Yenidoğan Sarılığı Prof Dr Faruk Alpay

Neonatal Hiperbilirubinemi... Yenidoğan bebeklerin yarısından fazlasında yaşamın ilk günlerinde sarılık gelişebilir Gözle görülebilen sarılık: Erişkinlerde: >2mg/dl Yenidoğanlarda: >6mg/dl

Bilirubin nereden geliyor? Hem metabolizmasından.... 6-10 mg/kg/gün. (erişkin 3-4mg/kg/gün) %75: yaşam süresi dolmuş eritrositlerin RES te parçalanmasıyla. %25: miyoglobin, sitokromlar, katalaz, peroksidaz. 1 gr hem den 34mg bilirubin meydana gelir. 2

Bilirubin Metabolizması... Hem Oksijenaz + O2 Hem Biliverdin + CO + Fe Biliverdin redüktaz Indirekt bilirubin Plazmada albümine bağlanır 3

Konjugasyon...... Barsak Kc uptake (ligandine bağlanır) Karaciğer Bilirubin Mono ve diglukuronid UDPG-T Ekskresyon Barsak Atılır Enterohepatik dolaşım Urobilinoidler Gaita Beta glukuronidaz Bakterilerle 4

Sarılıkta fizik muayene... Cilde parmakla bastırıldığında sarılık.... Avuç içlerinde ve ayak tabanlarında sarılık gözlendiğinde, yüksek sarılık söz konusudur. Transkutan bilirubinometre ile ölçüm fikir verebilir Ekimoz, sefalhematom..? Organomegali;? 13

Ciltte sarılığın dağılımı Sarılık vücutta sefalo-kaudal dağılım gösterir.

Sarılıkta laboratuar..... Total serum bilirubin seviyesi Kan grubu, Rh tayini, Coombs (bebek ve annede) Kan yayması (eritrosit morfolojisi ve retikülosit sayımı) Hematokrit 14

Laboratuar... Antikorlar... Direkt bilirubin: (2 haftadan fazla uzayan sarılıklarda ve kolestaz düşünüldüğünde) Uzamış sarılık (2 haftadan fazla): - TORCH, sepsis work-up, metabolic, thyroid G6PD 15

Fizyolojik sarılık.... Bebek sağlıklı 3.günde 12 mg/dl, pretermlerde 15 mg/dl. Hemoliz ve kanama bulgusu yok Metabolik hastalık yok 5

Oluş mekanizması... Bilirubin yapımında artış: eritrosit kitlesi fazla , RBC yaşam süresi kısa (90 gün) - Hb dışı hem proteinleri artmış 6

Oluş mekanizması... Enterohepatik dolaşımın artması: Beta-glukuronidaz aktivitesi artmış Bilirubin monoglukuronid yapımı artmış İntestinal floranın yetersizliği Barsak motilitesinin azalması ve az gaita çıkarma 7

Oluş mekanizması...  Bilirubin Uptake :  ligandin  Konjugasyon :  UDPG-T aktivitesi  Bilirubinin hepatik ekskresyonu 8

Patolojik sarılık... Genel kurallar.. Başlama zamanı < 24 saat Bilirubin fototerapi seviyelerinin üzerinde Bilirubin artış hızı > 0.5 mg/dl/saat Eşlik eden başka bir hastalık bulgusunun olması Kusma, letarji, yetersiz beslenme, ağırlık kaybı Sarılığın term bebekte 7 gün, preterm bebekte 15 günden fazla sürmesi. 9

Patolojik sarılık... Hikayede: Ailevi: Kardeşlerde: Hamilelikte: G6PD eksikliği, herediter sferositoz, metabolik hastalık, enzim eksikliği. Kardeşlerde: İmmun yada anne sütü sarılığı hikayesi. Hamilelikte: İnfeksiyon, ilaç kullanımı, diyabet. Doğumda: Travma, kordun geç klampe edilmesi, asfiksi. 10

Bilirubin toksisitesi.. Beyine geçiş: Serbest bilirubin beyinde toksik etkili... Kan beyin bariyeri bozulduğunda albumine bağlı bilirubin de toksik.. Kan beyin bariyeri: Hiperozmolarite Anoksi Hiperkarbi Prematürite durumlarında bozulur. 16

