Anormal Uterin Kanamalarda Medikal Yaklaşım Doç.Dr. Kenan Dolapçıoğlu Mustafa Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

Anormal Uterin Kanama Gebelik dışında uterin korpustan kaynaklanan anormal düzen, hacim, sıklık ve süredeki kanamalardır (FIGO). Jinekoloji polikliniklerine yapılan başvuruların 1/3’ü Kronik ya da akut olabilir. Acil durumlar dışında malign ya da premalign lezyonlar dışlanmadan tedaviye başlanmamalıdır. Matthews ML. Abnormal uterine bleeding in reproductive-aged women. Obstet Gynecol Clin North Am. 2015 Mar;42(1):103-15.

Anormal Uterin Kanama Yapısal anormalliklerle ilgili Yapısal anormalliklerle ilgili olmayan

Histerektomi Sıklığı ABD’nde histerektomi sayısı 2010’da 413.621 Biri hariç diğer tüm benign histerektomi endikasyonlarında düşme var. (Myomlar, Endometriozis, POP, benign ovaryen neoplazmlar) Değişmeyen ; Anormal Uterin Kanama (200.000/yıl) Pearlman MD. Obstet Gynecol. 2014 Jul;124(1):159-61.

Anormal Uterin Kanama Byams VR. Am J Obstet Gynecol. 2012 Oct Menoraji (Ağır menstrüel kanama), reprodüktif dönemde kadınların % 30’unu etkileyen bir problem. Yapılan histerektomilerin % 50’sinde histolojik olarak görülebilir bir patoloji yok. Byams VR. Am J Obstet Gynecol. 2012 Oct Yapısal ya da histolojik anormallik saptanmayan tüm AUK olguları için farmakolojik tedavi düşünülmelidir. Nice Clinical Guidelines: Heavy Menstrual Bleeding, 2007.

Anormal Uterin Kanama Tedavisinde Amaç Akut semptomatolojiyi düzeltmek Etyolojiyi saptamak Nüksleri önlemek Anemiden korumak Morbiditeyi azaltmak Yaşam kalitesini artırmak

Tedavi Hormonal Tedaviler Hormonal olmayan Östrojenler tedaviler Progesteronlar Kombine östrojen+progesteron GnRH analogları Hormonal olmayan tedaviler Antifibrinolitikler NSAID Cerrahi Tedaviler

Östrojenler Östrojenler hem glandlara, hem de koagulasyon mekanizmasına etki ederek kanamayı baskılar. Hücre proliferasyonunu, gland ve stromal gelişimi uyarır. Pıhtılaşma faktörlerini, E ve P reseptörlerini artırır. Kanama fazla ise, Ultrasonografide endometrium ince ise, Küretaj materyali az ise, Hasta uzun süre progesteron kullanıyor ve endometrium atrofik ise tercih edilebilir.

Östrojenler Doğal olanlar (östradiol, konjuge E2) HRT’de, sentetik olanlar (etinil östradiol) OKS’de tercih edilirler. OKS de ovulasyonu baskılayacak kadar yüksek doz gerekirken, HRT de daha düşük dozlar yeterlidir. Estrofem tb (Östradiol hemihidrat 2 mg) Progynon C (Etinil östradiol 20 mcg), Progynon depot amp (Östradiol Valerat 10 mg), Premarin (0,625 mg konjüge östrojen) Diğer ilaçlarda progesteronlarla kombine- OKS Cyclo-progynova tb (2 mg östradiol valerat, EV+Norgestrel) Trisequens tb (2/1 mg östradiol hemihidrat+NETA 1 mg), vb.. IV form Türkiye’de yok.

Progesteronlar Anovulatuar uterin kanama (AUK-O) tedavisinde önemli Kısa (15-25. günler), Uzun (5-25. günler) Östrojenin endometrium üzerindeki etkilerini antagonize ederler Progesterona yanıt verecek östrojenlenmiş endometrium olmalı Hiperplazi varsa her siklusta minimum 13 gün kullanılmalı Luteal fazda kullanımı AUK tedavisinde etkili değil Yan etkileri: Bulantı-kusma, şişkinlik, ödem, memelerde hassasiyet,, libidoda azalma, lipid profilinde bozulma

