IVF dışındaki ovulasyon indüksiyonunda antagonist kullanımının yeri var mıdır? Dr. MEHMET ERDEM Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum A.B.D. ve Üreme Sağlığı ve İnfertilite Bilim Dalı

Premature LH surge (agonist kullanılmayan IVF sikluslarında %20) Premature luteinizasyon Folikül matürasyon arresti Oosit matürasyonunda asenkroni Sonuç: Siklus iptali Ovum pick-up öncesi ovulasyon Postmatür oositlerin toplanması Önlem: Pitüiter downregülasyon LH kaçağının önlenmesi GnRH-analog veya antagonist Pitüiter downregulasyon yapılan sikluslarda “premature LH surge” insidansı %1-2.

Ovulasyon indüksiyonu: Anovulasyon (PCOS) AMAÇ: Oral antiestrojenler/arom.inhibitörleri veya gonadotropinler ile monofolikül gelişimi ve ovulasyonun sağlanması PCOS-Yüksek bazal LH- OI’da artmış prem. LH riski, Kontrollü Ovaryen Hiperstimulasyon-IUI: Açıklanamayan ve erkek faktör AMAÇ: Fertilizasyon yerinde birden fazla oosit ve spermin karşılaşmasını sağlamak Kontrollü ovaryen stimulasyon- CC veya gonadotropinler ile multifoliküler gelişim, Suprafizyolojik estradiol düzeyleri Prematür LH kaçağı-prematür lüteinizasyon

Prematüre Progesterone yükselmesi: Progesterone seviyesi ≥ 1ng/mL Prematür LH kaçağı: LH seviyesi ≥ 10 IU/L ve Prematüre Progesterone yükselmesi: Progesterone seviyesi ≥ 1ng/mL Premature luteinizasyon: LH seviyesi ≥ 10 IU/L ve progesterone seviyesi ≥1ng/mL Fanchin 1996 FERT STERİL Cunha-Filho 2003 REPBIOMED Online

Ovulasyon İndüksiyonu Sikluslarında Antagonist Kullanımı

Ovulasyon İndüksiyonu Sikluslarında Antagonist Kullanımı PCOS hastalarında OI sikluslarında Yüksek bazal LH- OI’da artmış prem. LH riski gebelik oranlarında düşüş, artmış abortus riski Yüksek prematür LH (%21) ve luteinizasyon (%30), LHRH analogları prematür LH ve prematüre lüteinizasyonu elimine eder LHRH analogları ile gebelik oranlarında %50 artış Gebelik oranlarında fark yok, Fleming R. LHRH analogues for ovulation induction, with particular reference to polycystic ovary syndrome. Baillieres Clin Obstet Gynaecol. 1988 Sep;2(3):677-87. Franks S. Use of LHRH agonists in the treatment of anovulation in women with polycystic ovary syndrome. Horm Res 1987 Homburg R. Combined luteinizing hormone releasing hormone analogue and exogenous gonadotrophins for the treatment of infertility associated with polycystic ovaries. Hum Reprod 1990

Ovulasyon İndüksiyonu Sikluslarında Antagonist Kullanımı

Ovulasyon İndüksiyonu sikluslarında Antagonist Kullanımı

KOH-IUI sikluslarında Antagonist Kullanımı

KOH-IUI SİKLUSLARINDA SUPRAFİZYOLOJİK ESTRADİOL DÜZEYLERİ

İnsidans: CC –IUI sikluslarında hCG günü LH surge (LH>10 IU/L) oranı % 30 Rec-FSH sikluslarında hCG günü LH surge oranı % 42(*) (odds ratio [OR] 1.67, 95% confidence interval [CI] 0.86 to 3.25) (*) Astrid E. P. Cantineau, M.D.,a,b,† and Bernard J. Cohlen, M.D., Ph.D.,a on behalf of the Dutch IUI Study Group. The prevalence and influence of luteinizing hormone surges in stimulated cycles combined with intrauterine insemination during a prospective cohort study Fertil Steril 2007; 88:107–12.