Bilirubin toksisitesi... Serbest bilirubin arttığı zaman Albumin konsantrasyonu azaldığı zaman 1 gr albumin 8.5 mg bilirubin bağlar. Bağlı bilirubinin albuminden ayrılması Serbest yağ asitleri İlaç: Sulfonamidler 17

Kernikterus... Lokalizasyon Bazal ganglionlar sarı boyanmış + nöronal hasar hemolitik hastalık= Rh Lokalizasyon Bazal ganglion Kranial sinirler ve serebral hücre nükleusları Hipokampus Spinal kord ön boynuz hücreleri 18

Bilirubin toksisitesi: Akut ensefalopati I) Hipotoni, letarji, tiz sesli ağlama, emme bozukluğu II) Ekstansör kaslarda hipertoni opistotonus, rijidite, III) 1 hafta sonra yeniden hipotoni 19

Bilirubin toksisitesi : Kronik komplikasyonlar Atetozis Sensoriyal sağırlık İntellektual defisitler 20

Bilirubin toksisitesi... Sağlıklı full-term bebeklerde : Beyinsapı işitsel cevap (ABR) anormalliği Hipotoni Bilirubin seviyesinin düşmesiyle düzelebilir Kernikterus çok nadir görülür Düşük doğum ağırlıklı bebeklerde : Beyin hasarı bilirubin seviyesi yüksekliğinden çok immatürite nedeni ile olmaktadır. 21

Annesütü sarılığı : Sağlıklı bebeklerde bilirubin seviyesinin 4. günden sonra artmaya devam etmesi. 3 aya kadar uzayabilir.. Kernikterus riski vardır. (Maisels 1995) 11

Annesütü sarılığı : Oluş şekli : Hepatik konjugasyonun olumsuz etkilenmesi Annesütünde beta-glukuronidaz aktivitesi Barsakta yetersiz bakteriyel kolonizasyon  kalori alımı   intestinal motilite  enterohepatik dolaşım Serbest yağ asitleri  bilirubin metabolizmasının azalması 12

Annesütü sarılığında tedavi şekilleri... Önleme 1. Sık beslemeyi özendir (8-10 kez/gün) 2. Su veya şekerli su verme Tedavi Sadece gözlem Annesütüne devam + fototerapi Annesütüne formul mama ilavesi + fototerapi Annesütüne 1-2 gün ara ver + formul mama başla Annesütüne ara ver , formül mama başla + fototerapi

Yenidoğanda indirekt hiperbilirubineminin nedenleri nelerdir ?

Bilirubin yapımında artış Hemolitik hastalık İmmün Mekanizmalar Rh alloimmünizasyonu ABO ve diğer kan grubu uygunsuzlukları Herediter Eritrosit membran defektleri (Sferositoz, eliptositoz, stomatositoz, piknositoz) Eritrosit enzim defektleri (Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz enzim eksikliği) Hemoglobinopatiler ( Alfa Talasemi, beta-γ-talasemi) Bilirubin yapındaki artışla ilgili diğer sebepler Sepsis Dissemine intravasküler koagülopati Ekstravazasyon (Hematom, pulmoner, serebral kanama) Polisitemi Diabetik annenin makrozomik bebeği Bilirübinin enterohepatik sirkülasyonundaki artış Annesütü sarılığı Pilor stenozu İnce yada kalın barsak barsak obstrüksiyonu yada ileus

Klerenste azalma Prematürite Glikoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliği Yenidoğanın metabolik hastalıkları Crigler-Najjar Sendromu Gilbert Sendromu Tirozinemi Hipermetioninemi Metabolik Hipotroidizm Hipopitütarizm

İzoimmun hemolitik hastalık.... Rh , A, B, minor kan grupları (Kell, Duffy, E, C,c). Rh (-) %15.. Coombs +. Annenin önceki gebelikleri nedeniyle sensitize olması, transfuzyonlar, amniyosentez, düşükler

Yaklaşım nasıl olmalıdır? Tüm gebelere kan grubu bakılmalı, Rh (-) olanlarda Coombs.. Baba Rh (+) ise 20. haftada anne yeniden test edilmeli.. Anne Coombs (+) ise 2 haftada bir Coombs titrasyonu....