Progesteronlar Androjenik Levonorgestrel (Mirena, Microgynon, Miranova) Desogestrel (Desolett, Myralon) Gestoden (Ginera) Linesterol (Orgametril) Didrogesteron (Duphaston) Östrojenik Noretisteron (Primolut-N) Glukokortikoid MPA (Tarlusal) Megestrol asetat (Megace) Antiandrojenik Siproteron asetat (Diane 35, Climen) Klormadinon asetat (Belara) Dienogest (Qlairista) Antiöstrojenik Levonorgestrel Antiminerolokortikoid Drospirenon (Yasmin, Yazz, Angeliq)

Progesteronlar Krattenmacher R.:Contraception 62:29, 2000 Şahmay S. Turkiye Klinikleri J Gynecol Obst. 2012

Progestin-only contraception: injectables and implants Depo medroksiprogesteron asetat 150 mg IM / 3 ay Amenore veya uzamış kanama veya irregüler lekelenmeye yol açabilir. Menorajide kullanımıyla ilgili objektif bilgi yoktur. Fertilitenin dönmesinde gecikmelere yol açabilir. Jacobstein R. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2014 Aug;28(6):795-806

İM Progesteronlar Akut kanamada 150 mg depo MPA’ı takiben 3 gün boyunca 3 x 20 mg medroksiprogesteron asetat oral Hastaların tamamında (n=48) kanama durmuş Stacy R. Am J Obstet Gynecol, 2013 Jun.

Levonorgestrel içeren RİA (Mirena) Önce kontraseptif amaçlı daha sonra AUK ve HRT’de kullanılmış Günde 20 mcg LNG, 5 yıl Endometrial düzeyleri plazmaya göre oldukça yüksek ESHRE Capri Workshop Group, 2008

LNG - RİA Ovulasyon genellikle etkilenmez (%75) Endometriumda östrojen, progesteron ve androjen reseptörlerini inhibe ederek atrofi ve aşırı desidualizasyona yol açar. PG lerde ve endometrial fibrinolitik aktivitede azalma görülür Kanama uygulamadan 1 yıl sonra % 90 azalır 5 yıl sonra % 50 amenore görülür. Kontrasepsiyon isteyen hastalarda ilk seçenek olarak önerilebilir. Kaunitz A. Management of abnormal uterine bleeding, UpToDate, 2015. Lethaby A. 2015, The Cochrane Collaboration.

LNG - RİA İntermenstrüel kanama ilk 3-6 ay fazla olsa da, uygulamaya devam oranı % 80 dir. Kanamada azalma, tedaviye devam ve yan etki açısından oral progesteronlardan daha etkin. LNG14 (Skyla) 2013’te piyasaya çıkmıştır. Çok merkezli randomize kontrollü bir çalışmada LNG-RİA, traneksamik asit, mefenamik asit, OKS ve progesterona göre etkili bulunmuş.

LNG – RİA vs OKS Randomize kontrollü iki çalışma 1 yıl sonunda kanamada azalma % 83 vs % 68 Endrikat J. A. J Obstet Gynaecol Can. 2009 Apr. Diğerinde yine 1 yılın sonunda (LNG-RİA vs 30 mcg EE+ 0,015 mg LNG) kanamada azalma % 87.4% vs 34,9

LNG - RİA 10 yıllık izlemde cerrahi ile kıyaslandığında hasta memnuniyeti ve yaşam kalitesi açısından anlamlı fark bulunmamış. LNG-RİA grubunun % 46’sı izlem sırasında histerektomi tercih etmiş AUK’ta tedaviye LNG-RİA ile başlamak, cerrahi ihtiyacını yarı yarıya azaltacaktır.

LNG - RİA– Kanser? 5113 meme kanserli hasta, 20452 toplam hasta > risk artışı yok Dinger J. Teperi J 2001. Contraception 83 (2011) 211–217. 9956 kanserli hasta, 50-62 yaş Lyytinen HK. Int. J. Cancer: 126, 483–489 (2010)

1994-2007 arası 93.843 Mirena + hasta, bunların 2781'inde kanser Cancer risk in women using the levonorgestrel-releasing intrauterine system in Finland. 1994-2007 arası 93.843 Mirena + hasta, bunların 2781'inde kanser Soini T. Obstetrics & Gynecology, Aug 2014

Ulipristal Selektif progesteron reseptör modülatörü Ulipristal ile myom kaynaklı AUK (AUK- L) tedavisinde, kanamada belirgin azalma ve myom hacminde azalma gözlenmiş. Ulipristal ve ardından NETA üçer aylık dönemlerle verilmiş. Kanamada % 90, ortalama myom volümünde % 63’lere varan azalma. Donnez J. Fertil Steril 2014. 5 vs 10 mg ulipristal aralıklı kullanım AUK-L semptomlarında % 80’in üzerinde azalma, myom volümünde % 54-58 azalma. Donnez J. Fertil Steril 2015.

