ENDOMETRİAL HİPERPLAZİ ve ENDOMETRİAL İNTRAEPİTELYAL NEOPLAZİ YÖNETİMİ Doç. Dr. M. Coşkun SALMAN Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD

Uterin korpus kanserleri Gelişmiş ülkelerde en sık jinekolojik kanser Yıllık insidans-mortalite: 168.000-35.000 GLOBOCAN 2012

Türkiye’de en sık jinekolojik kanser Yıllık insidans-mortalite: 3800-950 GLOBOCAN 2012

En sık korpus kanseri endometrium adenoCa %80-85’i endometrioid tip adenoCa Kronik, aşırı ve karşılanmamış östrojen stimülasyonu Stimülasyon  EH veya EIN (kanser öncüsü lezyon) Trimble CL, Obstet Gynecol 2012 Jemal A, CA Cancer J Clin 2007 Sherman ME, Mod Pathol 2000 Cavanagh D, Cancer Control1999 Bokhman JV, Gynecol Oncol 1983

Endometrial hiperplazi Non-fizyolojik endometrium proliferasyonu Düzensiz şekilli ve değişik boyutlarda glandlar Gland/stroma  Horn LC, Ann Diagn Pathol 2007

En yaygın sınıflama sistemi: WHO 1994 EH’ler prekanseröz lezyonlar olarak kabul edilir Tümü aynı oranda kansere ilerlemeyen farklı EH tipleri Tiplerin ayırımı (sınıflama) önemli Sivridis E, Virchows Arch 2008 En yaygın sınıflama sistemi: WHO 1994 Kurman  Subjektif tanı kriterleri Glandüler ve stromal yapı paterni Nükleer atipi Basit atipisiz EH Kompleks atipisiz EH Basit atipili EH Kompleks atipili EH International Society of Gynecologic Pathologists (ISGP) 1987 World Health Organization (WHO) 1994

En az 1 yıl histerektomisiz izlemde kansere ilerleme eğilimleri Atipi en önemli prognostik faktör En az 1 yıl histerektomisiz izlemde kansere ilerleme eğilimleri Basit EH %1 Kompleks EH %3 Basit atipili EH %8 Kompleks atipili EH %29 Atipisiz EH %1.6 Atipili EH %22.9 (14x) Kurman RJ, Cancer 1985

Tedavisiz EH’de kansere ilerleme riski Basit EH %1 Kompleks EH <%5 Basit atipili EH %5-10 Kompleks atipili EH %25-30 Hammond R, Curr Obstet Gynecol 2001 Atipisiz EH <%5, 10 yıl Atipili EH %28, 4 yıl Lacey JV Jr, J Clin Oncol 2010 Montgomery BE, Obstet Gynecol Surv 2004

Eşzamanlı endo. Ca riski Atipili EH’de %17-52 Pennant S, J Obstet Gynaecol, 2008 Trimble CL, Cancer 2006 Hacettepe serisi: %34.3 Salman MC, Clin Exp Obstet Gynecol, 2009

EH’nin diğer özellikleri Semptomatik (AUK) Menoraji ve/veya metroraji PMK Kesin sıklık? AUK’sı olanların %1.5-15’inde %5 histerektomide En sık tanı 50-54 yaş <30 yaşta nadir Atipisiz EH 50-54 yaşta en sık Atipili EH 60-64 yaşta en sık Risk faktörleri tip 1 endo Ca. ile aynı Reed, Am J Obstet Gynecol 2009 Lacey Jr JV, Maturitas 2009 Hammond R, Curr Obstet Gynaecol 2001

EH’nin klinik önemi Nadir değil Semptomatik Premalign Kanserle birliktelik Tedavi gerekli

Tedavi kararını belirleyenler Atipi var-yok Fertilite isteği var-yok Diğer: Yaş, menopozal durum, cerrahi risk Tedavi seçenekleri Ekspektan yaklaşım Medikal tedavi Cerrahi tedavi

Atipisiz EH’de tedavi yaklaşımı

Atipisiz EH’de; Kanser ve kansere ilerleme riski az Yaklaşım: Amaç: Semptom kontrolü Cerrahi aşırı tedavi Yaklaşım: Ekspektan yaklaşım Medikal tedavi

