İlaç Kaplı Balon: Klinik uygulamalar ve güncel veriler Dr. A. Yiğit Göktay Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Radyoloji Anabilim Dalı

Giriş IN.PACT İKB teknolojisi Bilimsel çalışmalar Fem-pop periferik arter hastalarının girişimsel tedavisinde IN.PACT İKB Klinik uygulamalar

IN.PACT periferik arter hastalığında yeni, güvenilir ve etkin bir tedavi seçeneği Hızlı ve etkin ilaç aktarımı: Kendini kanıtlamış bir balon platform üzerine FreePac® kaplama teknolojisi Platform Invatec® Kanıtlanmış balon platform İlaç Paclitaxel Antiproliferatif etkinliği kanıtlanmış hidrofobik, lipofilik ilaç Taşıyıcı Üre Doğal, hidrofilik, nontoxic Kaplama İşlemi Medtronic Uniform + stabil + aktarım Kontrollü ve ölçülebilir

İKB için uygun bir çözüm: Paclitaxel nedir…? Kanıtlanmış Antiproliferatif olarak uzun zamandır kullanılıyor Potent Güçlü hücre bölünmesi inhibitörü Tutulum Dokuda 6 aya dek tutulum1 Uzun ömür Kalıcı etkiye neden oluyor Paclitaxel DNA sentezi gerçekleştikten sonra, hücre bölünmesinin M fazında etkin Rapamycin DNA sentezi öncesi, hücre büyümesinin G1/S geçişinde etkin Replication prep Growth Factor mTOR G Cell prepares for mitosis DNA synthesis Mitosis Protein synthesis. Cell prepares for mitosis Paclitaxel Sirolimus Apoptosis 1Scheller B. et al. Paclitaxel Balloon Coating, a Novel Method for Prevention and Therapy of Restenosis Circulation. 2004;110:810-814;

İKB Teknolojisi Mekanizma İKB Matriks kaplama: İKB infasyonu: Paclitaxel + Üre Lezyona taşınırken: Matriks balonun kıvrımları arasında saklanır İKB infasyonu: Matriks kanla temas eder Kan üreyi hidrate eder Üre paclitaxeli salar Hidrofobik ve lipofilik özellikleri nedeniyle, paclitaxel damar duvarına bağlanır Paclitaxel penetrasyonu: Damar duvarından derine media ve adventisyaya dek ilerler Düz kas hc proliferasyonuna müdehale eder Damar duvarında 180 gün üzeri süre tedavi dozunda kalır Data on file at Medtronic (GLP Study FS208; GLP Study PS516)

İlaç Kaplı Balon Çalışmalarında ilk kanıtlar Randomize Paccocath™ İKB vs. PTA* Kladikasyo / Dinlenme ağrısı Fem-popliteal Lezyon boyu 6  7 cm Stentleme (4% - 9%) Primer Endpoint: 6-ay Geç Lümen Kaybı (GLK) (LLL) THUNDER (G.Tepe et al. - NEJM 2008) FEMPAC (M.Werk et al. - Circulation 2008) *THUNDER 3 kollu: DCB vs. PTA vs. Paclitaxelli kontrast

İlaç Kaplı Balon Çalışmalarında ilk kanıtlar Paccocath™ İKB 6. ayda, PTA’ya göre GLK’nı (LLL), restenoz oranlarını ve hedef organ revaskülarizasyonu (TLR) azaltıyor Hedef Lezyon Revaskülarizasyonu (HLR: TLR) kazancı 5. yıla dek izleniyor 6-ay GLK 5-yıl TLR Late Lumen Loss G.Tepe ISET 2012

