortikosteroid uygulanmamış, çalışmaların dizaynları farklı, dahil edilen olgu sayısı az, sonuçlar geniş ve değişken değişken . -Magnezyun sülfat doğumu 48 saatten fazla geciktirmede veya erken doğumu önlemede etkin değildir, -Nöroprotektif etkisi kanıtlanmıştır

Tokoliz-Magnezyum Sülfat 33 karşılaştırmalı çalışmanın sonucu değerlendirildiğinde Magnezyum sülfatın diğer tokolitik ajanlarla eşdeğer etkinlikte olduğu belirlenmiş -Magnezyun sülfatın doğumu geciktirmede veya erken doğumu önlemede etkinliği tartışmalıdır -Nöroprotektif etkisi kanıtlanmıştır . UpToDate online 2015

Tokoliz-Güncel Öneriler Calcium channel blockers for inhibiting preterm labour and birth. Cochrane Database Syst Rev. 2014 -Kalsiyum kanal blokörleri plaseboya göre doğumu geciktirmede etkindir -Kalsiyum kanal blokörleri doğumu uzatmada, ciddi neonatal ve maternal komplikasyonları azaltmada betamimetiklere üstündür -Kalsiyum kanal blokörleri magnezyum sülfat ve oksitosin reseptör antagonistinden daha etkin olabilir

Tokoliz-Güncel Öneriler Combination of tocolytic agents for inhibiting preterm labour. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Tokolitik ajanların kombine kullanımının avantajlı olup olmadığı net değildir.

Tokolitik Tedavi Sonrasında Progesteron Kullanımı Erken doğum eyleminde olan 24-34 hafta hastalarda 6 gr Mgsülfat ile yükleme sonrası 2 gr/h idame tedavi kontraksiyonlar durana kadar tedavi Uterin kontraksiyonlar durduktan 24 saat sonra tedavi kesilmiş Hastaların yarısına 400 mg Cyclogest/gece, 37. haftaya kadar Progesteron grubunda, ortalama doğum haftası daha yüksek, daha fazla doğum süresini geciktirme ve daha iyi nenonatal sonuçlar bildirilmiştir. Servikal uzunluk ve dilatasyonda fark saptanmamıştır

Tokolitik Tedavi Sonrası Progesteron 45 tekil gebelik başarılı tokolitik tedavi sonrası, 17OH progesteron ve plasebo olarak randomize edilmiş 17OH progesteron doğuma kadar geçen sürede anlamlı gecikme sağlayamasa da 34 hafta öncesi doğumlarda sepsis ve IVH azaltmış Briery et al. Meternal fetal &Neonatal Med. 2014

Tokolitik Tedavi Sonrasında Progesteron Kullanımı Başarılı tokoliz sonrası 110 gebe nifedipine 20 mg 3X1 ve 400 mg progesterone idame olarak randomize edilmiş Termde doğum Nifedepine %10 & progesterone %61 Doğum zamanında uzama Nifedepine 16.63 gün & progesterone 40 gün Progesterone grubunda doğum ağırlığı, Apgar skor daha iyi, daha az ventilasyon ihtiyacı, daha az morbitide Progesterone grubunda yan etki daha az Kamat S. J Obstet Gynecol 2014

Tokoliz-Güncel Yaklaşım 32 haftadan önce beklenen doğumlarda serebral palsi riskini azaltmak için I.V Magnesium sulfate kullanılması önerilmektedir Tokolitik ilacın 48 saatten daha uzun süre kullanımı önerilmemektedir Cohrane, ACOG, UpToDate online 2015

Tokoliz-Güncel Yaklaşım Hangi tokolitik ajanın ilk tercih edileceği yönünde fikir birliği yoktur Her bir yöntemin değişik risk/fayda profili vardır Hekim tecrübelerine göre kendisi karar vermelidir Son doğumunu 37. haftadan önce yapan annelere 15-35. haftalar arası haftalık 17 P enjeksiyonu erken doğum riskini %35 azaltır Cohrane, ACOG, UpToDate online 2015

Tokoliz-Güncel Yaklaşım -24-34 hafta arası bir kür kortikosteroid tedavisi 7 gün içinde erken doğum öngörülüyorsa yapılmalıdır Kortikosteroid tedavisinde zamanlama önemlidir,düzensiz gelen düşük amplitüdlü kontraksiyonlarda hemen yapılmamalıdır - 32. haftadan önce doğum bekleniyorsa Mg sülfat tedavisi serabral palsi riskini azaltmaktadır - Erken doğum profilaksisi için progesteron kullanan hastalar akut tokolizden sonra da progesteron tedavisine devam edebilirler - Multiple ajan tokolitik kullanımı önerilmemektedir Cohrane, ACOG, UpToDate online 2015

Tokoliz-Güncel Yaklaşım Hangi ilacın " first line" tokolitik ilaç olduğu yönünde fikir birliği yoktur. Klinisyenin şartları ve tecrübesine göre seçim yapılabilir Antibiyotikler gebeliği uzatmada etkili değildir, B grubu streptokok enfeksiyonlarında kullanılabilir Tokolizde devam tedavisinin yada tekrarlayan akut tokoliz tedavilerinin perinatal sonuçları iyileştirdiği yönünde bulgu yoktur Tokolitik tedavi gebeliği 2-7 gün uzatabilir ve böylece steroid uygulanması, akciğer maturasyonu ve annenin bir üst merkeze sevki için zaman kazanılabilir Cohrane, ACOG, UpToDate online 2015

Tokoliz-Güncel Yaklaşım Önceden erken doğumu olan tekil olgulara, progesteron kullanımı önerilir Servikal uzunluğu ≤ 20 mm olan olgularda 24. haftadan önce başlayarak, günlük (100 mg’dan fazla olmak üzere) 200 mg vaginal progesteron kullanımı < 34 hafta erken doğumları % 45-50 azaltmıştır İkiz gebeliklerde progesteron rutin olarak endike değildir ama önceden erken doğum öyküsü ya da kısa serviks durumlarında uygulanabilir, etkisi net değildir

Tokoliz-Güncel Yaklaşım Erken doğumda tokolitik tedavi olarak tek başına progesteron kullanılmamalıdır Hayır Erken doğumda tokolitik tedavi ile beraber progesteron kullanalım mı? Olabilir. Kesin kanıt yok Erken doğumda tokolitik tedavi sonrasında progesteron kullanalım mı? Olabilir. Kesin kanıt yok ama destekleyen güçlü çalışmalar mevcut. Erken doğum açısından riskli gebe gruplarında erken doğumun önlenmesinde progesteron kullanımı konusunda son yıllarda başarılı sonuçlar bildiren çalışmalar sonucunda rekürren erken doğumun önlenmesinde progesteron tedavisi , preterm doğum öyküsü olan tekil gebelere önerilmelidir (American Congress of Obstetricians and Gynecologists Committee Opinion. Use of progesterone to reduce preterm birth. Obstet Gynecol 2008;112:963-5) Cohrane, ACOG, UpToDate online 2015

TEŞEKKÜRLER