Prof Dr Taşkın ŞENTÜRK Adnan Menderes ÜTF Romatoloji BD BİYOBENZER İLAÇLAR Prof Dr Taşkın ŞENTÜRK Adnan Menderes ÜTF Romatoloji BD

Konuşma planı Biyolojik ilaçlar; tanım ve özellikleri Biyobenzer ilaçlar; tanım ve özellikleri Dünya’da ve Türkiye’de biyobenzer ilaç ruhsatlandırması Biyobenzerlerde güvenlik sorunları Romatolojide biyobenzerlerin durumu

BİYOLOJİK AJANLAR DNA’nın çift heliks yapısının keşfinden sadece 20 yıl sonra 1973’de Cohen ve Boyer ilk rekombinant DNA teknolojisi denemelerini gerçekleştirmiş; Teknolojideki bu büyük buluş, ilaçlarda yeni bir jenerasyonun gelişmesine yol açmış 1982 yılında rekombinant insan insülini, bu pazara ulaşan ilk biyolojik ürün “Biyofarmasötikler” adı verilen ve biyoteknoloji ürünü olan bu grup ilaçların birçoğu yaşam kurtaran ve/veya yaşam kalitesini büyük ölçüde artıran ilaçlardır.

Biyolojik ajanlar Günümüzde yaklaşık 300 terapötik Mab; çeşitli hastalıklar ve organ reddi gibi durumları içeren 200’den fazla endikasyonda kullanılmaktadır 2010 yılında, dünyada ilk kez ruhsat alan ilaçların yaklaşık %50’ sinin biyoteknoloji ürünü olduğu belirtilmektedir. 2010 yılında Avrupa’da en çok satan 10 farmasötik üründen 6’sı monoklonal antikor olmuş Önümüzdeki yıllarda dünyada biyolojik ilaç pazarının her yıl %12-15 oranında büyüyeceği tahmin edilmektedir.

Terminoloji Resmi kaynaklarda biyolojik ilaçlar için genel olarak kullanılan terimler; Biyolojikler Biyolojik ilaçlar Biyoteknolojik ürünler Biyofarmasötikler Biyoterapötikler Biyolojik/biyoteknolojik tıbbi ürünler Biyolojik tıbbi farmasötik ürünler

Biyolojik ajan nedir? Kimyasal sentezden ziyade, biyolojik işlemlerle organizmalardan ve canlı sistemlerden üretilen tıbbi ürünler Çoğunlukla rekombinant DNA teknolojisi kullanılarak üretilir Diğer tipleri Canlı sistemlerden elde edilenler (örn. tam kan ve kan ürünleri, poliklonal antikorlar, antimikrobiyal ajanlar) Bazı aşılar Gen tedavi ürünleri Biologics are medicines in which the clinically active ingredient is made in or isolated from a living system.1,6[McCamish/p209/C1/P2 & C2/P1][Roger/p1011/C1/P1] In other words, biologics are pharmaceuticals derived from living organisms or cells and biological processes, rather than chemical synthesis, historically the most common means for drug production.7[Fox /p4/P2-3] Today, most biologics are large and complex protein molecules produced using recombinant DNA, hybridoma, or other modern biopharmaceutical technologies.1,8[McCamish/p209/C1/P2 & C2/P1] [Schellekens/pi28, Table 1] Although historically and to some extent still today, clinically useful biological products were or are extracted from living systems and then purified for human use,1-4[McCamish/p209/C1/P2 & C2/P1][Shire/p708/C1/P1][Newcombe/p3/C1/P1-2][Demain/p822/P2] this presentation will use the more restricted definition that the European Medicines Agency (EMA) used in 2004: “A (biologic) is a medicinal product developed by means of one or more of the following biotechnology practices: rDNA, controlled gene expression, antibody methods.”9[Locatelli/p19/Table 1] In summary, although extracts from living systems, certain vaccines, and gene therapy may all be considered biologic drugs,1-5[McCamish/p209/C1/P2 & C2/P1][Shire/p708/C1/P1][Newcombe/p3/C1/P1-2][Demain/p822/P2][Kohn/p519/C2/P3] this presentation will focus on large proteins created using rDNA technology. References: McCamish M, Woollett G. Worldwide experience with biosimilar development. mAbs. 2011;3(2):209-217. Shire SJ. Formulation and manufacturability of biologics. Curr Opin Biotechnol. 2009;20:708-714. Roger SD. Biosimilars: current status and future directions. Expert Opin Biol Ther. 2010;10(7):1011-1018. Newcombe C, Newcombe AR. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2007;848:2-7. Demain AL. Antibiotics: natural products essential to human health. Med Res Rev. 2009;29:821-842. Kohn DB, Candotti F. Gene therapy fulfilling its promise. N Engl J Med. 2009;360(5):518-521. Roger SD. Biosimilars: current status and future directions. Expert Opin Biol Ther. 2010;10(7):1011-1018. Fox A. Biosimilar medicines—new challenges for a new class of medicine. J Biopharm Stat, 2010;20:3-9. Schellekens H. Biosimilar therapeutics—what do we need to consider? NDT Plus. 2009;2(suppl 1):i27-i36. Locatelli F, Becker H. Update on anemia management in nephrology, including current guidelines on the use of erythropoiesis-stimulating agents and implications of the introduction of “biosimilars”. Oncologist. 2009;14(suppl 1):16-21.