Ekspektan yaklaşım Endikasyonları: 3-6 ay aralarla küretaj Asemptomatik hasta Progesteron kontrendike PR reseptör (+) meme Ca Tromboz riski Progesteronla yan etki Anksiyete, irritabilite, depresyon Tromboemboli Ciddi ödem, şişlik hissi Başağrısı 3-6 ay aralarla küretaj Normal endometrium histolojisi elde edene kadar %70 regresyon Persistans veya progresyon  tedavi Reed SD, Obstet Gynecol 2009

Medikal tedavi Progestinler (en sık) Aromataz inhibitörleri SERM’ler GnRH agonistleri Danazol KOK Ovulasyon indüksiyonu Armstrong AJ, J Minim Invasive Gynecol 2012

Progestinlerde etki mekanizması: Östrojenin mitojenik etkilerini antagonize eder Östrojen reseptörleri  Hidroksilaz aktivasyonu Estradiol  estron Apoptozu indükler Stromal desidüalizasyon Endometrial atrofi Doz? Tedavi süresi? Tercih edilen progestin? Progestinin kullanım yolu? Armstrong AJ, J Minim Invasive Gynecol 2012 Trimble CL, Obstet Gynecol 2012

MPA: En sık tercih edilen ajan 5-10 mg, oral 3-6 ay kullanım En fazla klinik tecrübe 5-10 mg, oral Siklik (12-14 gün/ay) Kontinü Kullanım daha kolay Siklik kanama yok 3-6 ay kullanım Regresyon olana kadar 3-6 ay aralarla kontrol örnekleme Çekilme kanamasından 1-2 hafta sonra %80-90 regresyon 10 hafta sonra bile histolojik etkiler %10 zaman içinde rekürrens 3 veya 6 ay sonra regresyon yok veya progresyon var  yüksek doz veya cerrahi Trimble CL, Obstet Gynecol 2012 Hannemann MM, Obstet Gynaecol Reprod Med 2010

Diğer sık kullanılan ajanlar: Megestrol asetat 40-160 mg/gün Naturel mikronize progesteron 100-200 mg/gün, vajinal 12-14 gün, 3-6 ay %90 regresyon, %6 rekürrens Levonorgestrel salan intrauterin sistem 20 µg/gün levonorgestrel Meta-analiz: >%90 regresyon Depo MPA 3 ayda bir, 150 mg, im Gallos ID, AM J Obstet Gynecol 2010 Affinito P, Maturitas 1994

Atipisiz EH’de medikal tedavi %90 regresyon %10 rekürrens Kanser ilerleme ~%0 Hannemann MM, Obstet Gynaecol Reprod Med 2010

Atipili EH’de tedavi yaklaşımı

Atipili EH’de; Kanser ve kansere ilerleme riski daha fazla Yaklaşım: Amaçlar: Semptom kontrolü Kanserin ekartasyonu Ofis biyopsi ile tanı varsa D&C Kansere progresyonun önlenmesi Yaklaşım: Medikal tedavi Fertilite arzusu varsa uygulanabilir Cerrahi tedavi Fertilite arzusu yoksa ve postmenopozal hastada ön planda Hannemann MM, Obstet Gynaecol Reprod Med 2010

Medikal tedavi: Tedavi rejimleri??? Daha yüksek dozlar Megestrol asetat 2x160 mg MPA 10-20 mg, kontinü Depo-MPA Vajinal mikronize progesteron 100-200 mg/gün Mirena 3 ay sonra kontrol örnekleme Persistans varsa doz artımı 2 meta-analiz: Regresyon %60-85 %25 rekürrens %40 persistans oranları Tedaviye rağmen kansere progresyon riski Hannemann MM, Obstet Gynaecol Reprod Med 2010 Scarselli G, Fertil Steril 2011, Trimble CL, Obstet Gynecol 2012 Ushijima K, J Clin Oncol 2007, Gallos ID, Am J Obstet Gynecol 2012 Wheeler DT, Am J Surg Pathol 2007

Medikal tedavi: Median regresyon zamanı: 6-9 ay Regresyon sonrası; Çocuk isteği varsa gebelik teşebbüsü Çocuk isteği yoksa rekürrensi önlemek için idame progestin İdame sırasında 6-12 ay aralarla örnekleme Gunderson CC, Gynecol Oncol 2012 Wheeler DT, Am J Surg Pathol 2007 Randall TC, Obstet Gynecol 1997