Mifepriston Mifepriston (Progesteron reseptör inhibitörü) ile yine AUK-L tedavisinde kanamada azalma gözlenmekle birlikte myom hacminde değişme görülmemiş Tristan M. Mifepristone for uterine fibroids. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Aug

Oral Kontraseptifler Kanama miktarını azaltmaları (%50), düzenli, ağrısız siklus sunmaları yanında kontrasepsiyon sağlamaları avantajları Ovulasyon inhibisyonu > inaktif endometrium Tromboz riski artmış hastalarda kullanılmamalılar Aralıklı veya sürekli kullanım önerilebilir.

Oral Kontraseptifler Düşük doz E2 Miranova (20 mcg Etinil Östradiol (EE) + 0,1 mg Levonorgestrel (LNG)) Myralon (20 mcg EE + 0,15 mg Desogestrel) Yazz (20 mcg EE + 3 mg Drospirenon) Yüksek doz E2 Diane 35 (35 mcg EE + 2 mg Siproteron asetat) Desolett (30 mcg EE + 0,15 mg Desogestrel) Ginera (30 mcg EE + 0,075 mg Gestoden) Microgynon 21 (30 mcg EE + 0,15 mg LNG) Yasmin (30 mcg EE + 3 mg Drospirenon) Belara (30 mcg EE + 2 mg Klormadinon asetat) Dört fazlı Qlairista (3/2/2/1 mg Östradiol Valerat + -/2/3- mg Dienogest)

Oral Kontraseptifler Östradiol valerat + Dienogest kombinasyonunun AUK tedavisinde etkili olduğuna dair çalışmalar dikkat çekiyor. Fraser IS. Normalization of blood loss in women with heavy menstrual bleeding treated with an oral contraceptive containing estradiol valerate/dienogest. Contraception, 2012. Jensen JT. Bleeding profile of a flexible extended regimen of ethinylestradiol/ drospirenone in US women: an open-label, three-arm, active-controlled, multicenter study.Obstet Gynecol. 2011 Apr. OKS tiplerini karşılaştıran randomize çalışma yok. ABD’nde menoraji tedavisinde FDA onaylı tek ürün Östradiol valerat + Dienogest kombinasyonu

Oral Kontraseptifler - VTE riski 40 yaş üstü hastalar, sigara içenler ve obezlerde tromboemboli riski ! Progesteron tipinden bağımsız olarak tüm OKS’lerde artmış venöz tromboemboli riski vardır. Kullanımın ilk 2 yılında daha fazla Risk yaş, kilo, sigara kullanımıyla artar.

Oral Kontraseptifler - VTE riski FDA Drug Safety Communication: Updated information about the risk of blood clots in women taking birth control pills containing drospirenone, 2012

20LNG: Miranova 30LNG: Microgynon 21 30GSD: Ginera 20DSG: Myralon 30DSG: Desolett 35CPA: Diane 35 30DRSP: Yasmin

Oral Kontraseptifler - VTE riski Tüm OKS lerde VTE riskinin normale göre artmış olduğu akılda tutulmalıdır. 20LNG, 30LNG ve 20GSD en düşük riske sahiptirler. Risk EE dozu ve progesteronun tipine bağlıdır.

GnRH Analogları GnRH kullanımı medikal hipofizektomiye yoluyla yalancı menopoza yol açar. Endometriozis, infertilite, myomlar, kronik pelvik ağrı Tedavideki yeri klasik tedavilerden sonradır Akut kanamada yeri yoktur (süpresyon için 3-4 haftalık gerekli) Kaunitz A. Management of abnormal uterine bleeding, UpToDate, 2015.

GnRH Analogları Endikasyonları; Hormon tedavisi için kontrendikasyon ya da sonuç alınamaması Hematolojik hastalıklar Preoperatif tedavi 6 ayı aşan kullanımlarda osteoporoz ve trombositopeni riski vardır Vazomotor semptomları engellemek için add-back tedavisi uygulanmalı

Nonsteroid Antienflamatuar İlaçlar PGE2 ve PGF2α’yı sentezini inhibe ederek kanamayı azaltırlar Plaseboya göre kanamayı anlamlı bir şekilde %50 azaltırlar, Etkileri; LNG- IUD ve traneksamik aside göre daha az, luteal progesteron, OKS’lerden farksız NSAID ajanlar arasında fark bulunmamış Lethaby A. The Cochrane Collaboration, 2013.

