Polikistik Over Sendromunda İnsülin Hassaslaştırıcılar Ne Kadar Etkili? Dr. Murat Bakacak Kahramanmaraş Sütçü İmam Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilimdalı 13. Ulusal Jinekoloji ve Obstetrik Kongresi 13 Mayıs 2015, Antalya

Plan İyi bilinenler ve halen araştırılanlar. PCOS-insülin direnci ilişkisi. Metforminin PCOS’de etki mekanizmaları. Klinik kullanımda Metforminin etkileri. İnositoller. Eve gidecek mesajlar. 1990-2000’li yıllar PCOS-insülin rezistansı-insülin hassaslaştırıcılarının etkileri konuşulmaya başlanıyor. 2000’li yıllardan itibaren etkinlik artık tartışılmıyor. Nasıl verelim? Hangi parametrelere ne etkileri var? IVF’te etkileri neler? Hangi alt gruplarda daha etkili? 2010’dan sonra kapsamlı derlemeler, metaanalizler ve alternatif insülin hassaslaştırıcılar.

İnsülin Hassaslaştırıcılar Metformin İnositoller (Myo-inositol, D-Chiro inositol) Pioglitozone Troglitozone Rosiglitazone Pioglitozone (Glitazon grubu), Mesane kanseri ilişkisi Troglitozone(hepatotoksisite) Rosiglitazone (Tiazolidinedion grubu), İskemik kalp hastalığı riski, Metforminle kombinasyon

Üzerinde Tartışılmayanlar PCOS Patogenezinde insülin rezistansının önemli bir rol aldığı sistemik bir hastalıktır. Anovulasyona ve infertiliteye yol açar. İnsülin rezistansının düzeltilmesi tek başına veya diğer ovulasyon indüksiyonu ajanlarıyla kombine olarak ovulasyonu ve gebelik oranlarını artırır. Nestler et al. Fertil Steril 2002 KI Cheang & JE Nestler, RBM Online 2004

Hala Tartışılan ve Araştırılanlar  IVF’teki etkileri (oositlere ve gebelik sonuçlarına) ? İmplantasyon ve endometriuma etkileri? Düşükleri ve kötü gebelik sonuçlarını önlemede etkililer mi? Gebelikte kullanımı güvenilir mi? PCOS’nin uzun dönem komplikasyonlarınından korunmada etkililer mi?

PCOS ve İnsülin Direnci İnsülin direnci ve sekonder hiperinsülinemi PCOS hastalarının % 65-70’inde görülür. DeUgarte CM et al. Ferti Steril 2005 PCOS ile hiperinsülinemi arasında ilişki olduğu 1980 yılında ilk kez tespit edilmiş. Burghen et al. J Clin Endocrinol Metab 1980 PCOS hastalarında Metformin kullanımının insülin direncini azaltarak siklüsü düzenleyebileceği ve ovulasyonu artırabileceği ilk kez 1994 yılında tespit edilmiş. Valezquez et al. Metabolism 1994 PCOS hastaları BMİ’lerinden bağımsız olarak normal insanlara göre daha fazla insülin direncine, yetersiz postprandial insülin cevabı ve daha yüksek insülin düzeylerine sahiptir. Dunaif A et al. Diabetes 1992 Holte J et al. Endocrinol Metab 1995

PCOS ve İnsülin Direnci Palomba et al. Endocrine Reviews 2009

İnsülin Direnci İnfertilite İlişkisi Hipofiz LH pulsatil salınımını bozar. Karaciğer SHBG yapımını azaltarak serbest dolaşımdaki androjen miktarını artırır. IGFBP-I düzeyini azaltarak IGF-Ive IGF-II düzeylerini artırır. Bunlar da Teka hücrelerinden androjen yapımını artırır. Over Prematür foliküllerde atrezi, antral foliküllerde arrest (LH, sitokrom p450-17α hidroksilaz, androjenlerin lokal etkileri, FSH ve LH sekresyonuna etkiler). Endometrium Glycodeline ve IGFBP-1 azalması ve implantasyon bozulması ve düşükler. Sürrenal LH bağımsız CYP450-17α hidroksilaz aktivite artışı ve androjen artışı. Kas Azalmış mitokondrial oksidatif metabolizma.