There was a nonsignificant trend showing higher pregnancy rates in cycles without an LH surge (odds ratio 2.7, 95% confidence interval 0.6 to 13).

Prematür LH kaçağı oranı (LH seviyesi ≥ 10 IU/L) %27 IUI sikluslarında hCG günü LH progesteron düzeylerinin etkisi- Gazi verileri 538 hasta, 786 siklus (%85’i recFSH %15’i hMG) Hasta başına : (%25.5) ve siklus başına (%18.3) gebelik oranı ve Hasta ve siklus başına devam eden gebelik oranı:%22.9 ve %15.8 Prematür LH kaçağı oranı (LH seviyesi ≥ 10 IU/L) %27 Prematür progesteron kaçağı oranı (prog≥1ng/mL): %18.3 Premature luteinizasyon oranı (LH seviyesi ≥ 10 IU/L ve progesterone seviyesi ≥1ng/mL): % 8.9

Devam Eden Gebelik % p Prem LH (+) %12 0.5 Prem LH (-) %17.6 Prog ≥ 1 ng/mL % 6.7 0.003 Prog < 1 ng/mL % 16 Prematür lutenizasyon (+) % 6.4 0.047 Prematür lutenizasyon (-) % 15.4

Progesterone düzeyi sensitivite spesifisite (%) (%) 0.5 71.6 37.9 1 92.2 18 1.55 96.1 8.7 2.1 97.1 5.5 Sensitivite yüksek: test değeri artıkça gebe kalamayacakları daha iyi ayırıyor ancak spesifisite düşüyor

Gebelik oranları arasında fark yok outcome gebelik oranı Stan-Williams Am J Obstet Gynecol 2004 Gebelik %12 vs %7 Gebelik oranları arasında fark yok Gomez- Hum Rep 2005 Canlı Doğum 38% vs 14% Gebelik oranlarındaki artış doğrudan multifolliküler gelişim ile ilgili olabilir Crosignani 12.2% vs. 12.6 Mild COH-IUI sikl.da GnRHanta etkili değil Lambalk Hum Rep 2007 Gebelik + PL LH>10 ve P>1 ng/ml 12.6% vs. 12.0 Prematür LH ve Prematüre luteinizasyon önlemede etkili , Gebelik oranlar aynı Allegra Hum Rep2007 Gebelik + Pre LH (LH>10) 53.8% vs 30.8% Prematür LH ve Prematüre luteinizasyon önlemede etkili, gebelik oranlarında artma Checa Fertil Steril 2006 Prem Lut P>1 ng/mL 20% vs. 12.5 Gomez -Palomerez Fert Steril 2008 23% vs. 11 Multifoliküler sikluslarda gebelik oranları antagonist grubunda yüksek

OUTCOME Gebelik Lee Fertil Steril 2008 Gebelik LH>10 ve P>1 ng/mL 10 % vs 19.4% Gebelik oranları arasında fark yok , prem LH ve luteinizasyonu önlemede etkili Ertunc 2010 Fertil Steril Prem Lut Cost 10.7% vs. 15.2% Stadtmauer Fertil Steril 2011 Prem L Prem lut 24% vs. 37 vs 22 Prematür LH ve Prematüre luteinizasyon önlemede etkili Gebelik oranları aynı Steward Fertil Steril 2011 Prem LH 8% vs 9% Prematür LH ve Prematüre luteinizasyon önlemede etkili, gebelik oranları fark yok Cantineau 2011Hum Reprod Canlı Doğum 8.4% vs. 12 Gebelik oranlarını artırmıyor Kamath 2013 Euro J OGRB PremLut 2.8% vs. 1O Gebelik ve Prem LUT ve PremLH oranları aynı