İKB Fem-Pop kanıt değerlendirmesi 25 Klinik Çalışma + 3 meta-analiz [1] G.Tepe et al. THUNDER, NEJM 2008; [2] M.Werk et al. FEMPAC, Circulation 2008; [3] D.Scheinert et al. LEVANT I, JACC CI 2014; [4] M.Werk et al. PACIFIER Circulation CI 2012; [5] D.Scheinert BIOLUX, EuroPCR 2012; [6] D.Scheinert ADVANCE PTX, LINC 2013; [7] S.Duda ILLUMENATE, EuroPCR 2013; [8] A.Micari et al. DCB SFA IT Registry, JACC CI 2013; [9] A.Cioppa et al. Card. Rev. Med. 2012; [10] S.Sixt et al. J Vasc Surg 2013 (in press); [11] F.Fanelli, LINC 2013; [12] IN.PACT SFA; [13] LEVANT 2; [14] S.Cassese et al. Circulation CI 2012; [15] M.Fusaro et al. Int J Cardiol 2013; [16] Kaerns British Journal of Surgery 2013 7 (Kavramsal ispat) [1-7] 1 (2 yıllık fonksiyonel sonuç ile çok merkezli çalışma) [8] 3 Eksploratif çalışmalar (DCB, Atherectomy, Ca++) [9-10-11] 2 Temel RCT DCB vs. PTA [12-13] 3 Meta-analiz [14-15-16] TASC A √ TASC B

İKB Fem-Pop kanıt değerlendirmesi 25 Klinik Çalışma + 3 meta-analiz TASC C √ TASC D 4 Uzun lezyon[17-18-19-20] 1 retrospektif İKB vs. İSS ve 1 RCT İKB+MS vs. MS [17] F.Fanelli et al. DEBELLUM, JEVT 2012; [18] A.Schmidt LINC 2013; [19] T.Zeller Charing Cross 2013; [20] F.Liistro et al. JACC CI 2013 5 in-Stent-Restenoz için İKB [21-22-23-24-25] 3 Registry ve 2 RCT ISR √ [21] E.Stabile et al. IN.PACT ISR JACC 2012; [22] F.Liistro DEBATE ISR JEVT 2014; [23] JC Van Den Berg J Cardiovasc Surg 2012; [24] J.Lammer PACUBA preliminary results LINC 2012; [25] H.Krankenberg FAIR LINC 2014

SFA’da kanıt İKB vs. diğerleri İKB çalışmalarının niteliği SFA’daki diğer endovasküler tedavilerden üstün MS İSS Ather. İKB 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 TASC A  TASC B TASC C TASC D 19 çok merkezli, bağımsız denetimden geçmiş*  Randomize Tek kol * independent Clinical Event Committtee ve/veya Corelab [1] FAST; [2] RESILIENT; [3] COMPLETE SE; [4] STROLL; [5] SUPERB; [6] DURABILITY I; [7] DURABILITY II; [8] SIROCCO I; [9] SIROCCO II; [10] STRIDES; [11] ZILVER PTX RCT; [12] ZILVER PTX Registry; [13] DEFINITIVE LE; [14] PACIFIER; [15] LEVANT 1; [16] IN.PACT SFA; [17] LEVANT 2; [18] IN.PACT GLOBAL; [19] LUTONIX GLOBAL SFA Registry

İKB Çalışmaları 7 Çalışma / 6 İKB Teknolojisi (6-aylık “Geç Lümen Kaybı” Primer Endpoint) PACCOCATH PTX 3µgr/mm2 + Ultravist ADVANCE PTX PTX 3µgr/mm2 NO Excipient PASSEO-18 LUX PTX 3µgr/mm2 + BTHC LUTONIX PTX 2µgr/mm2 + Polysorbate & Sorbitol IN.PACT PTX 3µgr/mm2 + Urea STELLAREX PTX / Excipient (?) single-arm p=NS [1] G.Tepe et al. - NEJM 2008; [2] M.Werk et al. - Circulation 2008; [3] D.Scheinert - TCT 2012 oral presentation; [4] M.Werk et al. - Circulation CI 2012; [5] D.Scheinert – EuroPCR 2012 oral presentation; [6] D.Scheinert – LINC 2013 oral presentation; [7] S.Duda – EuroPCR 2013 oral presentation