Cerrahi tedavi: Total ekstrafasyal histerektomi STH önerilmez Endo. Ca riski ve servikal uzanım ihtimali İntraoperatif değerlendirme ve frozen Hacettepe datası: Ort. 1/3 eşzamanlı endo. Ca Postmenopozal dönemde risk fazla (%61 vs.%18, p=0.02) Endo. Ca saptananlar daha yaşlı (57 vs. 48 yaş, p=0.01) Kanser var-yok için frozen-nihai patoloji uyumu %91.4 Frozen ile endo. Ca’ların %75’i saptanır Evreleme cerrahisi ihtiyacı olabilir Servikal stromal invazyon Derin myometrial invazyon Frozen evreleme ihtiyacı olanların %75’ini doğru saptar Salman MC, Clin Exp Obstet Gynecol, 2009

Cerrahi tedavi: BSO tartışmalı Yüksek endo Ca. riski Endo. Ca’da %5 over met. Evrelemede BSO var Senkron over-endo Ca. Riski Premenopozal dönemde %15’e varan risk Postmenopozal +BSO Premenopozal  Frozen (-) ise overler bırakılır Nihai patolojide endo Ca riski nedeniyle re-op. riski Attard-Montalto S, Eur J Gynaecol Oncol 2008 Indermaur MD, Am J Obstet Gynecol 2007 Trimble CL, Cancer 2006

Ca ve risk faktörleri (+) Atipili EH’de tedavi Fertilite arzusu var Fertilite arzusu yok Medikal tedavi Cerrahi tedavi (+ Frozen) Postmen. ve/veya frozen (+) Premen. ve frozen (-) %60-85 regresyon %25 rekürrens Histerektomi Histerektomi + BSO %40 persistans Ca ve risk faktörleri (+) + Evreleme

Endometrial intraepitelyal neoplazi (EIN)

WHO 1994 sınıflama sistemi ile ilgili önemli sorunlar EH’nin tipi (özl. atipi) kanser varlığı ve kansere ilerleme açısından önemli EH tipi doğru şekilde belirlenmelidir Kurman RJ, Cancer 1985 Widra EA, Int J Gynecol Cancer 1999 Clark TJ, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2006

Yeni bir sınıflama sistemine ihtiyaç var Tanı kriterleri subjektif Tanıda ve sınıflamada güçlükler İnterobserver ve intraobserver uyum düşük Özellikle; Atipisiz-atipili EH ayırımı??? Kompleks atipili EH – iyi dif. endo. Ca ayırımı??? Deneyimli patolog sorunları çözmüyor Yeni bir sınıflama sistemine ihtiyaç var Skov BG, Int J Gynecol Pathol 1997 Bergeron C, Am J Surg Pathol 1999 Usubutun A, Pathol Res Pract 2000 Mutter GL, Gynecol Oncol 2000

EIN konsepti

Endometrial karsinogenez (1) Deneysel çalışma verilerine göre endometrial prekanseröz lezyonların ilk ortaya çıkması ile ilgili monoklonal bir model söz konusu Neoplastik sürecin başlangıcında endometriumda fokal olarak meydana gelen bir proliferasyon söz konusudur ve bu süreç en sonunda endometrial adenoCa oluşumu ile sonuçlanır Monoklonalite klinik pratikte ortaya konabilirse gerçek prekanseröz lezyonlar reaktif değişikliklerden ayırdedilebilir EIN konseptinin temelinde bu yatmaktadır Jovanovic AS, Cancer Res 1996 Mutter GL, J Pathol 2000

EIN sistemine göre EH’lerde farklı yaklaşım gerektiren 2 kategori Anormal hormonal uyarıya diffüz yanıt veren NORMAL POLİKLONAL endo. EH (benign EH) Artmış adenoCa riski ile ilişkili olan ve fokal gelişen MONOKLONAL lezyon EIN Mutter GL, Gynecol Oncol 2000

Endometrial karsinogenez (2) PTEN geni (10. kromozom) Östrojenden zengin mitotik ortamda en fazla ekspresyon Hücre bölünmesinin kontrolü PTEN mutasyonu Sık (endometrioid tipte en sık genetik değişiklik) Erken (endometrial karsinogenezde en erken aşama PTEN negatif glandlar) Östrojen ile PTEN mutant hücrelerde klonal genişleme EH  EIN EIN’de 2/3 PTEN mutasyonu Premalign lezyon belirteci olarak kullanılabilir Mutter GL, Cancer Res 2001 Mutter GL, J Clin Endocrinol Metab 2000

