IUI ’da Ovulasyon İndüksiyonu Prof. Dr. Hüseyin GÖRKEMLİ .

Yardımcı Üreme Teknikleri AMAÇ Fizyolojik konsepsiyon oranlarını yakalayarak, tek, canlı ve sağlıklı doğuma olanak sağlamaktır. Tedavi seçeneklerinde fizyolojik konsepsiyona en yakın yol izlenmelidir.

İntrauterin İnseminasyon AMAÇ Fertilizasyon bölgesine maksimum sayıda sağlıklı spermin ulaştırılması yolu ile klinik konsepsiyonu sağlamak veya konsepsiyon oranını artırmaktır. (fizyolojiye yakınlık)

İntrauterin İnseminasyon İlk yayın:1962 Cohen ve ark. Zaman içerisinde teknikte ilerleme European IVF Monitoring Programme 2004: 19 ülkeden 98.388 IUI siklusu 12.081 canlı doğum Başarı: Siklus başına %12.3 Tekiz gebelik %87 (Kümülatif) Andersen et.al.2008

İntrauterin İnseminasyon Kontrendikasyonlar: Servisit Servikal atrezi Endometrit Bilateral tubal obstruksyon Ciddi oligospermi Amenore Endikasyonlar: Male infertilite Minimal/mild endometriyozis Açıklanamayan infertilite Servikal faktör Ovulatuar faktör

IUI - hangi hastaya ? Doğal Siklus Koitus gerçekleşememesi Sperm parametrelerinin doğal sınırların altında kalması - Male faktör Konvansiyonel yöntemlerin yetersiz kalması KOS+IUI Minimal-Mild endometriozis Sebebi açıklanamayan infertilite olguları Ovulatuar problemler

IUI: Endikasyonlar (Male Subfertilite) Anormal male faktör - oligospermi - asthenospermi - teratospermi Uzun zaman partner ayrılığı (work abroad) Vajinal ejakülasyonun imkansız olduğu haller; - Psikolojik ve/veya organik impotans - ciddi hipospasdias, retrograd ejakülasyon - Kanser tedavisi alan sperm kryoprezervasyon vakaları

Hasta Seçimi Geçerli IUI endikasyonu Normal veya hafif orta şiddette anormal semen parameterleri (Üç ay içerisinde en az iki kere) Uterin hastalık veya anomali olmaması (Endometrit,vs) En az bir patent fallopian tüp varlığı (laparoskopi / histeroskopi) Female partner yaşı < 40 yaş, normal bazal hormon düzeyleri Hawbe, et al, Fertil Steril, 2002 Dovey et al Fertil Steril 2008

KOS + IUI Sikluslarında Amaç Gebelik oranlarını düşürmeden Çoğul gebelik OHSS riskini En aza indirmek

İntrauterin İnseminasyonda Başarıyı Etkileyen Faktörler Hasta seçimi, Yaş, Tanı, BMİ Luteal destek Ovülasyon Monitörizasyonu Sperm hazırlama İnseminasyon aşaması metodları, teknik, zamanlama Doğal siklus, Oİ, KOS.

İUİ + KOS veya Oİ: Başarı Klinik Başarı; RKÇ değişik başarı oranları PRs %0-26 değişmekte, PRs %10-20 Kabul edilir oranlar ?Eve Bebek Götürme?

IUI-PROGNOSTİK FAKTÖRLER Kadın yaşı Erkek yaşı Over rezervi Uterin ve tubal faktör Sperm parametreleri İnfertilite süresi Doğal ya da stimule siklus uygulanması Gleicher, 2006 Dankert, 2007

IUI-Uygulamaları Stimüle siklus + IUI * CC + IUI * Letrozole + IUI Doğal siklus + IUI Stimüle siklus + IUI * CC + IUI * Letrozole + IUI * Gonadotropin + IUI * Gonadotropin + Antagonist + IUI Balash, 2006 Dankert, 2007

Oİ,OH, KOS: İUİ Klomifen sitrat CC Aromataz İnh. (letrozole, anastrazole) uHMG uHCG r FSH, r LH GnRH a GnRH ant

IUI – ovulasyon indüksiyonu hedef Max 3 follikül <35 yaş Max 4 follikül 35–37 yaş Max 5 follikül 38–40 yaş Max 6 follikül >40 yaş Because approximately 60% of oocytes in IVF cycles are successfully fertilized and develop into good or very good embryos, the guidelines for equivalent numbers of preovulatory follicles in OI cycles would be three for age <35, four for age 35–37, five for age 38–40, and no more than six for age >40 years. However, limiting pregnancies from OI to singletons or twins can only be accomplished if there are no more than one or two preovulatory follicles R10–12 mm, irrespective of whether clomiphene, other oral medications, or gonadotropins are used. Moreover, in a large COH-IUI series, the critical age limits were found to be age<32 and ages 32–38 (39). Additionally, experience with OI suggests that at least three failed cycles should occur before attempting to increase the number of preovulatory follicles by switching to or increasing gonadotropins (47). Dickey RP, Fertil Steril 2004;81: 545–50.