Biyolojik ajan nedir? Endojen molekülleri taklit edecek şekilde dizayn edilir Büyük ve kompleks yapıya sahiptir; Klasik ilaçlar kimyasal sentez ile yapılan küçük, düşük mol ağırlıklı oluşumlardır. Klasik ilaçlarla yapılamıyacak şekilde tek bir hastalık hedefine yönelebilir. Biologics are medicines in which the clinically active ingredient is made in or isolated from a living system.1,6[McCamish/p209/C1/P2 & C2/P1][Roger/p1011/C1/P1] In other words, biologics are pharmaceuticals derived from living organisms or cells and biological processes, rather than chemical synthesis, historically the most common means for drug production.7[Fox /p4/P2-3] Today, most biologics are large and complex protein molecules produced using recombinant DNA, hybridoma, or other modern biopharmaceutical technologies.1,8[McCamish/p209/C1/P2 & C2/P1] [Schellekens/pi28, Table 1] Although historically and to some extent still today, clinically useful biological products were or are extracted from living systems and then purified for human use,1-4[McCamish/p209/C1/P2 & C2/P1][Shire/p708/C1/P1][Newcombe/p3/C1/P1-2][Demain/p822/P2] this presentation will use the more restricted definition that the European Medicines Agency (EMA) used in 2004: “A (biologic) is a medicinal product developed by means of one or more of the following biotechnology practices: rDNA, controlled gene expression, antibody methods.”9[Locatelli/p19/Table 1] In summary, although extracts from living systems, certain vaccines, and gene therapy may all be considered biologic drugs,1-5[McCamish/p209/C1/P2 & C2/P1][Shire/p708/C1/P1][Newcombe/p3/C1/P1-2][Demain/p822/P2][Kohn/p519/C2/P3] this presentation will focus on large proteins created using rDNA technology. References: McCamish M, Woollett G. Worldwide experience with biosimilar development. mAbs. 2011;3(2):209-217. Shire SJ. Formulation and manufacturability of biologics. Curr Opin Biotechnol. 2009;20:708-714. Roger SD. Biosimilars: current status and future directions. Expert Opin Biol Ther. 2010;10(7):1011-1018. Newcombe C, Newcombe AR. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2007;848:2-7. Demain AL. Antibiotics: natural products essential to human health. Med Res Rev. 2009;29:821-842. Kohn DB, Candotti F. Gene therapy fulfilling its promise. N Engl J Med. 2009;360(5):518-521. Roger SD. Biosimilars: current status and future directions. Expert Opin Biol Ther. 2010;10(7):1011-1018. Fox A. Biosimilar medicines—new challenges for a new class of medicine. J Biopharm Stat, 2010;20:3-9. Schellekens H. Biosimilar therapeutics—what do we need to consider? NDT Plus. 2009;2(suppl 1):i27-i36. Locatelli F, Becker H. Update on anemia management in nephrology, including current guidelines on the use of erythropoiesis-stimulating agents and implications of the introduction of “biosimilars”. Oncologist. 2009;14(suppl 1):16-21. CD59 Somatropin Insulin

Büyük ve kompleks bir yapıya sahiptir Aspirin Bir biyolojik Monoklonal antikor ve Aspirin molekülünün karşılaştırılması

Biyolojiklerin yapısı nisbeten zayıf bağlarla bağlıdır Klasik Küçük Farmasötik Molekül Biyolojik Traditional small molecule pharmaceutical products are held together by strong chemical bonds. Therefore, they are generally stable under a wide range of environmental conditions. 1 [Kresse 2009/p480/C1/P3] On the other hand, the large complex three dimensional structure of proteins depends upon a variety of weaker, non-covalent bonds as well as more stable salt bridges and disulfide bonds. 2 [Cooper 2004/p366/p2] The structure of proteins is more fragile and less able to withstand changes in environmental conditions.1 [Kresse 2009/p480/C1/P4] References: Kresse GB. Biosimilars—Science, status, and strategic perspective. Eur J Pharm Biopharm. 2009;72(3):479-486. Protein sorting and transport: the endoplasmic reticulum, Golgi apparatus, and lysosomes. In: Cooper GM, Hausman RE. The Cell: A Molecular Approach.3rd Ed. Washington, DC: ASM Press;2004:366-369. Güçlü kimyasal bağlarla bağlı iyi tanımlanmış stabil yapı Nisbeten zayıf bağlar temelinde uzaysal bir yapı (sekonder & tersiyer)

