Epilepsi- Onkolojik Tedavi Demet Kınay 3.Epilepsi Sempozyumu 4-6 Haziran 2015

FK 47 yaşında kadın hasta Ağustos 2014: Başağrısı, bulantı yakınması ile başvurduğu hastanede sol parietal kitle saptanarak opere edilmiş. Nörolojik muayenesi normal olarak bildirilmiş. Patoloji : Sol hemisfer postsantral girusda glioblastoma multiforme Operasyon sonrası Levetirasetam 2000 mg/gün başlanmış. (Nöbet öyküsü yok)

Ağustos 2014

FK Ekim-Kasım 2014: Radyoterapi Aralık 2014-Ocak 2015: Temozolomid (İmidazotetrazin alkilleyici ajan) 5 kür görmüş. Mart 2015: Sağ yüz yarısı, kol ve bacakta fokal motor nöbet geçirmesi üzerine tedaviye Pregabalin 2X75 mg/gün eklenmiş. Levetirasetam dozu arttırılmış, 3000 mg/gün Sol parietal kitle lezyonunda nüks ve ödem? radyasyon nekrozu? düşünülmüş ve deksametazon 3X4 mg/gün başlanmış.

ŞUBAT 2015

FK Nisan 2015: Sık geçirilen sağ fokal motor nöbetler sonrası sağ kol ve bacakta güçsüzlük (Todd paralizisi) gelişmiş. Nörolojik muayenede sağ telem silik, sağ kol 2/5 ve bacak 3/5 kas gücünde. Antiepileptik ilaç tedavisi yeniden düzenlenmiş (Pregabalin kesilmiş, Karbamazepin 2X100 mg/gün başlanmış ve 2x200 mg/gün ile devam edilmiş). Sağ fokal motor nöbetleri durmuş.

FK Nisan-Mayıs 2015: Eş zamanlı olarak Bevasizumab (monoklonal antikor ve anti-angiogenesis) tedavisi 3 kür almış. Mayıs 2015: Nöbetleri olmayan ancak sağ hemiparezisi devam eden hastanın tüm vücudunda döküntü saptanması ve karaciğer enzim düzeylerinde yükselme olması nedeniyle (AST: 72, ALT: 150, GGT: 156) Karbamazepin kesilmiş. Bevacizumab (bevasizumab) kanser tedavisinde kullanılan bir monoklonal antikor. Roche ve Genentech firmaları tarafından geliştirilmiştir. Bu firmalar tarafından Altuzan veya Avastin adıyla piyasaya sürülen ilacın da etkin maddesidir. Bevacizumab diğer kanser ilaçlarından farklı olarak tümör hücrelerine doğrudan etki etmek yerine onları oksijen ile besin maddeleri ile besleyen damarları hedef alır. Tümör hücreleri kontrolsüzce ürerken, kendi oksijen ve besin madde ihtiyacı artar. Bevacizumab, VEGF (vascular endothelial growth factor - damar içi dokusu üreme faktörü) adı verilen yeni kan damarlari üremesini tetikleyen kimyasal sinyali tanır ve bloke eder

MAYIS 2015

FK Karbamazepin tedavisinin kesilmesini hemen izleyerek sağ fokal motor nöbetleri tekrar başladı. (2-4 kez/gün). Karaciğer enzimlerinin düşmesi beklenerek 1 hafta sonra tedaviye Lakozamid eklendi. Nöbet sıklığı azaldı. Sağ hemiparezi de ılımlı düzelme saptandı. Son tedavisi: Levetirasetam 3000 mg/gün ve Lokazamid 100 mg/gün

Tümör Tipi Düşük evreli beyin tümörleri hastaların %60-85’inde Yüksek evreli beyin tümörleri %20-40’ında Beyin metastazları %15-20’sinde nöbetlerle bulgu verir.