Hamilelikte yaklaşım... Coombs titresi >1/16 ise ve daha önceki gebeliklerde hemolitik hastalık hikayesi varsa  Amniosentez yapılarak optik dansite bakılmalı. Yüksek değerler varsa ve hidrops bulguları eşlik ediyorsa  Intrauterin transfuzyon Intraperitoneal veya intravaskular (kordosentez ile) Mükerrer transfuzyonlar sonunda  fetus O (–) olur.

Yenidoğanda yaklaşım... Doğar doğmaz Hematokrit Bilirubin Kan grubu bakılmalı. Olguların % 50 si sadece fototerapiye gereksinim gösterirler. % 25 anemiktir ve kordon bilirubini >4 mg/dl kan değişimi

Korunma yaklaşımları... Anti D (Rh) immunoglobulin gebeliğin 28. haftasında doğumdan sonraki ilk 72 saat içersinde. uygulanmalı.

ABO hemolitik hastalığı... Gebeliklerin % 15 de anne O, bebek A veya B kan grubundadır. Bunların % 20 de önemli derecede sarılık olabilir. % 10 da fototerapi gerekir. Bulgular: Erken sarılık (< 24 saat) Çoğunlukla Coombs negatif yada zayıf pozitif Kan yaymasında sferositler görülür.

Yenidoğan sarılığında tedavi yaklaşımları....

Tedavi : FOTOTERAPİ.. Bilirubin ışığı en iyi 450 m dalga boyunda absorbe eder.. Bu dalga boyu için en uygun ışık mavi ışıktır. Beyaz ışığın dalga boyu : 380-700 m arasındadır. Işık ciltte fotokimyasal reaksiyon olmasına neden olur. En çok ışık olan bölgelerde daha yüksek etki gözlenir. 22

Fototerapi... Bilirubini fotoizomerlerine dönüştürür ve KC in konjugasyon mekanizmasına girmesini engeller Mekanizma.. -Geometrik izomerizasyon -Yapısal izomerizasyon -Foto oksidasyon

Fototerapi nasıl etkili oluyor ? Fotoizomerizasyon : Tabii izomer 4Z,15Z 4Z,15E polar, suda eriyen izomer kan biliyer sekresyon -yavaş. Yapısal izomerizasyon : lumirubin oluşumu (irreversible) safra ve idrar Hızlı ekskresyon . Fototerapinin dozuna bağlı, hızlı Fotooksidasyon : çok yavaş 23

Fototerapinin etki mekanizması.. Bilirubin Lumirubin 24

Fototerapi teknikleri... Floresan ,spot ışık veya biliblanketler 425-475m ışık kaynağı ve 5w/cm2 den fazla enerji sağlanmalı Bebek çıplak olmalı , gözler kapatılmalı Sıvı ihtiyacı %10-20 artar. Bilirubin seviyesi 12-24 saat aralarla ölçülmeli 13 mg/dl altında fototerapi kesilmeli Rebound için 12-24 saat sonra ölçüm yapılmalı

Fototerapinin etkinliğini belirleyen faktörler nelerdir ? Işığın spektrumu Işık kaynağının enerjisi Fototerapi ünitesinin dizaynı Işığa maruz kalan vücut alanı Bebeğin ışık kaynağına uzaklığı

Fototerapinin komplikasyonları: Sıvı kaybının artması Diyare Retina hasarı Bronz bebek, esmerleşme DNA mutasyonları ? Testisler korunmalı Anne-bebek teması zorlaşır

Kan değişimi... 48 saatten daha taze tam kan Bebeğin kan volümünün iki katı Açık yatak, monitor Kan ısıtıcı Uygulama: UV: alıp- verme şeklinde > 1 saat AV: İsovolumetrik

ABO Kan Uyuşmazlığında Kullanılacak Kan Grupları ANNE KAN GRUBU BEBEK KAN GRUBU 1.SEÇENEK 2.SEÇENEK O A O ERİTROSİT A PLAZMA B B PLAZMA

Kan değişimi : Komplikasyonlar... Hipokalsemi-hipomagnezemi Hipoglisemi Asit-baz bozuklukları Hiperkalemi Kardiyovasküler sorunlar: embolizasyon, aritmiler, perforasyon, arrest.