Metformin Biguanid grubu antihiperglisemik. 1922’de sentezlendi. 1957’de ilk kez DM’da kullanıldı. Halen dünyada en sık kullanılan ve Tip 2 DM’de ilk basamakta kullanılması önerilen ilaçtır. Fransız leylağı

Metformin Etkileri Palomba et al. Endocrine Reviews 2009

Metforminin Klinik Etkileri: (Menstrüel siklüs) PCOS’luların %80-100’ünde siklüs düzensizlikleri görülür. Goldzieher et al. Fertil Steril 1963 Metformin kullananlarda belirgin siklüs düzelmeleri gözlenebilir. Bu hem ovulasyonu artırıcı etkisinden hem de direkt endometriuma etkisi sonucu gelişebilir Tang et al. Cohrane review 2012 Moghetti et al. J Clin Endocrinol Metab 2000

Metforminin Klinik Etkileri: (Hirsutizm) Hirsutizm hiperandrojeneminin temel klinik özelliklerindendir ve PCOS’lilerde % 75 görülür. Azziz et al. J Clin Endocrinol Metab 2004 Metformin kullanımı plaseboya göre daha etkili ancak OKS, spiranolakton ve anti-androjenlerden daha etkili değil. Palomba et al. Endocrine Reviews 2009

Metforminin Klinik Etkileri: (Kilo verme) Plaseboyla karşılaştırıldığında Metformin kilo vermede daha etkili değil. Tang et al. Cohrane review 2012 Tek başına değil ama yaşam tarzı değişiklikleri ile kombine edildiğinde iyi bir seçenek olabilir. Palomba et al. Endocrine Reviews 2009 BMI’den bağımsız olarak Metformin kullanımında kilo kaybı görülür. Tan et al. Eur J Endocrinol 2007

Metforminin Klinik Etkileri: (Ovulasyon-1) Birinci basamakta CC rezistansında Klomifen sitrata Metformin eklenmesi tek başına CC veya tek başına Metforminden daha başarılı ovulasyon sağlamaz. Palomba et al. Endocrine Reviews 2009 Tek başına etkisi plasebodan farklı değil. Palomba et al. Endocrine Reviews 2009 CC ile kombinasyonu tek başına CC’den daha etkili. Bu etki obeslerde ve uzun süreli kullanımda daha fazla. Kashyap et al. Hum Reprod 2004 Creanga et al. Obstet Gynecol 2008 Birinci basamakta cc ilk tercihtir. İkinci basamak demek CC rezistan demek. İkinci basamakta metformin ilavesi iyi ama gebelik oranları konusundaki sonuçlar çelişkili.

Metforminin Klinik Etkileri: (Ovulasyon-2) Non IVF Gonadotropinlerle IVF’te Gonadotropinlerle Metformin ilavesi gonadotropin kullanım dozunu ve uygulama süresini azaltır. Monoovulasyonu artırır, siklüs iptallerini azaltır. Palomba et al. Endocrine Reviews 2009 OHSS görülme oranını azaltır. Costello et al. Hum Reprod 2006

Metforminin Klinik Etkileri: (IVF) Klinik gebelik oranı Metformin treatment before and during IVF or ICSI in women with polycystic ovary syndrome (Review) Tso LO The Cochrane Library 2014, Issue 11

Metforminin Klinik Etkileri: (IVF) Metformin treatment before and during IVF or ICSI in women with polycystic ovary syndrome (Review) Tso LO The Cochrane Library 2014, Issue 11 Canlı doğum oranı

Metforminin Klinik Etkileri: (IVF) Metformin treatment before and during IVF or ICSI in women with polycystic ovary syndrome (Review) Tso LO The Cochrane Library 2014, Issue 11 OHSS görülme oranı

İnositoller Myoinositol ve D Chiro İnositol B8 vitamin kompleksinin bir parçası 6 karbonlu şeker alkolleridir. Hücre yapısında, hücre membranlarında ve hücre büyümesinde rol alırlar. İnsülin direncini azaltırlar. Croze et al. Biochimie 2013

İnositoller 1200 mg D Chiro inositol verilmiş. Ovulasyon için luteal fazda 8 ng/ml üzeri progesteron kabul edilmiş. Takip döneminde ovulasyon inositol grubunda 16/22 (%86) kontrolde 6/22 (% 27) bulunmuş