Beyin tümörlü hastada nöbet tedavisi Beyin tümörü ile ilişkili nöbetlerin tedavisinde göz önünde bulundurulması gereken hususlar: İlk nöbet sonrası rekürens oranı yüksek AEİ’ların yan etkilerine duyarlılık artmış Hastalık progresyonu ile ilişkili olarak klinik yanıtta değişme (klinik yanıt değişikliği) AEİ’lar ve antikanser ajanlar arasında olası olumsuz etkileşimler

AEİ tedavisi ne zaman başlanmalıdır? Because of the high risk of seizures in patients with brain tumors, particularly those with slow-growing tumors, some physicians elect to prescribe AEDs prophylactically in such patients even when there is no history of prior seizures. Likewise, AEDs are sometimes prescribed to prevent the development of postoperative epilepsy in seizure-free patients who have undergone resection of their tumor.

Yeni tanı almış beyin tümörlü hastalarda AEİ’lar ilk nöbetin önlenmesinde etkili değildir. Profilaktik uzun süreli AEİ, nöbeti olmayan hastalarda rutin olarak kullanılmamalıdır. Nöbetsiz hastalarda birinci postoperatif haftadan sonra AEİ azaltılarak kesilmelidir. Prophylactic use of phenytoin for 1 week after severe brain trauma has been found to protect against the occurrence of acute symptomatic seizures. In patients with brain tumors who have not had a seizure, tapering and discontinuing anticonvulsants after the first postoperative week is appropriate, particularly in those patients medically stable and who are experiencing anticonvulsant-related side effects.

Beyin tümörlü hastalarda ilk nöbet sonrası tekrarlama riski yüksektir Beyin tümörlü hastalarda ilk nöbet sonrası tekrarlama riski yüksektir. AEİ tedavisi başlanmalıdır. Özellikle ek risk faktörleri olan (tümör tipi ve lokalizasyonu, interiktal EEG’de epileptiform anomaliler) hastalarda. Tekrarlayan nöbetleri olan hastalarda AEİ tedavisi hemen her zaman başlanmalıdır. The risk of recurrence after a single seizure is considerably higher in patients with struc- tural brain pathology than in patients with no other risk factors for recurrence, and can be significantly reduced by prescription of long-term AED treatment Therefore, initiation of treatment should be strongly considered in these patients, particularly in the presence of additional risk factors related to the type and location of the tumor and occurrence of interictal electroencephalography (EEG) epileptiform abnormalities.

AEİ seçiminde hangi faktörlere dikkat edilmesi gerekir? Kontrollü randomize çalışmaların olmaması nedeniyle hangi AEİ’ın en iyi risk-yarar oranı sağlayacağı sağlam bilimsel kanıtlardan çok klinisyenin kararına dayanır. AEİ seçimi yaparken dikkat edilmesi gerekenler: spesifik nöbet tipine etkinliği, tolerans profili, komorbiditeleri, ilaç etkileşim potansiyeli ve maliyetidir. Most of the available data on AED efficacy and safety in patients with epilepsy and brain tumors originate from uncontrolled studies, and no large-scale well-designed randomized trial has been performed in this population.

AEİ’ların etkinliği Mevcut AEİ’ların etkinliği, beyin tümörlü hastalarda diğer etyolojilere bağlı fokal nöbetleri olan hastalardan farklı değildir. Mohanraj & Brodie, 2005: Yeni tanı almış epilepsili hastalarda AEİ’lar ile nöbetsizlik oranı: Postravmatik epilepsi %35 Beyin tümörleri %52 MCD %60 Serebral atrofi %71 SVH %70 AEİ’lar, özellikle sekonder jeneralizasyona etkilidir. Fokal nöbetler devam etse bile jeneralizasyon baskılanır. newly diagnosed epilepsy patients found that 52% of AED-treated patients with brain tumor were seizure-free, an outcome intermedi- ate between that reported for posttraumatic epilepsy (35%) and that reported for epilepsies associated with cor- tical malformations (60%), cerebral atrophy (71%), and cerebrovascular disease (70%) (Mohanraj & Brodie, 2005)

AEİ’ların yan etki profili Beyin tümörlü hastalar AEİ’ların yan etkilerine artmış duyarlılık gösterir. Bu altta yatan serebral patolojiye veya antikanser tedavisi ile etkileşime bağlı olabilir. Kognitif disfonksiyon Deri döküntüsü (Stevens-Johnson sendromu): Fenitoin, karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital. Kısmen kranyal radyoterapiye maruz kalma ile ilgilidir.