Biyolojik ilaçlar çevre koşullarına çok duyarlıdır Biyolojik aktiviteleri şu koşullardan ters etkilenebilir; Sıcaklık Uzamış depolama Denaturan maddeler Organik çözücüler Oksijen pH değişiklikleri Üretim, transport ve depolamada ileri kontroller gerektirir. Tedarik zinciri kontrolü önemlidir. This large molecular size is associated with a much more complex structure relative to small molecule (chemically-synthesized) drugs, and these large proteins are generally less stable than chemically synthesized small-molecule drugs.1 [Kresse 2009/p480/C1/P3-4; C1/P7] Large proteins are generally susceptible to structural damage due to heat, temperature, prolonged storage, denaturants, organic solvents, oxygen, pH changes and by other factors (e.g., excess shaking) that can affect their relative biological activity.1 [Kresse 2009/p480/C1/P6] Formulation and storage of large proteins like biologics can also affect their immunogenicity.2 [Schellekens/p459/C1/P3,P4] To avoid this type of damage, care must be exercised throughout the entire manufacturing process,1 [Kresse 2009/481/C2/P3] and the final product must be carefully shipped, stored, and handled once it leaves the manufacturer. Supply-chain issues can be critical for biologic drugs since appropriate conditions need to be maintained during transport and storage. 3 [Talele 2012/pg226/col1/p2-3] The final product should also be monitored to detect potential structural damage at any step along the entire process.1 [Kresse 2009/480/C2/P3]   References: Kresse GB. Biosimilars—Science, status, and strategic perspective. Eur J Pharm Biopharm. 2009;72(3):479-486. Schellekens H. Bioequivalence and the immunogenicity of biopharmaceuticals. Nat Rev Drug Discov. 2002;1(6):457-462. Talele TT, Gillespie M, Korlipara VL. Pharmaceutical biotechnology. In: Lemke TL, Williams DA, eds. Foye’s Principles of Medicinal Chemistry. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2012:222-226.

Klasik İlaçlar-Biyolojikler: Üretim Aşamasında farklılıklar gösterir Klasik Küçük Farmasötik Molekül Biyolojik molekül Ingredients Excipient addition There is a fundamental difference between traditional pharmaceutical products and biologics. Small molecule pharmaceuticals are produced through chemical synthesis that delivers a uniform product that is relatively resistant to changes in environmental conditions. [Cohen 2003/p45/col1/p2] Biologics are produced within living cells that are easily influenced by subtle changes in environmental conditions. [Kresse 2009/480/C1/P9;C1/P6/7] Protein production within a cell does not yield a single uniform protein product. [Kresse 2009/481/C2/P3] Complex and elaborate “downstream” purification processes are required in order to develop a uniform and consistent product. [Kresse 2009/480/C2/P1-2] The protein product must be maintained under controlled conditions throughout its supply chain to prevent exposure to environmental stresses that could damage the protein structure. [Kresse 2009/480/C2/P3] References: 1. Cohen C. Biogeneric drugs: ready or not here they come. Chem Today. 2003;Oct/Nov:45-47. 2. Kresse GB. Biosimilars—Science, status, and strategic perspective. Eur J Pharm Biopharm. 2009;72(3):479-486. Mixing/ blending Compression Formulation Kimyasal sentez ile üretilir İşlemi standardize etmek nisbeten kolaydır Ürün uniform, saf ve stabildir Protein, canlı hücrelerde üretilir Çevresel koşullardaki küçük değişiklikler protein yapımını etkileyebilir Ayrıntılı saflaştırma işlemleri gereklidir

Biyolojik ilaç-Üretim aşaması Kompleks yapıdaki biyolojik ilaçların pürifikasyon aşamaları , standart kimyasal kaynaklı farmasötiklere göre oldukça karmaşık ve uzundur Bu ilaçların nitelikleri onların üretim süreçlerine bağlıdır Üretimin herhangi bir aşamasında oluşan ufak bir değişiklik bile oluşan son ürünün etkisini değiştirebilir

Bir biyolojik ajanın yapım aşamaları

BİYOBENZER İLAÇLAR Birçok birinci jenerasyon biyolojik ilaçların patent süresi bitmiş ya da bitmek üzeredir. Bu durum, bu ürünlerin non-innovatif versiyonları olan ve “Biyobenzer ilaçlar” olarak adlandırılan yeni bir pazar oluşturmuştur. Bu ilaçlar, referans ilaçlarla biyolojik ürün anlamında benzer, fakat özdeş değildirler Günümüzde biyobenzerler ile ilgili tecrübe oldukça kısıtlı ve uzun dönem güvenlik verileri henüz yeterli değildir.