İnositoller Myoinositol Ca+2 iyonlarının intrasellüler geçişini düzenleyerek maymun oositlerinde mayoz bölünmede etkili olabilir. Chiu et al. Hum Reprod 2003 İnsan folikül sıvısındaki myoinositol miktarı ne kadar fazlaysa iyi kalite oosit elde ihtimali o kadar fazla. Chui et al. Hum Reprod 2002

İnositoller Çalışma grubuna 2g myoinositol +400mikrogram folic asit, kontrole ise sadece folik asit verilmiş. Gonadotropinle aynı gün. Analog IVF. 150 ünite başlangıç. Sonuç:PCOS’lerde hem anti insülin aktiviteden hem de oosit matürasyonuna etkiyerek faydalı olabilir.

İnositoller Sonuç: ‘Çok iyi klinik sonuçlar ve azalmış siklüs iptali ve bunların sonucunda klinik gebelik oranlarında iyileşme sağlar’ ??? Recestop (1500mg inositol…) CC rezistan ve insülin direnci olan hastalar. Yaş ve infertilite süresi belli değil. Step down protokol. 150 ünite başlangıç dozu. İlk görüşte Recestop başlanmış.

İnositoller ? 1. Dizyn baştan sıkıntılı. Redeskop 12 madde içeriyor. İçindeki hangi madde ovulasyona etki etti? 2. İlk visitte başlanıyor. Kullanım süreleri farklı. 3. Kontrol grubunda gebelik oranı çok düşük (%13).Ama 6 hasta OHSS riskinden dolayı iptal. İptalleri çıkarsan oran %22 olur. Bu da beklenen bir orandır. 4.Low dose step down zaten monofoliküler gelişim için ideal değil. 5. 150 ünite başlanması siklüs iptalinin sebebi olabilir. 6. %33 oran IVF oranı gibi. Hastaların klinik özellikleri net değil. Sperm parametreleri belli değil. Zaten doğuracak hastalar mı acaba? 7. Recestopun endikasyonu pelvik enflamasyon ve oksidatif strese bağlı ağrı???

İnositoller 6 ay boyunca koitus ve ovulasyon takibi yapılmış. Gebelik oluşmazsa 3 ay 37.5 ünite FSH verilmiş. 1500 mg metformin, 4 g. Myoinositol+400 mikrogram folic asit.

Eve Gidecek Mesajlar-Metformin 1 Menstrüel regülasyonda OKS kadar etkili değil. Ama obes, oligomenoreiklerde ilk seçenek olabilir. Daha önce tedavi almamışlarda ilk başta kombine tedavi verme. İlk basamakta CC ve metformin etkinliği benzer. Çabuk etki isteniyorsa tercih CC, zamanı varsa metformin olmalı.

Eve Gidecek Mesajlar-Metformin 2 CC rezistansında tedaviye metformin ilave edilmeli. Non IVF gonadotropin kullanımında monoovulasyonu artırır, siklüs iptalini azaltır, gonadotropin kullanım süre ve dozunu azaltır. IVF’te OHSS riskini azaltır.

Eve Gidecek Mesajlar-Metformin 3 Düşükleri önlemede gebelik öncesi kullanımının faydası var diyebilmek için yeterli kanıt yok. GDM, PIH ve PE insidansı metformin kullanımıyla azalabilir. Ama bunlardan korunmak için gebelikte rutin kullanımını önermek için yeterli kanıt yok.

Eve Gidecek Mesajlar-Metformin 4 Hirsutizmde etkisi OKS’lerden fazla değil. OKS’lerle kombine edilebilir. Kilo vermek için ilk seçenek yaşam tarzı değişiklikleri olmalı. Bunlara ilaveten kullanıldığında faydalı olabilir.

Eve Gidecek Mesajlar-İnositol 1 PCOS hastalarında kullanımı metabolik parametreleri düzeltebilir. IVF ve non-IVF ovulasyon indüksiyonunda oosit kalitesini artırabilir. IVF’te OHSS riskini azaltabilir.

Eve Gidecek Mesajlar-İnositol 2 Metabolik etkileri Metforminle karşılaştırılabilecek düzeyde. Maliyeti metforminin 12 katı. PCOS hastalarında kullanımının rutine girmesi için daha fazla kanıta ihtiyaç var.

Teşekkür Ederim