Kemoterapi alan hastalarda ilaç etkileşimleri Enzim indükleyici AEİ’lar (karbamazepin, fenitoin, barbitüratlar, daha az ölçüde lamotrijin, topiramat): Eş zamanlı uygulanan ilaçların (kortikostreoid, antikanser ajanlar) metabolizmasını arttırır, plazma konsantrasonunu düşürür, etkinliğini azaltır. Primer beyin tümörlerinde kullanılan temozolomid (hidroliz ve renal atılım) enzim induksiyonuna duyarlı değildir. Enzim indüksiyonuna duyarlı ajanların dozlarının artırılması gerekebilir. Enzim indüksiyonu reversible olduğundan sorumlu AEİ kesildiğinde yeniden doz azaltmak gerekir. Enzyme-inducing AEDs such as carbamazepine, phenytoin, and barbiturates stimulate the activity of drug-metabolizing enzymes and enhance by this mechanism the metabolic clearance of many concomitantly administered drugs, including corticosteroids and several anticancer medications

Primer beyin tümörleri veya beyin metastazlarında kullanılan enzim indüksiyonuna duyarlı ajanlar

Kemoterapi alan hastalarda ilaç etkileşimleri Enzim inhibe edici AEİ’lar (Valproik asid) : Eş zamanlı uygulanan kemoterapötik ilaçların toksik düzeylere ulaşmasına neden olur. Ancak beyin tümörlü hastada belirgin problem oluşturmaz. VPA hemotolojik toksisiteye (özellikle trombosit fonksiyonları) sahiptir. Kemoterapötiklerin metabolizmasını inhibe eder veya bağımsız olarak hemostazı bozar. Cerrahi girişim için risk oluşturabilir. (Temozolomid, nitrozüreler, cisplatinum and etoposid kullanımımda dikkat edilmeli). Interestingly, in a recent study on glioblastoma multiforme treated with adjuvant CCNU after surgery and radiotherapy, patients receiving enzyme-inducing AEDs (carbamazepine in 80% of patients) had a significantly shorter survival, 10.8 versus 13.9 months, than patients treated with non-enzyme-inducing AEDs (valproic acid in 80% of patients). On the other hand, valproic acid also has intrinsic hematologic toxicity, particularly on platelet function, and inhibits a number of drug-metabolizing enzymes, causing an increase in the serum levels of some anticancer agents. Increased hematologic toxicity has indeed been reported when valproic acid was given in combination with temozolomide (Weller et al., 2011) and with other chemotherapeutic agents, including nitrosoureas, cisplatinum, and etoposide

Cerrahi ve radyoterapi sonrası CCNU ile tedavi edilen, glioblastoma multiformeli, enzim indükleyici AEİ (karbamazepin) kullanan hastalarda sağ kalım süresi enzim indükleyici olmayan AEİ (valproik asid) kullananlara göre daha kısa (10.8 vs 13.9 ay) bulunmuştur (Oberndorfer ve ark, 2005).

Weller et al. (2011) analyzed the survival data of patients with glioblastoma who were enrolled in a randomized trial of radiotherapy alone versus radiotherapy plus temozolomide.. Valproic acid had no apparent effect on survival for patients treated with radiotherapy alone. Conversely, for patients receiving temozolomide chemoradiotherapy, valproic acid appeared to confer greater survival benefits compared with treatment with enzyme-inducing AEDs only or no AED treatment. the improved prognosis in patients treated with valproic acid could be explained by valproic acid’s ability to cause a minor reduction in temozolomide clearance (Weller et al., 2012) or, more likely, by some pharma- codynamics properties of valproic acid leading to potentiation of temozolomide activity at the site of action. One can also speculate about a potential antitumor effect by valproic acid as an inducer of cell differentiation and blocker of tumor cell growth by mechanisms such as deacetylation of histone proteins or diminishment of protein kinase C activity . Glioblastomalı hastalarda VPA kullanımı, histon deasetilaz inhibisyonuna bağlı olarak yaşam süresini uzatır. valproic acid is considered the treatment of choice by some physicians, at least for glioblastoma patients, in whom there is suggestion of improved survival with this approach. Combined use of valproic acid and chemotherapy, however, may increase risk of hematologic toxicity, which requires careful monitoring. Valproic acid itself can cause thrombocytopenia, platelet dysfunction, and coagulation abnor- malities, which represent a concern for patients in whom neurosurgery is envisaged