Gonadotropin + IUI Protokoller Konvansiyonel Düşük-doz Low-dose step-up Step-down Sequential

KONVANSİYONEL PROTOKOL 5-7 10-14 15-22

Klasik (Konvansiyonel) Protokolü 18 mm hCG 5000-10000 IU E 2 16 mm 14 mm 300 ıu 12 mm 10 mm 150 IU 75 IU 1 2 7 14 21 28 35 Başlangıç dozu 75 -150 IU, 2-4. günü USG sonucuna göre doz artışı %100 Doz artışı her 5-7 günde

LOW-DOSE STEP-UP PROTOCOL - 1 follicle > 18 mm - 2-3 follicles > 16 mm - E2 >150 pg/ml/follicle > 16mm 1 14 21 28 35

Düşük Doz Step-up Protokolü 75 IU 112.5 IU 1 2 14 21 E 28 35 10 mm hCG 5000- 10000 IU 18 mm 14 mm 16 mm 12 mm 150 IU 187,5 IU Başlangıç dozu 75 IU, 2-4. günü, 14 gün USG sonucuna göre doz artışı %50 Doz artışı 14. ve takiben her 7 gün

STEP-DOWN PROTOCOL DOMİNANT FOLLİKÜL >10 mm 5-7 2-3 gün

Step-Down Protokolü FSH 150-225 IU, Düşük doz Step-down E 150 IU % 35 tek dominant follikül Başlangıç dozu 150 IU FSH Follikül ≥ 10 mm, doz 37,5 IU azaltılır, (3-4 gün), Min. 75 IU/gün / 35 gün Mizunuma 1991 Santbrink & Fauser 1997 75 IU 112.5 IU 1 2 10 14 28 35 E 10 mm hCG 5000- 10000 IU 18 mm 14 mm 16 mm 12 mm 150 IU 6

Step-Up / Down Protokolü Sequential Protocol 10 mm hCG 5000- 10000 IU 18 mm 14 mm 16 mm 12 mm E 2 150 IU 112.5 IU 75 IU 75 IU 35 1 2 6 12 Başlangıç dozu 75 IU, 2-3. günü, 7 gün USG sonucuna göre doz artışı %50 artış veya düşüş Doz artışı 14. ve takiben her 4-6 gün

Klasik ve Kronik Düşük Doz Klasik Protokol Kr. Düşük Doz Protokol 1 2 14 42 9 46 Hedon, 98 %4 %8 %20 150 %16 %27 135 Total 4 7 49 13 48 Sengoku 99 10 59 5 6 Homburg, 95 OHSS Çoğul gebelik Gebelik Siklus

Düşük Doz Step Down, Düşük Doz Step-Up ve Klasik Protokol 20 100 Düşük Doz Step-up 40 21 Step-down 25 Klasik Çoğul gebelik % Gebelik % Ovulasyon % Protokol Andoh et al, Fertil Steril, 1998

Optimum KOH:İUİ 2 - 4 follikül (18 – 19 mm) E2 serum düzeyi: 150-250 pgm / ml per  15 mm follikül. Endometrium  9 mm kalınlık ve trilaminar görünüm. IUI siklusun 13 -16. gün İptal:  6 follikül  15 mm (E2 düzeyinden bağımsız) Estradiol  1500 pg/ml.

KOS – IUI Kümülatif gebelik / Endikasyon Anovulasyon Açıklanamayan Endometriozis In contrast, recently randomized, controlled trials indicated that the clinical PR after COH and IUI (11) or after COH only (12) was significantly lower in women with minimal to mild endometriosis (13% and 6.5%, respectively) than in women with unexplained infertility (32% and 15%, respectively). However, in both randomized trials, endometriosis had not been treated surgically before the onset of treatment with COH and IUI. It is possible that treatment with COH and IUI after surgical removal of endometriosis may result in a higher clinical PR after COH and IUI than treatment with COH and IUI in women with surgically untreated endometriosis. Tubal faktör Male faktör Sahakyan. Fertil Steril 1999