Biyobenzer ilaç nedir? Ruhsatlı biyolojik referans bir ilaca benzerlik gösteren ilaçlara verilen addır. Biyobenzer ürünlerin etkin maddeleri, ilgili biyolojik referans ilaçların benzeridir. Biyobenzer ve biyolojik referans ilaçlar genel olarak aynı güçte, aynı hastalığı tedavi etmek amacıyla kullanılır. Bu tanımlardan da anlaşılacağı gibi, biyobenzerler, (biyo)jenerik ürünler değildirler. Varolan biyolojik tıbbi ürünlerin veya protein ilaçların benzer denemeleridir.

Biyobenzer ilaçlar klasik ilaçlardan farklıdır Jenerik ilaç Biyobenzer ilaç Patent süresi bitmiş düşük molekül ağırlıklı bir ilacın kimyasal ve terapötik eşdeğeridir. Patent süresinin bitimini takiben pazara çıkmak için başvuruda bulunan, varolan bir biyolojik ürüne benzeyen fakat identik olmayan üründür.

Terminoloji Bu yeni biyoteknolojik ürünler en yaygın kullanımıyla “biyobenzer ilaçlar” olarak tanımlanırken; Benzer biyolojik ilaç ürünleri Biyobenzer protein ürünler Biyojenerikler Biosimilar ajan (Avrupa) Benzer biyoterapötik ürünler (WHO) “Follow-on biological” (FOB)ajanlar (Amerika) “Subsequent entry biological” (SEB) (Kanada) olarak da adlandırılır.

EMA: Biyobenzer ilaç tanımı Yetkilendirilmiş bir biyolojik ajana benzer ilaçlardır; bir biyobenzer ilacın aktif maddesi biyolojik referansına benzer Biyobenzer ve biyolojik referans ilaçlar genelde benzer hastalığın tedavisi için benzer dozda kullanılır. Biyobenzer ve biyolojik referans ilaçlar benzer fakat identik olmadıklarından, referans veya biyobenzer ilaçla bir hastayı tedavi kararı; deneyimli bir sağlık profosyenelinin görüşünü takiben alınmalıdır. The European Medicines Agency (EMEA) was the first to develop an approval process for biosimilars. [Roger 2010/p1013/c2/p1] The EMEA defines a biosimilar as a medicine similar but not identical to a reference biologic, with an active ingredient similar to that of the reference biologic. Further, it states that the biosimilar and reference biologic are generally used at the same dose to treat the same disease. Because the biosimilar and reference biologic are similar but not identical, a qualified healthcare professional should be the one deciding whether to treat a patient with a reference biologic or biosimilar. [EMA Q&A/2008/p1/p2][Declerk/p1220/Table 1] Other names for biosimilars include biological medicinal product (EMA) and follow-on biologic (FDA).1[Declerk/p1220/Table 1] The term “biogenerics” has sometimes been used as an alternative to biosimilar, but is a misleading term that should be avoided. [Schellekens 2008/p175/c1/p3] References: Roger SD. Biosimilars: current status and future directions. Expert Opin Biol Ther. 2010;10(7):1011-1018. European Medicine Agency. Questions and answers on biosimilar medicines (similar biological medicinal products). Available at: http://www.emea.europa.eudocs/en_GB/document library/Medicine QA/12/wc500020062.pdf. Accessed March 2012. Declerck PJ, et al. Biosimilars: controversies as illustrated by rhGH. Curr Med Res Opin. 2010;26(5):1219-1229. Schellekens H. The first biosimilar epoetin: but how similar is it? Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:174-178.

FDA: Biyobenzer ilaç tanımı Klinik olarak inaktif bileşenlerinde küçük farklılıklar olmasına rağmen, referans ürüne çok benzer bir biyolojik ürün Güvenlik, saflık ve etki anlamında onaylı biyolojik ürün ve biyobenzer arasında klinik olarak anlamlı farklılıklar yoktur Biyobenzer ve referans ürün, referans ürün için onaylanan koşullarda kullanılır ve benzer etki mekanizması/-larını kullanır. In passing The Patient Protection and Affordable Care Act of 2010 (PPACA), the US government created a formal legal pathway for the FDA to provide marketing approval for biosimilars in the US.2[FDA-Press Release/pg1/p3] The definition of biosimilars provided by the PPACA (and therefore by FDA) is very similar to the one provided by the EMA: a biologic product that is highly similar to the reference or originator biologic.1The PPACA/FDA further emphasizes that a biosimilar should exhibit no clinically meaningful differences compared with the reference biologic with respect to safety, purity, and potency of the product.1[FDA Press Release/pg1/p5-6] Reference: US Food & Drug Administration. Development & approval process (drugs): How drugs are developed and approved. Available at: www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/TherapeuticBiologicApplications/Biosimilars/default.htm (Accessed March 2012)