Nonsteroid Antienflamatuar İlaçlar Dismenorenin eşlik ettiği ovulatuar AUK’da etkili RIA’nın neden olduğu kanamalarda etkin Genellikle kanamayla birlikte tedaviye başlanır Ancak yetersiz kalınan bazı olgularda 2-7 gün önce başlanabilir. AUK-O grubunda diğer alternatifler düşünülmeli Matthews ML. Abnormal uterine bleeding in reproductive-aged women. Obstet Gynecol Clin North Am. 2015 Mar;42(1):103-15.

Traneksamik Asit Menorajili hastaların endometriumlarında plazminojen aktivitesi artmıştır

Traneksamik Asit Özellikle İskandinav ülkelerinde yaklaşık 35 yıldır menoraji tedavisinde kullanılan bir ilaç. 2009 FDA onayı Myom varlığında da etkili. Bir metaanalizde, diklofenak, mefenamik asit ve progesteronlar ile kıyaslandığında daha etkin bulunmuş. Naoulou B. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica, 2012. Beklendiğinin aksine çalışmalarda tromboembolik komplikasyonlarda artış yok Lethaby A. Antifibrinolytics for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev. 2000

Traneksamik Asit En sık görülen yan etki doza bağlı olarak GIS yakınmalarıdır Klasik RİA > ↑ makrofaj yanıtı > PG sentezi > Artmış kanama Buna rağmen TA, NSAI’lara göre RİA kaynaklı kanamalarda daha başarılı (LNG-RİA dahil). Gebelik isteyen ya da hormon kullanması sakıncalı olan hastalarda özellikle yararlı. Modifiye salınımlı formun daha etkili olduğu görülmüş. Lukes AS. Womens Health, 2011.

Tedavide Etkinlik Levonorgestrel RIA Traneksamik asit Oral kontraseptifler, östrojen - progesteron NSAID

Jüvenil Kanama Tedavisi Hastaların en az % 20’sinde hematolojik bir anormallik olabileceği akılda tutulmalı (En sık Von Willebrand Hast). Anemi açısından özellikle zayıf hastalarda dikkatli olunmalı. TA, OKS, NSAID ve yüksek doz progesteronlar yanında desmopressin seçenekler arasındadır. Antikoagülan tedavi alan hastalarda hormon veya traneksamik asit kullanılmamalı.

Anemi Tedavisi Hastalar genellikle anemiktir Oral demir (3-6 ay), gerekiyorsa parenteral demir tedavisi yapılabilir Demir depolarını tamamlamak için geçici amenore oluşturmak gerekebilir (kesintisiz OKS veya GnRH analoğu)

Akut Kanama Tedavisi 4x2.5 mg konjuge östrojen PO veya eşdeğer 6x1 25 mg konjuge östrojen IV 6-12 saatte kontrol Pratik değil Diğer tedavilerden üstün değil 4x2.5 mg konjuge östrojen PO veya eşdeğer Kanama 1-2 günde kesilir Kesilmez ise doz artır iki gün daha devam et 6x5-10 mg norethindron 24 satte kanama durur 10-14 gün progesteron tedavisine devam 4-6x OKS % 40 24 saat, % 90 48 saatte kontrol OKS en az 30 mcg E2 içermeli Küretaj

Sonuç Randomize kontrollü çalışmalar ışığında LNG-IUD, OKS, traneksamik asit, NSAID ve uzun süreli siklik progesteronların kanama azaltmada etkili olduğu söylenebilir. Progesteronlu RİA yüksek etkinlik ve düşük yan etki profiliyle cerrahiye güçlü bir alternatiftir. Luteal faz progesteron önerilmemektedir. Başarısız bir tedavi ardından cerrahiye geçmeden önce başka bir alternatif denenmelidir Nice Clinical Guidelines: Heavy Menstrual Bleeding, 2007.

Sonuç Kanama uzun süredir devam ediyorsa ve endometrium ince ise tedaviye östrojenle başlamalıdır 40 yaş üstünde ve obesite varlığında OKS kullanımından kaçınılmalıdır. Antifibrinolitikler etkin olmaları ve düşük yan etki oranları nedeniyle anormal uterin kanamada güvenle kullanılabilirler. NSAI ilaçlar özellikle dismenoreli ovulatuar kanamalarda ve RIA’ya bağlı kanamalarda kullanılabilir. Acil durumlar dışında malign ya da premalign lezyonlar dışlanmadan tedaviye başlanmamalıdır.

Dinlediğiniz için teşekkür ederim..