NİCE 2004 Guidelines (IUI): Male Faktör Grade A Öneriler; Male infertitede Oİ klinikte ek başarısı belli değildir. Canlı doğum ve Gebelik Oranları istatiksel etkilenmemektedir. Cochrane 2007

Minimal, Mild Male Faktör: IUI +/- OI ??? IUI’ın rölü tartışmalı olsa da gözlemsel ve yeni çalışmalarda artmış gebelik oranları belirtilmektedir. Bensdorp et al Cochrane Reviews, 2007-2010

Fertil Steril 2009

Minimal, Mild Male Faktör: Single vs Double IUI Male faktörde double IUI fayda olabilir, klinik çalışmalara ihtiyaç vardır. Cantineau et al., Cochrane Reviews 2008

2010

Bu baskıda önemli bir gelişme olmuş ve motilite 3 ana grupda değerlendirilmiştir. Progresif motil (pm) Non-progresif motil (n-pm) İmmotile (ım) Eski baskıdaki grade a , b , c , d . kaldırılmıştır. Uygulama lam üzerine 10 mikrolitre semen örneği damlatılarak yapılır

SPERM MOTİLİTESİ Referans Değerler WHO 1999 WHO 2010 A. Hızlı ileri hareketli ≥%25 İleri hareketli ≥%32 B. Yavaş ileri hareketli - C. Yerinde hareketli Yerinde hareketli D. Hareketsiz Hareketsiz ≥%50 ≥40

MORFOLOJİ WHO 1992 >%30 WHO 1999 * Normal WHO 1992 >%30 WHO 1999 * <%15 ise IVF’de başarı düşüktür. WHO 2010 ≥%4

Açıklanamayan İnfertilite Kategorisi İlk Tanı anında 20% çift Mild male faktör olan çiftler (20–40%) Standart tedaviye cevapsız olgular (50%) ESHRE Capri Workshop Group, 2004

Açıklanamayan İnfertilite Gonadotropinler, IUI sikluslarında aylık fekundite oranlarını %10-15 oranında arttırmaktadır. Adamson, 2003

Açıklanamayan infertilite KOS-IUI canlı doğum/siklus > 40 yaş %1.4 - % 5.2 35 - 40 yaş % 8 - % 10 < 35 yaş % 17 - % 22 IVF ASRM Practice Committee 2002 Tsfarir et al RBMonline 2009

Açıklanamayan infertilite IUI/OI Açıklanamayan infertil popülasyonda IUI/OI klinik gebelik şansını bariz olarak artırmaktadır. Çoğul gebelik ve düşük oranları etkilenmez. Verhaust et al., Cochrane Reviews 2010

Açıklanamayan infertilite CC +/- IUI Açıklanamayan infertilitede CC kullanımı bir fayda sağlamamaktadır. Ancak CC veya Aİ kullanımı gonadotropin doz ihtiyacını azaltabilir. Cochrane Reviews 2011

Açıklanamayan infertilite KOS-IUI Verhulst SM, Cochrane Database of Systematic Reviews 2006

Antiöstrojen vs Gnd KOS-IUI Subfertil Grupta; Antiöstrojen vs Gnd KOS-IUI Cantineau et al., Cochrane Database of Systematic Reviews 2010

Açıklanamayan infertilite KOS-IUI Athaullah et al., Cochrane Database of Systematic Reviews 2009

Açıklanamayan infertilite IVF vs KOS-IUI Sonuçta IUI/OI IVF’ten önce ciddi bir tedavi seçeneğidir. Pandian et al. Cochrane reviews 2005-2010

Doğal Siklus ve Oİ, OH, KOS Hafif ve Orta Endometrioziste KOS + IUI sadece IUI a gore 2 kat etkin İzah Edilemeyen İnfertilite OI + IUI ile PRs İzah Edilemeyen İnfertilite KOS + IUI > IUI NICE Guidance Feb. 2004

Minimal–mild endometrioziste OI + IUI fertiliteyi arttırır Doğal Siklus IUI’ın rolünün tartışmalıdır.

FEKUNDİTE EVRE I-II ENDOMETRİOSİS Overyan Stimulasyon / IUI sonuçları At least one report [16] suggests improved monthly fecundity with the use of gonadotropin superovulation in combination with IUI, without raising cumulative pregnancy rates. Thus, superovulation may shorten the interval to achieve pregnancy without changing overall fertility potential. In this report by Fedele et al. [16], no difference in cumulative pregnancy rates was found with three cycles of superovulation with timed intercourse versus no treatment for 6 months. However, a surprisingly high cumulative pregnancy rate of 24% was achieved with 6 months of no treatment. In contrast, a large prospective study of 2198 couples with infertility of greater than 12 months' duration [18] reported a cumulative pregnancy rate of just 20% over a 3-year interval of expectant management in infertile couples with endometriosis. ASRM Practice Committee. Endometriosis and infertility. Fertil Steril 2004.