4 proof of concept RCT, 433 Hasta İKB Çalışmaları Metanaliz DCB vs. PTA 4 proof of concept RCT, 433 Hasta (ortalama takip: 10.3 ay) İKB klinik ve anjiografik olarak restenozda PTA’ya üstün. Geç lümen kaybında, restenozda azalmaya neden oluyor. Cassese S et al. Paclitaxel-coated versus uncoated balloon angioplasty reduces target lesion revascularization in patients with femoropopliteal arterial disease: a meta-analysis of randomized trials. Circ Cardiovasc Interv. 2012 Aug 1;5(4):582-9.

DCB en az BMS kadar etkin İKB Çalışmaları Metanaliz DCB vs. BMS 11 RCT: 1464 patients Ortalama takip: (DCB) 24ay , (BMS) 12ay DCB ve BMS: PTA’ya üstün DCB en az BMS kadar etkin Fusaro M et al. Paclitaxel-coated balloon or primary bare nitinol stent for revascularization of femoropopliteal artery: A meta-analysis of randomized trials versus uncoated balloon and an adjusted indirect comparison. Int J Cardiol. 2013 Jul 23

İKB Çalışmaları IN.PACT: PACIFIER Prospektif Çok merkezli Randomize 85 hasta RCT (Primer Endpoint 6ay LLL-GLK): Restenozun engellenmesi vs. PTA PTX’e bağlı yan etki yok 2. yılda hedef lezyon revaskülarizasyonu (TLR) Prospektif Çok merkezli Randomize Corelab Yayın (Werk M et al. Circulation CI 2012)

Sonuçlar IN.PACT: PACIFIER ( 3 yıl) 6. ay re-stenoz engellenmesinde IN.PACT vs. PTA, p=0.0014 IN.PACT Pacific için 3. yıla dek etkinlik ve güvenlik (Werk M CIRSE presentation Sept 2014)

IN.PACT ± Stent: DEBELLUM Prospektif Randomize Yayın Randomize, 50 Hasta / 122 lezyon (SFA & BTK): 6-12. aylarda SFA’da ↓LLL & ↑Primer açıklık Stent İKB sonuçlarını etkilemiyor (Fanelli F et al. J Endovasc Ther. 2012 )

IN.PACT IT Registry: Fonksiyonel Çalışma Prospektif Çok merkezli Yayın Çok merkezli, 105 hasta: % 83.7 (1y) & %72.4 (2y) Prim. Açıklık 2 yıllık Sürdürülebilir Yürüyüş & Yaşam Kalitesi (QoL) kazancı 2y Sustained QoL improvement 3.5-fold ↑ in walk capacity at 2-year (Micari A et al. J Am Coll Cardiol Intv 2013)

Gerçek dünya 260-Hastalık Registry Uzun SFA lezyonlarında IN.PACT : Leipzig Gerçek dünya 260-Hastalık Registry Yüksek primer açıklık %23.3 olası stentleme Lezyon boyu ~24 cm 1 yıllık primer açıklık 77.6% (tüm fem-pop) 82.4% (sadece SFA) 85.2% (sadece ISR) days days days (Schmidt. A CIRSE 2013)

İKB sonrası olası stentleme %18.3 Uzun SFA lezyonlarında IN.PACT vs. İlaç Kaplı Stent 228-Hasta retrospektif Uzun SFA lezyonlarında IN.PACT İKB ile Zilver PTX arasında fark yok İKB sonrası olası stentleme %18.3 Lezyon ~19 cm (Zeller T. et al. JEVT 2014: 21: 39-368)