Östrojen PTEN mutasyonu Mutter GL, Gynecol Oncol 2000

Objektif EIN tanısı Moleküler testler Kompüterize morfometrik analiz Mutter GL, J Pathol 2000

Moleküler testler Monoklonalite PTEN mutasyonu X kromozomu inaktivasyonu Mikrosatellit instabilitesi PTEN mutasyonu DNA izolasyonu ve PCR IHC Mutter GL, J Pathol 2000

Kompüterize morfometrik analiz Endometrial dokunun yapısal özellikleri Glandlardaki hücrelerin özellikleri HE boyalı preparatlar Özel yazılım Gelişmiş görüntü analiz algoritmaları D-skoru hesaplanır Mutter GL, J Pathol 2000

D=0.6229+(0.0439xVPS)-[3.9934xln(SDSNA)]-(0.1592xOSD) D-skoru D=0.6229+(0.0439xVPS)-[3.9934xln(SDSNA)]-(0.1592xOSD) VPS = Volume percentage stroma Glandların ve stromanın oranını gösterir %55’in altında olması anormaldir ve glandların attığının göstergesidir SDSNA = Standard deviation of shortest nuclear axis Nükleer varyasyonu gösterir OSD = Outer surface dansity Glandların dallanma derecesini gösterir

≥1  Benign EH (düşük Ca riski) <1  EIN (yüksek Ca riski) D-skoru (-4, +4); ≥1  Benign EH (düşük Ca riski) <1  EIN (yüksek Ca riski) Sensitivite ve NPV %100 Bu skorlama klonalite analizi ile de oldukça paralel sonuçlar verir D-skoru ≥1  %5 monoklonal D-skoru <1  %75 monoklonal Baak JP, J Clin Pathol 2005 Mutter GL, J Pathol 2000 Baak JP, Am J Surg Pathol 2001 Baak JP, 1995

Rutinde pratik değildirler Subjektif tanı kriterleri oluşturulmuştur Objektif tanı için kullanılması gereken testler pahalıdır ve uzun sürede sonuç verir Rutinde pratik değildirler Subjektif tanı kriterleri oluşturulmuştur Yapılan çalışmalara göre objektif veya subjektif kriterler kullanılarak ulaşılan EIN tanıları arasında yüksek derecede uyum var Hecht JL, Mod Pathol 2005

EIN’in subjektif tanı kriterleri Yorum Yapı Gland/stroma oranı >1 Sitoloji Glandların yoğunlaştığı alanla geri kalan endometrium arasında hücresel farklılık (sitolojik demarkasyon) Boyut Tek bir odakta maksimum lineer çap >1 mm Benzer lezyonların ekartasyonu Disordered proliferatif endometrium, sekretuar endometrium, bazal endometrium, alt uterin segment, polipler ve onarım ayırdedilir Kanserin ekartasyonu İleri derecede dallanmış glandlar, solid alanlar ve belirgin kribriform yapı varsa kanser tanısı konur Mutter GL, Int J Gynecol Pathol 2007

EIN tanısı için; Subjektif tanı kriterlerinden tamamının mevcut olması gerekir Bu tanı kriterlerinin var olup olmadığını incelemek için patolog rutin HE’le boyalı preparatlar ve konvansiyonel IM kullanır Özel boyama veya ekipman gerekmez Günlük rutin pratikte kolaylıkla kullanılabilir Hecht JL, Mod Pathol 2005

EIN ≠ kompleks atipili EH Eski kriterlere göre kompleks yapı veya atipi olmadan da EIN tanısı konabilir Hecht JL, Mod Pathol 2005

Önemli hususlar: Lezyon fokal  diffüz Progesteron kullananlar Tanı anında %20 hastada tüm endometriumda EIN Progesteron kullananlar Stromal psödodesidualizasyon Glandlar arası mesafenin artması Gland dansitesi ve lezyon boyutunda değişiklikler Tanısal güçlükler Progesteron kullanımı belirtilmeli Çekilme kanamasından en az 2 hafta sonra örnekleme Mutter GL, Int J Gynecol Pathol 2007