Biyobenzerler Biyobenzerler Referans Biyolojik Biyobenzerler Moleküller identik değildir Üretici #1 Üretici #2 Üretici #3 Because they are manufactured in living systems with inherent variability, biosimilar proteins cannot be identical to the corresponding originator protein. [Roger 2010/p1012/c1/p2] Therefore, controlled clinical trials are required for approval with exact requirements determined on a category by category basis, as they are the most reliable method of demonstrating similar biological activity between a biosimilar and originator product, [Roger 2010/p1012/c1/p4] The term “biosimilar” should be restricted to those therapeutic proteins whose active substance is shown by appropriate testing to have similar physicochemical, preclinical and clinical properties to an originator therapeutic protein. [Sahoo 2009/222/c2/;226/c2/p1] [Roger 2010/p1013/c2/p1] [Kresse 2009/p480/c1/p1] References: Roger SD. Biosimilars: current status and future directions. Expert Opin Biol Ther. 2010;10(7):1011-1018. Sahoo N, Choudhury K, Manchikanti P. Manufacturing of biodrugs. Need for harmonization in regulatory standards. Biodrugs. 2009;23(4):217-229. Kresse GB. Biosimilars—Science, status, and strategic perspective. Eur J Pharm Biopharm. 2009;72(3):479-486. Biyolojikler doğal olarak değişken olan canlı sistemlerde üretildiği için, biyobenzer proteinler karşılık gelen orjinal proteine identik olamaz. Bu nedenle, uygunluk için güvenlik ve etkinlik hakkında geniş klinik verilere ihtiyaç vardır.

Biyobenzer Ürünlerin Ruhsatlandırmasındaki Düzenlenmeler Klasik bir ilacın patent süresi bittiği zaman özdeş jenerik versiyonları geliştirilebilir. Fakat biyoteknolojik ajanların patent süreleri bittiği zaman, özdeş kopyalarının yapılması teknik olarak mümkün değildir; Referans biyolojik ürünle aynı süreçler kullanılsa bile, aktif madde canlı organizmalardan elde edilen büyük protein veya polipeptidler olduğundan biyobenzer ilaçlar özdeş ürün olarak üretilemez. Ayrıca, bu ilaçların yapımı, stoklanması ve transportu sırasında oluşabilecek olumsuz şartlar terapötik sonucu etkileyebilir. Hatta aynı firmanın ürettiği seriler arasında bile farklılıklar olabilir.

Biyobenzer ilaç gerekli mi? Diğer taraftan bakıldığında; Gelişmiş ülkelerde bile, biyolojik ilaçlar ekonomiye önemli oranda yük getirmektedir. Bu ilaçların sayılarının artması tedavi maliyetlerini azaltacak ve hastaların ilaca ulaşılabilirliğini artıracakdır Uzun dönem güvenlik verilerinin bulunmaması, bu tip ilaçlar hakkında çeşitli düzenlemelerin yapılmasını zorunlu kılmıştır. Avrupa İlaç Ajansı (EMA), ilk defa 2005 yılında düzenleyici bir sistem oluşturmuş ve biyobenzerleri jenerik ilaçlardan ayrı tutan bir kılavuz yayınlamıştır.

Avrupa İlaç Ajansı (EMA) Bu mevzuata göre sadece AB içinde ruhsatlandırılmış ürünlerin biyobenzerlerine izin verilmektir. EMA’ ya bir biyobenzer pazarlama izni başvurusu yaptığında; Referans protein yapısındaki ilaçta olduğu kadar ayrıntılı kalite ve güvenlilik verileri ve, Biyobenzer ile referans ürün arasında kalite, güvenlilik ve etkililikteki benzerliği gösteren ek veriler istenmektedir. Ayrıca özellikle immünojenisiteyi vurgulayan pazar sonrası izlemeyi içeren bir risk analizi ve risk minimalizasyon programı zorunlu tutulmaktadır

Diğer düzenlemeler .… Dünya Sağlık Örgütü (WHO), biyobenzer ilaçların patent almasında EMA’ya benzer yaklaşımları desteklemektedir. EMA kılavuzunu olduğu gibi kabul ederek veya revize ederek biyobenzer ürünlere ait düzenlemelerini yapan ülkeler arasında Avustralya, Orta ve Yakın Doğu ülkeleri, Kanada ve Japonya bulunmaktadır. Amerika’daki biyobenzer ilaçlar için yapılan yasal düzenlemeler, Avrupa’dan sonra olmasına rağmen hala belirsizlikler içermektedir.