Başlangıç tedavisinin seçimi Kemoterapi gereken hastalarda, antikanser tedavi üzerinde olumsuz etkiye neden olacak ilaç etkileşimini azaltmak için enzim indüklemeyen AEİ’lar ile tedaviye başlanmalıdır. Birinci kuşak AEİ, valproik asid veya ikinci kuşak AEİ, levetirasetam, gabapentin, lamotrijin, okskarbazepin, topiramat, zonizamid gibi. Yeni kuşak AEİ’lar arasında levetirasetam’ın avantajları vardır.Diğer ilaçlarla etkileşimi düşüktür, iyi tolare edilir, hızlı titre edilebilir, parenteral formülü mevcuttur.

Levetiracetam has been shown to enhance p53-mediated inhibition of MGMT, a DNA repair protein that has an important role in tumor cell resistance to alkylating agents, and to sensitize glioblasttoma cells to temozolomide. O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT): DNA onarıcı proteindir, alkile edici ajanlara tümör hücresi dirençinde rol oynar.

Başlangıç tedavisinin seçimi Glioblastom’lu hastalarda levetirasetam ve valproik asid ilk seçilecek ilaçlardır. Diğer 2. kuşak AEİ’ların, başlangıç tedavisi için kullanımını daha sınırlıdır. Okskarbazepin, düşük etkileşim potansiyeline sahiptir. Ancak bazı enzim indükleyen ve enzim inhibe eden özellikleri vardır. Bazı antikanser ilaçlarının (imatinib) serum düzeylerini azaltır. Lamotrijin, topiramat, zonisamid için yavaş doz titrasyonu, parenteral formüllerinin olmaması dezavantajlarıdır. Doz titrasyonu şemaları uygulanmalı, klinik yanıta ve gereğinde serum ilaç düzeyine dayalı doz ayarlanmalıdır.

Başlangıç tedavisi başarısız olduğunda tedavinin yönetimi Başlangıç AEİ tedavisi başarısız olan beyin tümörlü hastaların yönetimi diğer etyolojilerden farklı değildir. Tedavi, tolere edilememesi (deri döküntüsü vb) nedeniyle başarısız olursa benzer toksisiteye neden olmayacak alternatif monoterapiye geçilir. Yeterli dozda başlangıç AEİ tedavisine tam yanıt alınamazsa, yan etkiler daha fazla olsa da kombinasyon tedavisine geçilir. İlaç tedavisine dirençli, prognozu iyi olan hastalar epilepsi cerrahisi için değerlendirilir.

Başlangıç tedavisi başarısız olduğunda tedavinin yönetimi Nöbet kontrolü, tümör gelişiminden ve tedavisinden etkilenir. Nöbetleri kontrol altında olan bir hastada nöbet rekürensi, tümör nüksü ve progresyonunu Kanser tedavisinin yan etkilerini (radyonekroz) İnfeksiyöz veya metabolik ensefalopatileri düşündürür. Tümör rezeksiyonu, radyoterapi veya kemoterapi dirençli nöbetleri kontrol edebilir veya nöbetsizlik süresini uzatabilir. Etki, her zaman tümör kitlesinin çıkarılması veya küçülmesi (büzüşmesi) ile ilişkili görünmemektedir. Antikanser tedavisinin epileptik nöronlar üzerinde doğrudan etkisi ve peritümöral dokudaki değişimlere neden olması sonucudur. This suggests that, in addition to an effect on tumor mass, anticancer therapy may have direct effects on epileptic neurons or induce changes in the microenvironment in peritumoral tissue.