premature luteinization rate

Sonuç: Premature LH surge ve progesteron yükselmesi COH –IUI sikluslarında sık COH-IUI sikluslarında GnRH-ANT verilmesi LH kaçağını önlüyor Bazı çalışmalarda gebelik oranları arasında fark yok. Neden? Populasyonların heterojenitesi (açıklanamayan, male, PCOS) Prematür LH ve prematür lüteinizasyon tanımlarındaki heterojenite Protokoller arasındaki farklar (fix vs flexible) multifoliküler vs monofoliküler gelişim Sadece progesteron yükselmesi devam eden gebeliği etkileyen bağımsız bir faktör Cost-effectiveness?

Teşekkürler

Endojen gonadotropin supresyonu Gnrh analogları GnRH agonistleri GnRH antagonistleri Kısa sürede etki Flare etki yok Kist formasyonu olmaması Exojen gonadotropin ihtiyacının azalması Stimulasyon süresinin kısalması Gebelik oranlarında azalma?

Gnrh analogları GnRH agonistleri GnRH antagonistleri Hipofizde pitüiter reseptörlere bağlanma FSH ve LH artışı (flare-up) gnRH reseptörlerinde artış (up-regulation) GnRH rec-agonist komplekslerinde internalizasyon GnRH reseptörlerinde azalma (down-regulasyon) Gonadotropinlerde azalma Geri dönüş uzun GnRH antagonistleri GnRH reseptörlerine kompetitif bağlanma Gonadotropinlerde kısa sürede baskılanma Hızlı geri dönüş

Multivariate analiz: Devam eden gebelik değişken OR %95 CI Prognostik güvenilirlik % Total AFC 1.105 1.019-1.199 84.2 hCG günü progesterone düzeyi 0.575 0.355-0.932

Devam eden gebelik oranı prog ≥ 1ng/mL prog < 1ng/mL p Prem lutenizasyon (+) Prem lutenizasyon (-) Klinik gebelik oranı %11 (13/118) %19.7 (104/527) 0.025 %8.6 5/58 %19.4 115/593 0.05 Devam eden gebelik oranı %7.6 (9/118) %17.6 (93/527) 0.005 %6.9 4/58 %17 101/593 0.059

GAZİ DATA Prospektif 538 hasta, 786 siklus 141 siklusta progesteron 139 siklusta LH ölçümü yapılamamış Siklusların- %85’i recFSH %15’i hMG 124 hasta 2 siklus 26 hasta 3 siklus 7 hasta 4 siklus

Hasta başına gebelik oranı :%25.5 Hasta başına devam eden gebelik oranı:%22.9 Siklus başına gebelik oranı:%18.3 Siklus başına devam eden gebelik oranı:%15.8

%27 %18.3 % 8.9 Prematür LH kaçağı oranı (LH seviyesi ≥ 10 IU/L) Prematür progesteron yükselmesi oranı (prog≥ 1ng/mL): %18.3 Premature luteinizasyon oranı (LH seviyesi ≥ 10 IU/L ve progesterone seviyesi ≥1ng/mL): % 8.9

Devam eden gebelik oranı Prem LH (+) Prem LH (-) p Klinik gebelik oranı %13.7 24/175 % 20.3 96/472 NS Devam eden gebelik oranı %12 21/175 %17.6 83/472

PCOS hastalarında OI sikluslarında yüksek premature LH (%21) ve luteinizasyon (%30), Fleming R. LHRH analogues for ovulation induction, with particular reference to polycystic ovary syndrome. Baillieres Clin Obstet Gynaecol. 1988 Sep;2(3):677-87.

hCG günü progesterone düzeyi Univariate analiz: Devam eden gebelik değişken OR %95 CI Prognostik güvenilirlik % İşlem öncesi sperm motilitesi 1.014 1.001-1.028 85 İşlem sonrası sperm sayısı 1.005 1.001-1.009 84.6 hCG günü progesterone düzeyi 0.635 0.412-0.977 84.2