Dünyadaki biyobenzer ilaç düzenlemeleri Nisan 2012

Türkiye’de Biyobenzer İlaç Mevzuatı Ülkemizde bu konudaki mevzuatı oluşturan “Biyobenzer Tıbbi Ürünlere İlişkin Kılavuz” Sağlık Bakanlığı tarafından 2008 yılında yayınlanmıştır. Bu kılavuz ile biyobenzer ilaçların ruhsatlandırma kriterleri belirlenmiş, tümüyle AB’nin mevzuatıyla aynıdır. Bu kılavuza göre, Biyobenzer ilaç tanımı şu şekildedir; “Ruhsatlı biyolojik referans bir ilaç ile klinik olarak etkili olmayan bileşenlerdeki minör farklılıklar dışında, ileri derecede benzerlik gösteren ilaçlar” olarak tanımlanmaktadır.

Biyobenzer İlaçların Riskleri Biyobenzerler ile ilgili spesifik problemler şunlardır; Güvenlilik / Farmakovijilans Otomatik değiştirme (yerine koyma) Biyoteknolojik ilaçlar özdeş olmadığı için, değiştirme (yerine koyma) kuralları, biyobenzerlere uygulanamaz. Normalde değiştirme hekimin bilgisi veya isteği dışında gerçekleşebilir. Bu bir biyobenzer durumda olursa, tedavinin güvenliği azalabilir.

Biyobenzerlerin Farmakovijilansı Farmakovijilans; “ilaçların güvenliği ile ilgili klinik verilerin toplanması, ilaç uygulamasında karşılaşılan sorunların takibi, sorumlu nedenlerin saptanması, tanınması, araştırılması, kaydedilmesi, duyurulması ve gerekli önlemlerin alınması" şeklinde tanımlanır EMA; biyobenzer ilaç onayı için bir farmakovijilans programını içeren veri paketi ister, Çünkü immünojenisite riski ve diğer nadir veya uzun dönem advers etkiler markete sunulmadan önce açık olmayabilir.

Biyobenzer İlaçlarda Güvenlik Sorunları Biyobenzerlerde dahil olmak üzere, protein veya polipeptid yapısındaki tüm ilaçların immün reaksiyon oluşturma riski vardır. İmmünojenisite, bu tür ilaçların en önemli güvenlik sorunudur. İmmün reaksiyonlar; Düşük titreli, düşük afiniteli ve geçici IgM Ab oluşumundan Yüksek titreli, yüksek afiniteli IgG cevabına kadar değişebilir, Bazen hiç bir yan etki oluşmazken bazen de şiddetli ve hayatı tehdit edici olabilir. Ayrıca ilaç etkinliğinin artması veya kaybı gibi sonuçlara da neden olabilir.

Biyolojik ajanların immünojenisitesini etkileyen birçok faktör vardır

Hangi biyolojik/biyobenzer ajanın bir immün cevabı uyaracağını önceden tahmin etmek mümkün değildir Günümüzde immünojenisitedeki değişikliklerin etkilerini tahmin edebilme kapasitesine sahip in vitro bir analiz metodu yoktur. İmmünojenisite nadirdir, fakat yaşamı tehdit edebilen ciddi sonuçlara yol açabilir. İmmünojenisite sadece klinik çalışmalar yoluyla ortaya konulabilir. Biyolojik ve biyobenzerler tarafından uyarılan antikorlar terapötik etkinliği azaltabilir ve ciddi klinik sonuçlara yol açabilir Currently available analytic tools are limited in their ability to predict immunogenicity of biosimilars1,2 Only the performance of a clinical trial can reveal the actual risk of immunogenicity of any biologic or biosimilar drug2 Therefore, some clinical studies are required for regulatory approval of any biosimilar2 Guidance for immunogenicity assessment is incorporated in the various guidelines for biosimilar products3,4 Both the European Medicines Agency (EMA) and Food and Drug Administration (FDA) recommend use of a comparative parallel-group designed head-to-head study to assess potential differences in the risk of immunogenicity3,4 The selection of clinical immunogenicity endpoints or pharmacodynamics (PD) measures associated with immune responses to therapeutic protein products should take into consideration the immunogenicity issues that have emerged during the use of the reference product4 It is recommended that the following will be assessed in clinical immunogenicity studies:3,4 Binding antibody: titer, specificity, relevant isotype distribution, time course of development, persistence, disappearance, and association with clinical sequelae Neutralizing antibody: all of the above, plus neutralizing capacity to all relevant functions Additional long-term immunogenicity and safety data might be required post- approval3,4 References Kessler M, Goldsmith D, Schellekens H. Immunogenicity of biopharmaceuticals. Nephrol Dial Transplant. 2006;21(suppl 5):v9-v12. Kuhlmann M, Covic A. The protein science of biosimilars. Nephrol Dial Transplant. 2006;21(suppl 5):v4-v8. European Medicines Agency. Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies. Committee for Medicinal Products for Human Use. Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/11/WC500099361.pdf. Published November 18, 2010. Accessed March 13, 2012. US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, Center for Biologics Evaluation and Research. Guidance for Industry. Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product [monograph]. Available at: www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatory Information/Guidances/UCM291128.pdf. Published February 2012. Accessed March 8, 2012. 31 31