Kan değişimi : Komplikasyonlar... Kanama diyatezi Trombositopeni, faktör azlığı. İnfeksiyon Hemoliz GVHD Ateş, hipotermi, NEC

Yenidoğan sarılığında diğer tedavi yöntemleri : Phenobarbital:  konjugasyon Oral agar:  enterohepatik dolaşım Metalloporphyrinler: bilirubin yapımını azaltırlar Heme oksijenaz kompetitorleri IVIG: hemolizi engeller. (retiküloendotelial hücrelerin Fc reseptörlerini bağlar )

Sağlıklı term yenidoğanlarda hiperbilirubinemiye yaklaşım

İndirekt hiperbilirubinemide yaş ve doğum ağırlığına göre tedavi tablosu (bilirübin mg/dl) Ağırlık (gr) 24-48 saat 49-72 saat >72 saat <1000 4 (10)* 5 (11) 6 (12) 1000-1500 5 (12) 7 (14) 8 (16) 1500-2000 7 (15) 9 (16) 10 (17) 2000-2500 8 (17) 12 (18) 14 (19) >2500 12(20) 15 (23) 17 (25) * İlk rakam fototerapi, parantez içindeki rakam kan değişim sınırı göstermektedir. Hasta bebek, perinatal asfiksi, asidoz, hipoglisemi, hipotermi, sepsis, menenjit gibi tanılarla izlenen bebektir.Hasta bebeklerde fototerapi ve kan değişimi, tabloda verilen değerlerden 2mg/dl daha düşük düzeylerde uygulanmalıdır .

Yenidoğan sarılığına yaklaşım Sarılık Bilirubin ölçümü Fizyolojik seviyenin üzerinde Kan grubu, Rh, D Coombs Hematokrit, yayma, retikülosit Direkt bilirubin artmış İndirekt bilirubin artmış D Coombs + Sepsis TORCH Bilyer atrezi Kolestaz Koyulaşmış safra Hepatit Kistik Fibrozis Tirizonemi Galaktozemi D Coombs - Hematokrit ABO Rh Minor grup Polisitemi veyaHematokrit KK yapısı Normal Kanama Enterohepatik Metabolik İlaçlar Diğer Anormal Spesifik veya nonspesifik anomaliler

Yenidoğan sarılığının tedavisinde ki gelişmeler.. Yenidogan sarılığına erken taburculuğun etkisi.... Kernikterus görülme sıklığında 1980 den sonra artış eğilimi..

Erken taburcu edilen bebekler 3. günde kontrol edilmeliler. İlk 24 saat içersinde taburcu edilen bebekler eğer erken kontrole gelemeyeceklerse taburcu olurken TSB bakılmalı

Türk çocuklarında yaşamın ilk 5 gününde bilirubin değerleri 1.gün 2.gün 3.gün 4.gün 5.gün %5 1.9 3.8 8.5 9 9.4 %10 2.6 4.9 9 7.5 10.5 %50 5.4 8.2 10.2 12.1 12.6 %75 6.4 9.9 11 14.5 14.6 %90 7.8 11.4 12.7 17.2 17.1 %95 8.2 12.5 13.8 18.9 18.9 mean 5.3 8.2 10.5 12.3 13.2 SD 1.9 2.6 1.7 3.7 2.9 min. 0.6 1.1 5.4 2.5 2.9 max 10.9 15.7 17.5 23.5 23.6

Kan değişimi hiperbilirubineminin en etkin tedavi yöntemi... Komplikasyonlar; - sağlıklı bebeklerde %0.3-1.2 - hasta ve prematüre bebeklerde %10-25

Fototerapi; 425-475 nm dalga boyunda en effektif, Özel mavi fuloresan en etkin ışık, Bilirubini suda eriyen şekli olan yapısal ve konfigurasyonel fotoizomerlerine dönüştürerek, KC in by pass edilmesini sağlar..