IN.PACT + sistematik stentleme:DEBATE SFA Prospektif Randomize Yayın Randomize, 104 hasta, İKB+Stent vs. Stent İKB stent sonuçlarını belirgin iyileştiriyor Lezyon boyu ve kullanılan teknikten bağımsız olarak Restenoz ↓↓ (F.Liistro et al. J Am Coll Cardiol Intv 2013)

1. derece Kanıt, Randomize Kontrollü Çalışma IN.PACT SFA √ 1. derece Kanıt, Randomize Kontrollü Çalışma

Randomize Çalışma vs. Registry RKÇ ve Registry = birbirini tamamlar ve ikisine de ihtiyaç var Registry RKÇ kalitesine ve tutarlılığına ulaşmalıdır Head-to-head, unbiased assessment Level 1 / Gold Standard Real-world Allow for ample subset analysis Ability to detect low rate event RKÇ REGISTRY Birebir bias olmadan değerlendirme Level 1 / Altın Standart Gerçek Dünya Alt grup çalışmalarına uygun Nadir olaylar saptanabilir İhtiyaca göre seçici Tüm sorulara yanıt vermez Çoğunlukla kişisel raporlama ve düzenleme Güvenilirlik ve güç eksiği var Concato J, Shah N, Horwitz RI. Randomized, controlled trials, observational studies, and the hierarchy of research designs. N Engl J Med. 2000 Jun 22;342(25):1887-92 Ligthelm RJ et al. Importance of observational studies in clinical practice. Clin Ther. 2007;29 Spec No:1284-92 Jaillon P. Controlled randomized clinical trials. Bull Acad Natl Med. 2007 Apr-May;191(4-5):739-56 Blair E. Gold is not always good enough: the shortcomings of randomization when evaluating interventions in small heterogeneous samples. J Clin Epidemiol. 2004 Dec;57(12):1219-22

IN.PACT GLOBAL Study Largest Real-World, independently adjudicated fem-pop Study 1500 Patients 67 Sites in EU, Mid-East, Latin America, Asia Independent Adjudication by Clinical Event Committee Corelab adjudicated (450-patient imaging cohort of Long lesions, ISR and CTOs) Patient monitoring: up to 5 years All-comers (RC-2-3-4) √ Bilateral disease √ Multiple lesions √ SFA and Popliteal √ TASC A √ TASC B √ TASC C √ TASC D √ Ca++ √ ISR Steering Committee: G.Tepe, M.Bosiers, P.Gaines, D. Dai-Do, A.Razuk, G. Ansel

24 IN.PACT Çalışması* (10 RKÇ), 4200+ Hasta IN.PACT İKB fem-pop Klinik Programı 24 IN.PACT Çalışması* (10 RKÇ), 4200+ Hasta tüm fem-pop hastalık spektrumunu içeriyor [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] TASC A  TASC B TASC C TASC D Ca++ Popliteal ISR  randomize Tek kol Eksploratif Bağımsız değerlendirme [1] IN.PACT SFA; [2] IN.PACT SFA Japan; [3] IN.PACT SFA China; [4] IN.PACT SFA Italian Registry; [5] PACIFIER; [6] DEBELLUM; [7] ISAR STATH; [8] IN.PACT Long Lesions; [9] IN.PACT + Ather Ca++; [10] IN.PACT Ca++; [11] IN.PACT GLOBAL; [12] IN.PACT SFA Real World Leipzig; [13] DEBATE SFA; [14] IN.PACT Flexion; [15] DEB vs. DES retrosp; [16] DEB vs. DES Italy; [17] BE Diabetic IN.PACT Trial; [18] IN.PACT SFA ISR; [19] PHOTOPAC; [20] FAIR; [21] ISAR PEBIS; [22] PLAISIR; [23], DEBATE ISR; [24] IN.PACT ISR CDN * Medtronic and Investigator sponsored trials

İKB ile tedavi: Kanıttan Pratiğe Klinik Uygulamalar Sub-intimal recan. Pre-dil: Admiral 4 x 120 mm Tedavi: IN.PACT Admiral 5 x 120 mm Takip: 12. ay kontrol *F. Fanelli MD