İmmünojenisite- Sonuçlar Genel immün etkiler İnjeksiyon bölgesi reaksiyonları, allerji, anafilaksi, infüzyon reaksiyonları, serum hastalığı Terapötik etki kaybı İnsülin, Streptokinaz, Salmon kalsitonin, Faktör VIII, İnterferon alfa, İnterferon beta, IL-2, GM-CSF Endojen proteinin nötralizasyonu MDGF, EPO Etkinliğin artışı; çok nadir Büyüme hormonu

İmmünojenisite- Özet Biyolojik/biyoteknolojik tıbbi ürünlerde genellikle görülen ve çok riskli bir olaydır Klinik sonuçları önemsizden, yaşamı tehdit eden çok dramatik durumlara kadar değişir Terapötik proteinlerin immünojenisitesini çalışmak için uygun yöntemler gereklidir Fizikokimyasal karakterizasyon ve hayvan çalışmaları ile immünojenisiteyi öngörmek kolay değildir.

Romatolojide durum nedir?? Son dekadda biyolojik tedavilerin tanıtılması tedavide köklü değişikliklere yol açmıştır. Günümüzde tedavide kullanılan biyolojik ajanlar; Anti-TNF ajanlar (Adalimumab, Certolizumab pegol, Etanercept, Golimumab ve İnfliximab) Ortak etki mekanizmasına sahipler, ancak diğer özellikleri oldukça farklıdır ve direk olarak birbirlerine değiştirilemez. Diğer biyolojik tedaviler Sitokin inhibitörleri (Anakinra ve Tocilizumab) T-hücre kostimülasyon inhibitörü (Abatacept) B-hücre deplese edici monoklonal antikor (Rituximab)

İnflamatuar artrit tedavisinde biyobenzerler Romatizmal hastalıkların tedavisinde çığır açmalarına rağmen, biyolojik ajanların yüksek maliyetleri yaygın kullanımını sınırlandırmaktadır. Bu ajanların biyobenzer versiyonlarının varlığı, benzer etkinlik ve güvenlikte fakat daha düşük bir ücretle bu ilaçlara ulaşımı sağlayabilir. Biyolojik ajanların bazılarının patent süreleri yakın bir zamanda sonlanacaktır; Bu nedenle, günümüzde biyolojik medikal ürünlerin bir kopyalarının veya biyobenzerlerinin geliştirilmesi büyük ilgi altındadır.

Romatizmal hastalıklarda kullanılan biyolojik ajanların patent süreleri Avrupa Amerika Abatacept Aralık 2017 Ekim 2019 Adalimumab Nisan 2018 Aralık 2016 Etanercept Kasım 2015 Ekim 2012- Kasım 2028 İnfliximab Ağustos 2014 Eylül 2018 Rituximab Kasım 2013 Eylül 2016 Tociluzumab 2010 Aralık 2015 Anakinra 2009 Şubat 2022 Certilizumab pegol Şubat 2024 Golimumab İnflamatuar artritlerin tedavisi için kullanılan birçok biyolojik ajanının patent süresi bitmiş veya yakında bitecek durumdadır.

Biyobenzerler….. Biyobenzerlerin referans ürünü taklit etmesi amaçlanmasına rağmen, üretim süreci esnasında minör değişiklikler güvenlik ve etkinlik anlamında ciddi etkilere sahip olabilir. Bu nedenlerle herhangi bir biyobenzer, referans biyolojik ürüne asla identik (jenerik) olamaz. Birçok ülkede biyobenzerler için düzenleyici politikalar geliştirilmiştir ve genelde WHO veya EMA tarafından oluşturulan kılavuzlar izlenmektedir. Biyobenzerlerin ana yararlarından biri, referans ürünle karşılaştırıldığında maliyeti düşürmesi ve bu şekilde daha fazla hastanın bu ilaçlara ulaşabilmesi olacaktır.  