Tungsten- halogen ışık kaynaklarından fiberoptik kablolara aktarılarak yapılan fiberoptik blanketler... Preterm bebeklerde etkili, Full-term bebeklerde konvansiyonel fototerapi ile birleştirildiğinde etkili olarak bulunmuştur.. Fiberoptik yöntem ile ısı sorunu olmaz, anne-bebek ilişkisi tam sağlanabiliyor

Gallium nitrit ışık kaynağı ile çok yüksek ışık enerjisi (200 mcw/cm2/nm) sağlanabilmektedir. Isı üretimi çok az.. Henüz araştırma safhasında

Fototerapinin bebeklerde serebral kan akımını arttırdığına dair bazı bulgular vardır.. İntrakranial hemoraji riski özellikle ventile edilen prematüre bebeklerde bu nedenle artabilir

Beslenme, formül süt ve sıvı alımının etkileri Annesütü ile beslenen bebeklerde, formül süt alanlara göre daha çok hiperbilirubinemi görülmekte Annesütü ile beslenen bebeklerin hiperbilirubinemisinde de kerikterus olabileceği bilinmektedir. (Maisels ve Newman,1995)

Annesütü ile beslenen bebeklerde yaşamın ilk günlerde bir miktar dehidratasyon olabileceği enterohepatik dolaşımın artmasına bağlı hiperbilirubinemi görüleceği de bilinmelidir Annesütü sarılığı önemle takip edilmesi gereken bir durum olarak algılanmalıdır.

IVIG tedavisi.. Rh ve ABO uygunsuzluğu hemoliz IVIG Fc reseptörleri hemoliz Hiperbilirubinemi riski Kan değişimi 0.5-1 gr/kg IVIG iv

Neonatal immun hemolitik sarılıkta yüksek doz IVIG tedavisi Tedavi grubu Kontrol grubu p n=58 n=58 Kan değişimi gereken 8(13.8) 22(37.9) <0.001 Kan değişimi sayısı 11 29 Fototerapi süresi 84.53±3.8 106.90± 5.1 <0.05 Hastanede kalma süresi 108.55 ±4.5 132.03 ±5.7 <0.05

Protoporfirinler.... Bilirubin yapımını azaltmaya yönelik bir tedavi şekli. Bilirubin yapımının artığı durumlarda metaloporfirinler bilirubinin artmasını önleyebilirler. Metaloporfirinler hem-oksijenaz aktivitesini kompetitif olarak inhibe ederek etkili olurlar.

Sn-mezoporfirinin doğumdan hemen sonra tek doz olarak verilmesiyle hipebilirubinemi riskini azalır. Yenidoğan sarılığı gelişmiş olan bebeklerde de bilirubin artışı fototerapi ile birlikte azalır.

Clofibrate Glukuronil transferaz aktivitesini arttırarak bilirubinin eliminasyonunu hızlandırır. Fenobarbitalden daha etkili 50 mg/kg tek doz uygulama ile 6 saat içersinde bilirubinin klirensini %100 artırır.

Endojen CO yapımı

Meydana gelen bilirubin ile eşit miktarda CO meydana gelir. CO + hemoglobin COHb COHb hemoliz Ekspirasyon havasında CO ölçülerek bilirubin üretimi hakkında bilgi edinilebilinir (ETCO)

Bilirubinin faydalı etkileri varmı? Antioksidan etki Sarılıklı yenidoğanlarda serum bilirubin konsantrasyonu ile antioksidan etkisi arasında anlamlı korelasyon gösterilmiş İn vitro çalışmada hiperbilirubineminin eritrositlerin hemolizinin yavaşlattığı gösterilmiş

Oksidatif stresin çok görüldüğü ve antioksidan enzimlerin yetersiz olduğu erken neonatal dönemde bilirubin seviyesinin çoğunlukla fizyolojik olarak yükselmesinin koruyucu bir etkisi varmı?