Nöbetlerde >50 azalma: Temozolomid +AEİ > sadece AEİ Nonrandomized study in patients with epilepsy and low-grade gliomas, the proportion achieving a >50% reduction in seizure frequency was greater among those treated with temozolomide in combination with AEDs (59%, n = 39) than in those treated with AEDs alone (13%, n = 30, p < 0.001; Sherman et al., 2011). Nöbetlerde >50 azalma: Temozolomid +AEİ > sadece AEİ

Nöbetsiz hastalarda AEİ’lar kesilmeli midir? Tümörün başarılı şekilde tedavi edildiği ve genel olarak iyi prognozlu hastalarda nöbet yoksa AEİ’ların kademeli olarak azaltılması planlanmalıdır. Nöbet rekürensinin belirleyicileri: Birden fazla tümör rezeksiyonu Tüm beyin radyoterapisi Posterior fossa tümörleri dışındakiler (Khan ve Onar, 2006) Epileptogenez ve iktogenezin spesifik mekanizmalarını hedef alan daha etkili tedaviler halen araştırılmaktadır.

NÇ 53 yaşında erkek hasta Acil servise jeneralize tonik klonik nöbet (JTKN) geçirerek geldi. Nöbetin başın sola doğru dönmesi ile başladığı öğrenildi. JTKN geçirdikten sonra kendine gelen hastada birkaç saat içinde sol bacak distalinde istemsiz klonik atmalar başladı. Nadiren sol yüz yarısını da içine alan devamlı (EPC), uykuda kaybolmayan özellikteydi. 4 gün sonra sağ kol ve yüz yarısında intermitent klonik atmalar ortaya çıktı.

NÇ Öyküde son bir aydır şaşkınlık, huzursuzluk, uykusuzluk, panik hali ve kelime bulma güçlüğü olduğu öğrenildi. Nörolojik muayenede, bilinç açık, koopere, sol bacakta EPC, sağ kol ve yüz yarısında intermitent klonik atmalar gözlendi. Kas gücü muayenesinde sol früst hemiparezi mevcuttu. Sol TDR lakayttı.

NÇ Okskarbazepin, fenitoin, levetirasetam, Rivotril tedavisine karşın nöbetleri devam etti. Tüm vücud PET’inde: sağ akciğer apikal segmentinde, bilateral servikal lenf nodlarında FDG tutulumu gözlendi. Opere edilen hastada patoloji küçük hücreli akciğer CA saptandı.

Paraneoplastik sendromlarda tedavi Paraneoplastik sendromlarda altta yatan tümörün bulunup çıkarılması ve hızla kemoterapiye başlanması esastır. İmmünsüpresan tedaviye başlamanın tümörün progresyonunu hızlandırdığına dair bir kanıt yoktur. Bazı hastalar immünsüpresan tedaviden fayda görürler.

Paraneoplastik sendromlarda tedavi Standart bir tedavi yöntemi yoktur. En sık görülen grup olan hücre içi antijenlerle ilişkili (Hu, Yo, CV2 gibi) sendromlarda başlıca patojenik faktör hücre aracılı nöronal hasar gibi görünmektedir. Bu yüzden bu antikorların saptandığı veya hiçbir antikor saptanamayan olgularda T hücrelerini baskılayan ilaçlarla tedavi önerilir.

Paraneoplastik sendromlarda tedavi Kemoterapötik ajanlarla immünsüpresan ajanların birlikte kullanılması yan etki oluşma olasılığını belirgin şekilde arttırmaktadır. Bu sebeple kemoterapi alan hastalarda intravenöz kortikosteroid, IVIg veya plazmaferez uygulanırken, Kemoterapi almayan hastalarda siklofosfamid, siklosporin, rituksimab ve azatioprin gibi daha agresif tedavi yöntemleri uygulanır.

Paraneoplastik sendromlarda tedavi Bir immünsüpresan ajanın diğerinden daha üstün olduğunu gösteren bilimsel bir bulgu yoktur. Bu sebeple kullanılacak sitostatik ilaçlar kişisel tecrübeye ve hastanın klinik özelliklerine göre belirlenmelidir. Anti-VGKC ve NMDA reseptör antikorları ile ilişkili olan ve antikorların ve B lenfositlerinin hastalığın patogenezinde baskın rol oynuyor gibi gözüktükleri sendromlarda rituksimab kullanılması önerilmektedir.