Dünya pazarında biyobenzerler Latin Amerika’da bazı ülkelerde düzenleyici kurallar henüz yoktur ve bazı biyobenzer ilaçlar uygun klinik testler yapılmadan kabul edilmiştir. Afrika ve Asya’da da, Latin Amerika’ya benzer şekilde RA’lı hastalarda herhangi bir klinik çalışma olmaksızın Rituximab ve Etanercept’in benzerleri vardır. Bazı otörlere göre, bu ülkelerde biyobenzer ajanlar çok gereklidir, çünkü biyolojik ilaçlara ulaşabilen ve ulaşamayan hastalar arasında büyük bir fark vardır. Yazarlara göre; biyobenzer ajanlar Latin Amerika ülkelerinde çok gereklidir çünkü biyolojik ilaçlara ulaşabilen hastalar ve ulaşamayanşar arasında büyük bir fark vardır.

Romatizmal hastalıklarda ilk “biyobenzer Mab“ Hindistan’da RTX biyobenzeri bir ilaç RA ve lenfoma tedavisi için onay almıştır. ?

CT-P13 (Remsima®) İnfliximab’ın biyobenzeridir ve 30 haftalık 2 randomize klinik çalışmada referans ürün ile karşılaştırmalı çalışması yapılmış; PLANETAS çalışmasında; AS’li hastalarda monoterapi olarak ilacın farmakokinetiği, etkinliği ve güvenirliliği infliximab ile karşılaştırılmış. PLANETRA çalışmasında ise; aktif RA’lı hastalarda Mtx ile kombinasyon halinde infliximab ile ilacın farmakokinetiği, etkinlik ve güvenilirliği değerlendirilmiş. Her iki çalışmada da; CT-P13 ve referans biyolojik ajana oldukça benzer özelliklerde bulunmuş. PLANETAS ve PLANETRA çalışmaları romatizmal hastalıkların tedavisi için bir biyobenzerin etkinliğini demonstre eden ilk klinik çalışmalardır.

CT-P13-Dünya’da ruhsatlandırma Güney Kore’de Temmuz 2012’ de tedavide kullanımı (İNF benzer endikasyonlarda) onaylanmış (Onaylı ilk ilaç) Haziran 2013’de EMA; CT-P13’ün hem yetişkin hem de çocuk RA, AS, PsA, psöriazis, ÜK ve Crohn hastalığı tedavisi için onay vermiştir. Ancak AB ülkelerinde İNF’ın patent süresi Ağustos 2014’e kadar devam ettiğinden, bu tarihe kadar CT-P13 marketlere girmeyecektir. Patentin yürürlükte olmadığı diğer doğu ve orta Avrupa ülkelerinde 2013’de markete çıkması beklenmektedir.   Amerika’da ise referans ilaç İNF’ın patent süresi 2018’e kadar devam etmektedir, bu yüzden bu tarihe kadar İnfliximab’ın biyobenzeri Amerika’da olmayacaktır.

Romatizmal hastalıklarda kullanılan biyolojik ajanların biyobenzerleri

Romatizmal hastalıklarda kullanılan biyolojik ajanların biyobenzerleri

Sonuç-1 Biyolojik ajanların yaygın kullanımını sınırlayan major faktörler yüksek maliyeti ve devamlı kullanım ihtiyacıdır. Eğer biyolojik tedavilerin biyobenzer versiyonları uygun olursa, maliyet tasarrufu potansiyeli çok fazladır. Biyolojik ve biyobenzer ilaçların sayısının gittikçe artması doktor ve hastalara alternatif tedaviler sunacak, tedavi maliyetlerini azaltacak ve hastalara ulaşılabilirliğini artıracaktır. Ancak biyobenzerler referans ürünün özdeş kopyası değildirler. Bu nedenle onaylı bir referans ürün kontrol olarak kullanılarak, biyobenzer ürünün preklinik ve klinik çalışmaları yapılmalıdır.

Sonuç-2 Tahminlere göre, biyoteknoloji ürünleri piyasa paylarını yavaş yavaş arttırarak, dünya çapında birçok kimyasal aktif maddenin yerini alacaktır. Bu yüzden, ülkemizde dünyadaki gelişmelere paralel olarak biyoteknolojik ilaçların üretimine geçilmesi kaçınılmaz gibi gözükmektedir. Bir finansal analiz tahminine göre, 2018’e kadar Avrupa terapötik monoklonal antikor pazarının %40’ına biyobenzerler ortak olacaktır. Buda muhtemelen biyolojik tedavilerin yüksek maliyetinin azalması ve bu etkili tedavi ajanlarının daha çok sayıda hastada kullanılması ile sonuçlanacaktır.

PEKİ BİZ BUNA HAZIRMIYIZ…..

(Bilginin tek kaynağı deneyimdir)