CC –IUI Kümülatif gebelik / Endikasyon % 65 % 46 % 34 % 35 A total of 8,051 IUI cycles was performed on 4,000 patients in the 15-year time period between July 1983 and July 1998 in a private infertility practice with a medical school affiliation. The 3,381 CC-IUI cycles analyzed in the present study are a subset of those IUI cycles in which CC, alone or with hCG, was used for ovulation induction. Follicle size and number on the day of hCG administration were known in 2,383 cycles. Cycles with a combination of CC and gonadotropins, gonadotropins alone, or no ovulation induction before IUI were excluded. Dickey. Fertil Steril 2002.

KOH –IUI Siklik Fekundite/ Endikasyon Male faktör 32 7 Anovulasyon 73 13 Endometriozis 55 12 Açıklanamayan 97 10 Tubal faktör 17 9 Design: Retrospective analysis. Setting: The Center for Reproductive Medicine at the Brigham and Women’s Hospital, a tertiary care academic medical center. Patient(s): Two hundred seventy-four women who underwent controlled ovarian hyperstimulation with gonadotropins and IUI. Intervention(s): Infertility treatment with gonadotropins and IUI. Main Outcome Measure(s): Pregnancy rates according to patient age, infertility diagnosis, and number of treatment cycles. Result(s): Pregnancy rates decreased with increasing patient age. The cumulative pregnancy rates varied greatly by diagnosis from 13% for patients with male factor infertility to 84% for patients with ovulatory factor infertility. Average cycle fecundity was considerably less varied by diagnosis. All pregnancies among patients with male factor infertility and tubal factor infertility were achieved during the first two cycles. Conclusion(s): There is a clear age-related decline in fecundity associated with gonadotropin-induced controlled ovarian hyperstimulation/IUI. Patients ,40 years of age and those with male factor infertility or tubal factor infertility have a particularly poor prognosis. Sahakyan. Fertil Steril 1999.

KOH –IUI Siklik Fekundite / Evre Evre I-II Endometriozis Evre III-IV Aylık Fekundite %13 %8 A meta-analysis of 962 cycles of COH-IUI in endometriosis demonstrated a monthly fecundity rate of 13% in stage I–II and 8% in stage II–IV IUI/OI IVF ? Peterson CM, Fertil Steril 1994.

KOH –IUI Sonuçları EVRE I-II Endometiozis / Açıklanamayan Minimal Mild EVRE I-II Açıklanamayan Hasta/siklus 41/100 17/37 58/137 49/122 Gebelik /Siklus % 21 % 19 % 20 Çoğul gebelik % 0 % 14 % 12 Abortus % 11 Ektopik gebelik oranı % 5 % 4 Canlı doğum oranı %81 % 100 %85 % 84 Cerrahi tedavi edilmiş siklus These data are in contrast with earlier reports that demonstrated a significantly lower PR after COH, with or without IUI, in patients with surgically untreated minimal to mild endometriosis when compared with those with unexplained infertilityFurthermore, in our study, the 20% PR per cycle after COH and IUI in women with minimal to mild endometriosis was higher than the 6% (11) or 13% (12) PRs reported previously. The fact that there was no surgical treatment of endometriosis before therapy with COH and IUI in these studiesThis observation, together with the high cumulative livebirth rate of nearly 70% within four cycles, suggest that COH and IUI should be a first line of treatment in patients who have not become pregnant within 6 months to 1 year after surgical treatment of minimal to mild endometriosis and who have no other fertility reducing factors. Minimal Endometriozis Mild Endometriozis Açıklanamayan infertilite Werbrouck. Fertil Steril 2006.