Optimal Balon Anjioplasti Uzun balon inflasyon süresi diseksiyon oluşmasını azaltır ve stent kullanımı azalır Inflation times of 180 sec improve immediate infrainguinal PTA results vs. to a short dilation strategy Significantly fewer major dissections and a modest reduction of residual stenoses are observed N. Zorger et al. Peripheral Arterial Balloon Angioplasty: Effect of Short versus Long Balloon Inflation Times on the Morphologic Results. J Vasc Interv Radiol 2002

İKB ve devamında stentleme Lezyon zorluğuna bağlı olarak iskelet kullanımı halen gerekli görünüyor Provisional stent rates in DCB Trials are a function of lesion length [1] Rosenfield K TCT 2013; [2] Tepe G et al. N Engl J Med 2008; [3] Tepe CX 2014; [4] Werk M et al. Circulation 2008; [5] Micari A et al. J Am Coll Cardiol Intv 2012; [6] Zeller T CX 2013 oral presentation; [7] Werk et al. Circ Cardiovasc Interv. 2012; [8] Schmidt A LINC 2013 oral presentation

İKB ve Kalsiyum 60-hasta registry SFA de-novo ( 6 cm) KTO: 31.7% IN.PACT İKB ve PTA predilatasyon Kalsifikasyon dağılımı ve şiddeti GLK ve primer patensiyi etkiliyor Kalsiyum optimal ilaç emilimine engel oluyor Kalsiyum dağılımı BTA (çevresel) ve DSA (uzunlamasına) ile ölçülmüş (F.Fanelli LINC 2013)

İKB ve Optimal Balon Anjioplasti Lezyon Lokalizasyonuna Dikkat Pre-dilatation (KTO, sub-okl., Ca++) Standart balon Ø 1 mm az Balon boyu > lezyon boyu ve < planlanan İKB boyu İnflasyon süresi ~ 2 dk İnflasyon basıncı < RBP İKB İKB Ø: Damar Çapı = 1:1 İnflasyon zamanı ≥ 3 dk İnflasyon basıncı <RBP Rezidüel stenoz %50’den fazla ise ya da diseksiyon akımı kısıtlıyorsa postdilatasyon Standart veya yüksek basınçlı PTA balonu Ø 1:1 Damar Çapı Boyu rezidü darlık ya da diseksiyonu içerecek şekilde kısa İnflasyon süresi ≥ 3 dk Persistan rezidü darlık %50 üzeri ise ya da diseksiyon akımı kısıtlıyorsa postdilatasyon a. Rezidü darlık ya da diseksiyonu içerecek şekilde mümkün olan en kısa boy pre-Dil. İKB post-Dil. Spot Stent İKB alanında kal

Fem-pop tedavi algoritması de-novo, kısa (<4 cm), KTO-yok standart PTA Evet İKB Hayır Restenoz Pre-Dilatasyon KTO / sub-oklüzyon / Ca++ Akım kısıtlayan diseksiyon / residü stenoz >%50? Post-Dilatasyon: Başarılı? Evet Hayır Evet Stent Hayır

Son Söz Çok geniş spektrumda ve kalitede çalışmalar : IN.PACT İKB 24 klinik çalışma, 7 majör yayın 12 ayrı çalışma (kavramsaldan RKÇ’e) ile uygulanabilirlik, güvenlik ve etkinliği kanıtlanmış IN.PACT GLOBAL ile İKB’ların gerçek hayattaki zor-kompleks fem-pop lezyonlarındaki yeri Fem-pop periferik arter hastalarının girişimsel tedavisinde IN.PACT İKB İKB’ların sonuçları sınıfsal genellenmeye uygun değil: Her İKB kendine ait klinik verilerin sonuçları ile değerlendirilmeli

*Dr.M.Werk Teşekkürler…