EIN epidemiyolojisi Sık değil Ort. tanı yaşı 53 Yoğun kliniklerde biyopsilerin %1.4’ü Ort. tanı yaşı 53 EIN tanısı sonrası Ca. gelişene kadar ort. 4 yıllık süre Carlson JW, Histopathology 2012 Semere LG, Obstet Gynecol 2011 Baak JP, Cancer 2005

EIN için risk faktörleri Karşılanmamış östrojen Postmenopozal östrojen tedavisi Anovulasyon Obezite Östrojen salgılayan tümörler Granuloza hücreli tümör Tekoma Tamoksifen tedavisi Mutter GL, Textbook of Gynaecological Oncology 2012

EIN tanısının klinik önemi

EIN Ca gelişimi riski ile önemli oranda korele EIN tanısı alan hastaların; 1/3’ünde 1 yıl içinde Ca saptanır 1 yıl içinde kanser saptanmayan hastalarda zaman içinde kanser gelişimi açısından artmış risk var D skoru <1 ise Ca gelişme riski 45x EIN yoksa Ca için NPV %100 EH tanısı alıp izlemde Ca gelişenlerin biyopsileri incelendiğinde; Öncü lezyonun EIN olma ihtimali daha fazla %97’sinde EIN var Sadece %78’inde atipili EH var Hecht JL, Mod Pathol 2005 Baak JP, Cancer 2005 Mutter GL, Gynecol Oncol 2000 Orbo A, J Clin Pathol 2000

Hecht JL, Mod Pathol 2005 Baak JP, Cancer 2005

EIN tanısında uyum ve tanının tekrarlanabilirliği daha fazla EIN var-yok İnterobserver uyum %75 İntraobserver uyum %93 Hecht JL, Mod Pathol 2005

EIN’de eşzamanlı EC riski Evreleme cerrahisi gerekebilir %15-40 eşzamanlı Ca %11 grade 2, %4 grade 3 %28 myometrial invazyon %13 derin myometrial invazyon %1.8 servikal stromal tutulum %1.8 over metastazı %5-7 eşzamanlı yüksek riskli endometrium Ca Evreleme cerrahisi gerekebilir Trimble CL, Obstet Gynceol 2012 Semere LG, Obstet Gynecol 2011 Mutter GL, Hum Pathol 2008

Ca saptananların tümünde biyopsi spesmenlerinde EIN var Biyopside; EH tanısı alıp 2 hafta içinde histerektomi uygulanan hastaların biyopsi ve histerektomi spesmenleri EIN sistemine göre tekrar incelenmiştir Ca saptananların tümünde biyopsi spesmenlerinde EIN var Biyopside; EIN var  histerektomide %24.3 EC var EIN yok  histerektomide %0 EC var Salman MC, J Gynecol Oncol 2010

Ca. bulunanlarda yaş daha ileri Menopozdakilerde Ca. oranı daha fazla 48.8 vs 59.3, p=0.001 Menopozdakilerde Ca. oranı daha fazla %23.5 vs %76.5, p=0.001 Grade: 1: %88.2, 2: %11.8 Myometrial invazyon: Yok: %58.8, Yüzeyel: %23.5, Derin: %17.7 Evreleme ihtiyacı olanlar: EIN’de %5.8 Ca’da %23.5 Frozen-nihai patoloji uyumu Ca. var-yok açısından %92.8 Salman MC, J Gynecol Oncol 2010

EIN’de tedavi yaklaşımı Fertilite arzusu yok Histerektomi + frozen EIN Başarısız Fertilite arzusu var Hormonal tedavi Amaç: Semptomları düzeltmek Yaklaşım: Hormonal tedavi Benign EH Mutter GL, Textbook of Gynaecological Oncology 2012

EIN’de progesteron tedavisi Optimal rejim? Ajan, doz, süre? Aralıklı-sürekli? Cevap oranı? %75-80 Riskler? Kontrol biyopsiler (3 ayda bir) şart Mutter GL, Textbook of Gynaecological Oncology 2012 Hormonal tedavi etkin EIN persistansı için OR: 0.11 Ca’ya progresyon için OR: 0.24 Semere LG, Obstet Gynecol 2011

Teşekkürler…