Endometriozis ve İVF Hasta Seçimi Evre IV ve III suboptimal restorasyon > 38 yaş hastalarda (> 40 ?) Kötü overyan rezervi olan hastalarda İnfertilite süresi > 3 yıl olan vakalarda Endometriosiz tanı süresi > 5 yıl Son tedaviden geçen süre > 5 yıl 3-4 KOH+IUI siklusuda başarısız olan Optimal olmayan cerrahi Ek infertilite faktörü varlığında Ciddi Tübal hasar Male infertilite İlk seçenek IVF / ET Am J Obstet Gynecol 2003 Fertil Steril 2002

Monofolikül %7.4 gebelik Multifoliküler %13.4 gebelik Monofolikül %0.3 çoğul gebelik Multifoliküler %2.8 çoğul gebelik Monofolikül gebeliklerin %3.7 çoğul gebelik Multifoliküler gebeliklerin %17 çoğul gebelik

Multicentre randomized controlled trial (RCT) including 228 ovulatory patients scheduled for COS and IUI. Patients were randomized to ‘individual’ (50–100 IU rFSH/day, n ¼ 113) or ‘standard’ (75 IU rFSH/day, n ¼ 115) dose. ‘Individual’ dose was prescribed according to the nomogram, which was based on patients’ body weight and antral follicle count. The primary end-point was the proportion of patients with two to three follicles 14 mm (maximum two follicles 18 mm) o n the day of hCG (leading follicle ¼ 18 mm). Primary analysis was made by intention-to-treat. results: In the ‘individual’ group, 79/113 (70%) of the patients developed two to three follicles versus 64/115 (56%) in the ‘standard’ group [absolute difference ¼ 14.3 percentage points; 95% confidence interval (CI) 2–26, P ¼ 0.03; absolute difference ¼ 14.4; 95% CI 2–27, P ¼ 0.02, when adjusting for centre]. Among patients with two to three follicles, the proportion of patients with two follicles was 46/79 (58%) in the ‘individual’ group versus 34/64 (53%) in the ‘standard’ group, P ¼ 0.54. Ongoing pregnancy rate was 23/113 (20%) in the ‘individual’ group and 21/115 (18%) in the ‘standard’ group and the rate of multiple gestations was 1/113 (1%) versus 5/115 (4%), P ¼ 0.21. conclusions: This RCT is the first to clinically test a dosage nomogram in ovulatory IUI patients’ first rFSH treatment cycle. Dosing according to the nomogram was superior to standard dosing. The rFSH starting dose was fixed the first 5 days of stimulation. After an ultrasound examination on Day 6 of stimulation, the dose was adjusted in both study arms according to the predefined criteria: (i) if .3 follicles were 10 mm, the dose was reduced, (ii) if all follicles were ,10 mm and there was no growth of the endometrium, the dose was increased, (iii) in all other cases and in the case of follicular asynchrony (4 mm difference from the leading follicle to the second largest follicle), the dose was maintained. Amaç 18 mm den büyük 2 ve 14-18 mm arası en fazla bir folikül

Ekonomi ???? İlaç masrafı Sağlık hizmeti Deneme sayısı Çoğul gebelik Yenidoğan bakımı Gebelik başına maliyet ???

FSH/IUI, CC/IUI’dan 3kat daha pahalı 4000 siklus Tubalar açık TMPS:> 10 milyon CC/IUI 7.951 $ FSH/IUI 19.092 $ IVF 28.639 $ FSH/IUI, CC/IUI’dan 3kat daha pahalı Voorhis 2001 Goverde 2000

Sonuç: IUI bir basmak değil tedavidir. Özellikle Male infertilitede OI yapılması tartışmalıdır. Ancak Açıklanamayan İnfertilite ve Endometriozis olgularında güncel olarak CC gonadotropinlere göre geri planda kalmaktadır. (Çalışmalara ihtiyaç vardır) Dolayısı ile açıklanamayan ve Evre I-II olgularda IUI/Gnd avantajlı bir tedavidir. Güncel olarak 3-4 siklus (male infertilite olguları daha yüksek) denenmelidir. IUI prognostik faktörleri mutlak göz önününe alınmalıdır. >40 yaş (38yaş?) olgularda IVF ilk seçenek olmalıdır.

IUI tedavisinde Öncelikler Çoğul gebeliğin önlenmesi, OHSS oranlarının düşürülmesi, < 3 follikül < E2=1500 Maliyet etkinlik ön planda olması, Male infertil vakalarda OI ihtiyacı yoktur. Gerekirse CC veya AI alternatiflerdir. Açıklanamayan inf. veya endometriozisde ise düşük doz Gnd şemaları uygundur. İVF öncesi drop-out azaltılması, Hastaya gerekli bilgi verilmelidir. IVF tedavisi her zaman bir seçenek olarak elimizdedir.

IUI+KOH etkin bir tedavidir. Sonuç: IUI’da CC vs Gnd Mild ve Minimal Endometriozis, Açıklanamayan İnfertilite OAT, ASA (-) mild male faktör, 40 yaş altı için IUI+KOH etkin bir tedavidir.

Teşekkürler…